張海鵬，李珊，盧飛舟，劉廣旭

? 綜述 ?

心肌收縮調(diào)節(jié)裝置治療收縮期心力衰竭的研究進(jìn)展

張海鵬1，李珊1，盧飛舟1，劉廣旭1

近20年治療心力衰竭的醫(yī)療器械發(fā)展取得了革命性的進(jìn)展，包括心臟再同步治療（CRT）、心室輔助裝置和心肌收縮調(diào)節(jié)裝置（CCM），給心力衰竭患者提供了選擇。然而大多數(shù)的心力衰竭患者不適合CRT或左心室輔助裝置，因為他們QRS時限不夠?qū)捇蛘咝牧λソ甙Y狀不夠嚴(yán)重；近年研究發(fā)現(xiàn)CCM可改善窄QRS時限心力衰竭患者的癥狀，為心力衰竭患者提供新的治療方式。

CCM在心肌動作電位的絕對不應(yīng)期發(fā)放雙相電壓脈沖至右心室和室間隔，研究證實在心肌的動作電位絕對不應(yīng)期給予細(xì)胞外的電刺激，會延長動作電位持續(xù)時間并增加心肌的收縮強度［1］?，F(xiàn)就其作用機制和有關(guān)臨床研究做一簡要綜述。

1　CCM簡介

CCM植入裝置（impulse dynamics，USA，Optimizer）系統(tǒng)由可植入脈沖發(fā)生器、3根導(dǎo)線（1根置于右心房、2根分別置于高位和低位右心室間隔部）組成（圖1）。CCM脈沖發(fā)生器重量約45 g，體積同埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器脈沖發(fā)生器相當(dāng)，可通過體外程控儀進(jìn)行參數(shù)的設(shè)置，研發(fā)產(chǎn)品有OptimizerⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳs。Optimizer Ⅲ、Ⅳs可行體外充電，患者可每周在家自行充電，CCM的使用壽命理論上可達(dá)18年。

CCM的植入方式與雙腔心臟起搏器植入相似；取鎖骨下區(qū)域做囊袋，植入脈沖發(fā)生器，通過左側(cè)或右側(cè)鎖骨下靜脈植入三根電極，一根電極植入右心房，用于感知右心房激動的時間，兩根主動電極分別植入右心室的中位和低位室間隔，在感知到右心室QRS起始后30 ms時，兩根心室電極同時開始發(fā)放電刺激（圖2）。同時，通過股動脈途徑將微型壓力導(dǎo)管放入左心室，測量左心室最大壓力轉(zhuǎn)換率（dp/dtmax），以此調(diào)節(jié)右心室電極位置，獲得最佳正性肌力效果［2］。CCM的適應(yīng)證：竇性心律、窄QRS時限、經(jīng)優(yōu)化藥物治療仍有收縮性心力衰竭癥狀的患者。由于心房顫動患者無法通過房室間期來確定心肌的不應(yīng)期，故CCM不能用于心力衰竭伴持續(xù)心房顫動的患者。CCM的其他禁忌癥包括:三尖瓣置換術(shù)后、VVI起搏器100%起搏、PR間期＞290 ms、無合適的鎖骨下靜脈入路。

2　CCM 改善心肌收縮功能的作用機制

一系列的實驗闡明了不應(yīng)期電刺激所引起的心臟生理變化。CCM的工作原理是在心肌的絕對不應(yīng)期發(fā)放單個、雙向、高振幅的刺激脈沖，以加強心肌收縮力，從而達(dá)到治療作用。在慢性心力衰竭的動物模型中，CCM可即刻和持續(xù)改善左心室功能。研究證實CCM可以增加左心室收縮力，改善患者運動耐量和生活質(zhì)量［3，4］。

3　CCM相關(guān)臨床研究

在過去的15年里，許多CCM的研究都是在同期接受心力衰竭藥物治療的患者中進(jìn)行的。這些研究效仿了寬QRS時限，接受CRT治療患者類似的研究方法。

Pappone等［15］最早公布了將CCM信號刺激作用于人體的研究結(jié)果；該研究納入了LVEF≤35%的心力衰竭、缺血或非缺血心肌病的患者。通過2 hCCM治療后，心肌收縮力（通過測量左心室最大壓力轉(zhuǎn)換率，dP/dt max）增加10%。dP/dt max在統(tǒng)計學(xué)上有顯著的增加。彩色室壁運動顯像技術(shù)和聲學(xué)邊界檢測研究，也同樣顯示了心肌功能在局部或整體得到了改善。

2004年進(jìn)行的FIX-HF-3是有關(guān)CCM的第一次長期的非雙盲臨床研究，缺血或者非缺血心臟病患者使用OptimizerⅡ進(jìn)行研究。患者入選標(biāo)準(zhǔn)：心功能Ⅲ級（NYHA分級），QRS時限＜140 ms，LVEF≤35%，左室舒張末內(nèi)徑≥55 mm，VO2最大基礎(chǔ)值≥11 ml/（kg·min），至少3個月的藥物優(yōu)化治療。初次研究25個患者接受每天3 h的CCM信號刺激。8周之后，19例患者NYHA心功能分級有顯著提高，LVEF從（22±7）%增加到（28±8）%：P=0.0002；應(yīng)用《MLWTF調(diào)查表》評估生活質(zhì)量，急性評估分值從43±22降低至25±18：P=0.001［16，17］。

另一個臨床研究是關(guān)于FIX-HF 3的亞研究［16］。初期CCM治療8周后，13個患者組成的亞組繼續(xù)完成24周的第二期擴展治療，期間他們進(jìn)行每天七次1 h的CCM治療。這些患者LVEF從初期的（22.7±7）%提高至（28±7）%，經(jīng)24周擴展治療增加到（37±13）%（P=0.004）。VO2峰值初期也可以顯著提高：從（13.7±1.1）ml/（kg·min）至（14.9±1.9） ml/（kg·min），第二期研究結(jié)束達(dá)到（16.2 ±2.4）ml/（kg·min）（P=0.037）。6分鐘步行距離顯著增加，平均心功能分級（NYHA分級）也有改善（3.0 vs. 1.5；P＜0.001）。

2008年進(jìn)行的FIX-HF-4研究是首個多中心隨機雙盲的臨床研究，對心力衰竭患者應(yīng)用CCM治療后，在運動耐量和生活質(zhì)量上的改善效果進(jìn)行調(diào)查；FIX-HF-4采用了MUSTIC實驗的雙盲交叉設(shè)計。這個設(shè)計有效的克服了在FIX-HF-5可行性研究中的安慰劑效應(yīng)［18，19］。入選了164例心功能NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ級、 LVEF＜35%不適合安裝CRT的慢性心力衰竭患者，優(yōu)化心力衰竭藥物治療基礎(chǔ)上成功植入OptimizerⅡ系統(tǒng)，CCM治療7 h/d。這項研究首要的有效性終點是VO2峰值和生活質(zhì)量評分（采用MLWHF調(diào)查表）的改變。隨機分為2組，第一組先開放CCM治療12周，后關(guān)閉CCM 12周（CCM off，7 h/d，n=80），第二組先關(guān)閉CCM 12周，然后開放CCM治療12周（CCM on，7 h/d，n=84），結(jié)果顯示，在治療的頭12周，在對照組和處理組可觀察到VO2峰值完全相同程度的提高［0.4 ml/（kg·min）］，可能是安慰劑效應(yīng)。然而在接下來的12周，接受積極方法治療的患者VO2繼續(xù)增加，而對照組則降低。整體來說，積極方法治療組的患者平均VO2峰值顯著提高，較假治療組提高（0.52 ± 1.39）ml/（kg·min）（P=0.032）；兩組患者明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量評分（MLWHF調(diào)查表）在前12周分值均有降低［（12.06±15.33）vs.（9.70±16.71）］，而在接下來的12周，CCM關(guān)閉組MLWHF分值增加，CCM開放組MLWHF分值進(jìn)一步降低。治療效果的次要檢測指標(biāo)，包括六分鐘步行距離，NYHA心功能分級也有提高。安全性評估方面，兩組患者在CCM開放和關(guān)閉階段與CCM植入相關(guān)的心律失常以及負(fù)性心臟事件的的發(fā)生沒有顯著性差別。FIX-HF 4的潛在局限是研究的時間較短，只有3個月，顯示出最大療效時間還不夠充分。

2009年公布的多中心FIX-HF 5關(guān)鍵性研究是目前關(guān)于CMM的最大的臨床研究，對CCM系統(tǒng)進(jìn)行了安全性和有效性的長期評估。該研究采用OptimizerⅢ裝置，可進(jìn)行體外充電。FIX-HF 5入組了428例患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：竇性心律、LVEF≤35%，且NYHA心功能分級Ⅲ或Ⅳ級，而且接受了優(yōu)化的臨床治療［20］。428名患者隨機分為優(yōu)化藥物治療基礎(chǔ)上給予CCM治療（CCM組，5 h/d，n=215）和單獨優(yōu)化藥物治療組（OMT組，n=213）， 隨訪50周，結(jié)果顯示，CCM治療組可明顯改善NYHA心功能分級，提高VO2峰值和降低MLWHF分值，尤其在NYHA心功能Ⅲ級和LVEF≥25%的亞組患者中，VO2峰值明顯增加；研究發(fā)現(xiàn)，CCM治療組和藥物治療組相比沒有增加不良事件發(fā)生率。 FIX-HF 5主要安全終點評估，主要通過非劣性分析，這是對50周全因死亡率和全因住院率的綜合。在藥物治療組有48.4%安全終點事件（全因死亡和全因住院）發(fā)生率，在CCM組則有52.1%的發(fā)生率，這滿足了非劣效標(biāo)準(zhǔn)（P =0.03）。概括來說該研究證明了CCM治療是安全的，但隨訪一年后，最終未證明CCM改善安全終點事件在統(tǒng)計學(xué)上的有效性。

CCM已經(jīng)成功治療了對CRT治療無反應(yīng)的患者。2008 年Nagele等進(jìn)行了對CTR治療無反應(yīng)的患者植入CCM治療的研究。在該項研究中，16例患者對CRT治療無反應(yīng)，植入CCM裝置。CCM治療3個月后，這些患者的NYHA分級有明顯的下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［從基線（3.4±0.5）cm下降到（2.7±0.4）cm；P＜0.01=，左室舒張末內(nèi)徑［從基線（7.5 ±0.8）cm縮短到（7.26±0.9）cm；P＜0.03］［21］。尚在進(jìn)行中的FIX-HF 12研究，將會進(jìn)一步驗證CCM在已植入心血管裝置的心力衰竭患者中的治療效果。

4　結(jié)論

CCM在歐洲已經(jīng)被批準(zhǔn)用于臨床。該裝置的臨床試驗也在美國進(jìn)行，主要集中于長期應(yīng)用CCM在改善心力衰竭患者運動耐量和癥狀以及對心力衰竭患者死亡率影響的研究。目前，所研究的患者已超過900例，CCM的安全性和有效性可被接受。作為一種治療心力衰竭的新方法，它有助于改善心力衰竭患者的臨床癥狀和提高生活質(zhì)量；但CCM在降低死亡率、病死率的長期獲益方面的研究，仍缺乏有力的證據(jù)支持。即使CCM在提高生存率或者降低住院率方面沒有幫助，它仍然是一種有價值的治療方法。當(dāng)然，治療的獲益與風(fēng)險，與常規(guī)治療相比昂貴的費用問題，這仍是不可回避的問題［22，23］。

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本文編輯：江龍，田國祥

R318.11 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

1674-4055（2016）05-0638-03

1475003 河南，河南解放軍第155中心醫(yī)院心內(nèi)科

李珊，E-mail:Lishan69725@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.41

圖1CCM植入裝置

圖2CCM工作原理

2.1CCM調(diào)節(jié)心力衰竭心肌細(xì)胞鈣循環(huán) 正常心肌細(xì)胞收縮期的鈣瞬變（胞質(zhì)Ca2+上升）決定了心肌收縮的速度和幅度；鈣瞬變有兩個來源: L型Ca2+通道（LTCC）介導(dǎo)的鈣內(nèi)流和肌質(zhì)網(wǎng)（SR）鈣釋放。心肌動作電位早期橫管上的LTCC被激活，Ca2+通過這些通道進(jìn)入細(xì)胞中，并在T管及肌質(zhì)網(wǎng)之間的有限擴散空間中累積，累積的鈣與Ca2+通道（蘭尼堿受體，RYR）相結(jié)合，使其開放；然后Ca2+從肌質(zhì)網(wǎng)中釋放出來，總的來說，這些過程增加了細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+濃度并激活收縮；Ca2+進(jìn)入胞質(zhì)后，鈣釋放通道關(guān)閉，鈣瞬變也隨之終止。而Ca2+外流（Na+/Ca2+交換）和肌質(zhì)網(wǎng)對鈣的再攝取重新建立鈣穩(wěn)態(tài)。因此調(diào)節(jié)了鈣瞬變的幅度和持續(xù)時間，也就調(diào)節(jié)了收縮的幅度和持續(xù)時間。研究表明，心力衰竭心肌細(xì)胞LTCC表達(dá)下降導(dǎo)致鈣內(nèi)流減少，其肌漿網(wǎng)釋放Ca2+數(shù)量比正常細(xì)胞少。

CCM可增加LTCC開放或再活化，可解釋CCM的正性肌力作用；LTCC的開放將增加心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流和肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+加載；最終延長動作電位時程［5，6］。CCM可通過Na+、Ca2+交換蛋白（NCX）引起Ca2+涌入的瞬時增加；NCX轉(zhuǎn)運Ca2+的方向是電壓依賴的，雙相的CCM脈沖可以通過NCX反向運輸Ca2+，增加鈣離子涌入和促進(jìn)二次的肌漿網(wǎng)Ca2+加載。CCM可增加受磷蛋白（PLB）的磷酸化，磷酸化的PLB 通過提高肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子ATP酶（SERCA2） 的活性和（或）親和力增強肌質(zhì)網(wǎng)的鈣攝取，繼而提高細(xì)胞內(nèi)鈣循環(huán)能力，從而增強了收縮力［7］。

2.2CCM可使關(guān)鍵蛋白磷酸化的正常化 心肌細(xì)胞收縮是由幾個關(guān)鍵蛋白質(zhì)（包括受磷蛋白、斯里蘭卡肉桂堿受體、LTCCs、肌鈣蛋白I抑制劑-1和β腎上腺素能受體）通過多種途徑的磷酸化狀態(tài)來調(diào)控的［8-10］。重復(fù)以前的研究，在心肌的絕對不應(yīng)期發(fā)放的雙相電壓脈沖，可能會修改心肌細(xì)胞激酶的平衡和磷酸鹽的活性，從而維持正性肌力狀態(tài)，這與增加受磷蛋白磷酸化的作用是相似的。

2.3CCM可調(diào)節(jié)心力衰竭心肌細(xì)胞的基因表達(dá) 應(yīng)用CCM發(fā)放的脈沖可引起局部刺激心肌Ca2+循環(huán)、受磷蛋白的磷酸化和心肌收縮性的瞬間改變。經(jīng)過3個月的CCM治療，這些參數(shù)在整個心力衰竭犬心臟的增強反應(yīng)很明顯［7］。此外，心力衰竭動物經(jīng)過CCM的治療，心力衰竭標(biāo)志物的表達(dá)減少，在局部（刺激）區(qū)域和遠(yuǎn)處（非刺激）區(qū)域所測得的心力衰竭標(biāo)志物都有所減少。例如，心力衰竭患者的心房利鈉肽和腦鈉肽的表達(dá)水平是增加的，經(jīng)CCM治療后上述參數(shù)將恢復(fù)為正?；蚪咏５乃剑?，11］。心力衰竭患者其他基因的表達(dá)也被擾亂，如ADRB1，MYH6，ATP2A2，RyR2，PLN，S100A1和SRI（分別的編碼β1腎上腺素能受體、肌球蛋白-6、SERCA2a、斯里蘭卡肉桂堿受體2、受磷蛋白、S100-A1和抗藥蛋白）；經(jīng)CCM治療后上述指標(biāo)都有所改善。經(jīng)CCM治療后蛋白質(zhì)水平的變化和受磷蛋白的磷酸化也趨于正?；?2］；心臟特定Ca2+蛋白和尿鈉肽的基因表達(dá)的變化已在大動物模型的活檢樣本中得到證實［13］。

CCM長期治療能夠逆轉(zhuǎn)心肌基質(zhì)金屬蛋白酶的過度表達(dá)（MMPs）；MMPs在心力衰竭的心肌中過度表達(dá)，CCM治療可降低MMP的過度表達(dá)，這與心力衰竭患者組織學(xué)分析所觀察的心肌纖維化的減少密度相一致［14］；MMPs被認(rèn)為是與病理狀態(tài)的細(xì)胞外基質(zhì)重塑、纖維化的沉積、不良的心室重塑有關(guān)。改善病理狀態(tài)的MMPs活性可帶來有益效果。