熊峰，王海蓉，丁進(jìn)葉

培哚普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療慢性心力衰竭對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌的影響

熊峰1，王海蓉1，丁進(jìn)葉1

目的 觀察培哚普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療慢性心力衰竭（CHF）患者對(duì)其神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響，以及治療的有效性和安全性。方法 選取2013年1月～2014年10月于武漢大學(xué)中南醫(yī)院心內(nèi)科住院的CHF患者40例，其中男性22例，女性18例。根據(jù)射血分?jǐn)?shù)分為射血分?jǐn)?shù)減少（HF-REF）組，共20例；射血分?jǐn)?shù)正常（HF-PEF）組，共20例。兩組患者均接受心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)化治療，在此基礎(chǔ)上均接受培哚普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療4周。比較兩組治療前后N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、腎素（PRA）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（Adlo）的水平和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）變化，并記錄治療的安全性。結(jié)果 兩組患者年齡、性別比例、體質(zhì)指數(shù)、心功能分級(jí)等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。HF-REF組治療后較治療前NT-proBNP、PRA、AngⅡ水平均下降，LVEF升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。與HF-PEF組比較，HF-REF組治療后NT-proBNP［（457.87±103.23）pg/ml vs. （785.76±73.45）pg/ml］ 升高，PRA［（17.92± 5.37）ng（ml·h） vs. （9.81±6.94）ng（ml·h）］、AngⅡ［（78.28±18.89）pg/ml vs. （63.28±20.31）pg/ml］、LVEF［（65.15±3.54）% vs. （56.51±7.42）%］降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。結(jié)論 培哚普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療射血分?jǐn)?shù)減少的慢性心力衰竭患者，可以有效改善PRA、AngⅡ水平，并且安全性較好。

心力衰竭；螺內(nèi)酯；培哚普利；神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)

慢性心力衰竭（CHF）是多種心血管疾病的臨床終末階段，逐漸成為威脅人類健康的重要疾病，同時(shí)，每年人類在治療慢性心力衰竭方面經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重。盡管近年來治療慢性心力衰竭的方法有了重大的發(fā)展，但是其發(fā)病率和死亡率仍非常高，且呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)［1］。

CHF的病理生理過程非常復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制主要包括了泵衰竭、內(nèi)皮功能障礙、自身免疫激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的機(jī)能亢進(jìn)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活和心肌損傷等。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活加速CHF的發(fā)生發(fā)展，長(zhǎng)期過度激活RAAS系統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞肥大、凋亡、纖維化形成，最終發(fā)展為器官功能不全［2］。因此，RAAS被認(rèn)為是非常有效的治療靶點(diǎn)，并且已有不同的藥物作用于RAAS級(jí)聯(lián)效應(yīng)中不同階段，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、直接腎素拮抗劑、醛固酮合成酶抑制劑等。

培哚普利是一種ACEI，能夠選擇性的作用于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，從而阻斷了血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），抑制RAAS激活，能夠舒張血管，降低血管緊張素對(duì)血壓和心肌細(xì)胞的正性作用［3］。培哚普利能夠抑制神經(jīng)體液系統(tǒng)的過度激活，抑制RAAS，調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)異常，改善心力衰竭預(yù)后。螺內(nèi)酯是有效的醛固酮拮抗劑，能夠明顯抑制醛固酮對(duì)心肌的重構(gòu)和纖維化作用，還能夠抑制使用ACEI出現(xiàn)的“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，從而發(fā)揮很好的抗心力衰竭作用［4］。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選取2013年1月～2014年10月于武漢大學(xué)中南醫(yī)院心內(nèi)科住院的CHF患者40例，其中男性22例，女性18例。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的心力衰竭診斷與治療指南確診為CHF的標(biāo)準(zhǔn)［5］，符合①②④或①③④即可診斷，①有CHF的臨床表現(xiàn)，包括勞力性呼吸困難、端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、水腫、胸腹水形成；②左心室收縮功能降低［左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜55%］；③左心室舒張功能減低，舒張性功能不全的證據(jù)（LVEF＞55%），被確診為正常射血分?jǐn)?shù)心力衰竭（HF-PEF）；④參照NYHA心功能分級(jí)定級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)和分組 高排出量性心力衰竭，包括甲亢、貧血導(dǎo)致的心力衰竭；先天性心臟病導(dǎo)致的心力衰竭；酒精性心臟?。缓喜?yán)重肝功能不全；ACEI禁忌癥患者；雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄，有血管神經(jīng)性水腫病史；懷孕或育齡期婦女；低血壓者（收縮壓＜90 mmHg）（1mmHg=0.133kPa）、血鉀升高至＞6.0 mmol/L、或肌酐增高＞50%或增高至＞3 mg/dl（265μmol/L）；合并繼發(fā)性高血壓及其他嚴(yán)重疾??；合并心房顫動(dòng)、結(jié)締組織疾病等。診斷符合①②④納入射血分?jǐn)?shù)減少（HFREF）組，共20例；診斷符合①③④納入射血分?jǐn)?shù)正常（HF-PEF）組，共20例。

1.3研究方法

1.3.1給藥方法 兩組入院后常規(guī)予以標(biāo)準(zhǔn)化抗心力衰竭治療方案，包括利尿劑、硝酸酯類藥物、洋地黃類藥等，治療劑量根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度選擇。在此標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上，兩組均口服培哚普利（施維雅制藥有限公司提供，國藥準(zhǔn)字H20034053）8 mg/日和螺內(nèi)酯（哈藥集團(tuán)三精制藥四廠有限公司提供，國藥準(zhǔn)字H23020207）20 mg/日?？偣仓委煏r(shí)間為4周。

1.3.2心功能的測(cè)定 所有患者入院前和治療后均需進(jìn)行超聲心動(dòng)圖規(guī)范化檢測(cè)LVEF。采用美國GE Logiq 多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為1.7～3.4MHz。按照美國超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)，選用胸骨旁左室長(zhǎng)軸切面測(cè)量，患者取仰臥位或者左側(cè)臥位，待呼吸平穩(wěn)、心率穩(wěn)定后，于胸骨旁左緣2～4肋間為聲窗，調(diào)整探頭，使其平行于右胸鎖關(guān)節(jié)與心尖搏動(dòng)最強(qiáng)點(diǎn)的連線或者與左腋前線、左肋緣交點(diǎn)的連線，調(diào)整畫面至清晰，使用二維Simpson法測(cè)定LVEF。

1.3.3生化指標(biāo)檢測(cè) 入院時(shí)和治療4周后均測(cè)定NT-proBNP、腎素（PRA）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（Aldo）水平。NT-proBNP測(cè)定方法：于清晨空腹肘靜脈采靜脈血2 ml，保存于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，使用Nano-Checker710免疫層析檢測(cè)儀快速測(cè)定全血NT-proBNP濃度。腎素、AngⅡ和醛固酮含量測(cè)定：采血管使用酶抑制劑（15%EDTA）抗凝管，清晨空腹抽取靜脈血5 ml，為保證激素活性，抗凝管于采血前使用冰水浴冷卻，采血后搖勻放回冰水中。醛固酮采血使用肝素抗凝管。立即送至本院放免實(shí)驗(yàn)室，測(cè)定血漿腎素、AngⅡ和醛固酮濃度，儀器采用國產(chǎn)XH6010型放免測(cè)定儀，操作嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行，放免試劑盒由中國同位素公司北方免疫試劑研究所提供。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 18.0軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組一般臨床資料比較 兩組患者年齡、性別比例、體質(zhì)指數(shù)、心功能分級(jí)等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

2.2兩組神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)變化對(duì)比 HF-REF組治療后較治療前NT-proBNP、PRA、AngⅡ水平均下降，LVEF升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。與HF-PEF組比較，HF-REF組治療后NT-proBNP［（457.87±103.23）pg/ml vs. （785.76±73.45）pg/ml］ 升高，PRA［（17.92± 5.37）ng/ml·h vs. （9.81±6.94）ng/ml·h］、AngⅡ［（78.28±18.89）pg/ml vs. （63.28±20.31）pg/ml］、LVEF［（65.15±3.54）% vs. （56.51± 7.42）%］降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）（表2）。

表1　兩組患者一般臨床資料比較

表2　兩組治療前后各指標(biāo)變化

2.3安全性比較 無患者出現(xiàn)血管源性水腫和過敏。有1例患者出現(xiàn)血壓偏低，發(fā)生在開始用藥1周以內(nèi)，為輕度和一過性，且經(jīng)過一段時(shí)間繼續(xù)用藥后，不良反應(yīng)消失。

3 討論

CHF的治療是心血管領(lǐng)域的研究重點(diǎn)，針對(duì)其發(fā)病機(jī)制，尋找有效靶點(diǎn)對(duì)因治療十分重要。CHF發(fā)病是多種因素作用結(jié)果，主要包括SNS、RAAS激活、細(xì)胞炎性因子釋放、神經(jīng)-內(nèi)分泌細(xì)胞因子的激活，心室重塑［6］。其中神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)激活在心肌損傷、血流動(dòng)力學(xué)障礙、心功能障礙和心室重塑中發(fā)揮重要作用。改善神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，可改善心力衰竭，從而改善患者預(yù)后［7］。

本研究結(jié)果表明，應(yīng)用培哚普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療CHF可有效改善患者癥狀和心功能，并且能夠降低NT-proBNP水平，對(duì)于HF-REF患者還能夠有效降低PRA、AngⅡ、Adlo水平，因此能夠有效地抑制HF-REF患者神經(jīng)體液系統(tǒng)激活，但是在HF-PEF患者中，培哚普利聯(lián)合螺內(nèi)酯降低PRA、AngⅡ、Adlo水平作用不明顯，未能有效改善神經(jīng)內(nèi)分泌激活。該組合方案安全性和療效良好，可進(jìn)一步作為CHF患者長(zhǎng)期治療的方案。

左室射血功能下降，心輸出量減低，出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)障礙，激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，分泌PRA、AngⅡ、醛固酮等激素，同時(shí)釋放白細(xì)胞介素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等炎性介質(zhì)，進(jìn)一步損傷心肌細(xì)胞，降低心輸出量。同時(shí)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生影響，造成心肌纖維化，形成心肌重構(gòu)。ACEI能夠有效抑制ACE活性，減少AngⅠ轉(zhuǎn)化成AngⅡ，降低AngⅡ的強(qiáng)收縮血管作用，還能抑制AngⅡ刺激垂體抗利尿激素分泌，減少交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，間接抑制了腎上腺皮質(zhì)髓質(zhì)分泌腎上腺素和去甲腎上腺素。與ARBs不同，ACEI還能夠抑制緩激肽的降解，而緩激肽是一種較強(qiáng)的內(nèi)皮依賴性血管舒張劑，能夠舒張血管降低血壓，有研究認(rèn)為ACEI臨床治療CHF效果優(yōu)于ARBs［8］。ACEI還能夠降低血中兒茶酚胺和血管加壓素水平，提高副交感神經(jīng)，降低心肌氧耗。ACEI是治療CHF的基石。

本研究顯示在經(jīng)過ACEI治療后，能夠顯著降低血中PRA、AngⅡ、醛固酮水平，HF-REF型心力衰竭患者癥狀改善，超聲心動(dòng)圖提示射血分?jǐn)?shù)有所提高及其各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前有明顯改善。提示ACEI能夠有效地抑制神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活，減少RAAS各成分在體內(nèi)的濃度，降低心肌細(xì)胞的進(jìn)一步損傷，打破了惡性循環(huán)，減少心室重構(gòu)，因而有改善遠(yuǎn)期預(yù)后的作用。

目前已有多項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)醛固酮拮抗劑在CHF中改善預(yù)后的作用［9］。本研究中患者血清鉀濃度并沒有明顯的變化，提示治療過程中沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的水鹽代謝失衡，其原因可能與應(yīng)用袢類利尿劑有關(guān)，從而抵消了升高血鉀作用，同時(shí)也沒有出現(xiàn)長(zhǎng)期使用非保鉀利尿劑導(dǎo)致的低鉀血癥。因而該治療方案療效良好，同時(shí)安全性較好，在臨床上可以作為常用的組合方案治療CHF。

［1］ Fu R，Xiang J，Bao H，et al. Association between process indicators and in-hospital mortality among patients with chronic heart failure in China［J］. Eur J Public Health，2015，25（3）:373-8.

［2］ Ewen S，Bohm M. Too much is too much: evidence against dual RAAS inhibition in hypertensives with heart failure symptoms［J］. Eur Heart J，2015，36（15）:899-901.

［3］ Dinicolantonio JJ，Hu T，Lavie CJ，et al. Perindopril vs Enalapril in Patients with Systolic Heart Failure: Systematic Review and Metaanalysis［J］. Ochsner J，2014，14（3）:350-8.

［4］ Maisel A，Xue Y，van Veldhuisen DJ，et al. Effect of spironolactone on 30-day death and heart failure rehospitalization （from the COACH Study）［J］. Am J Cardiol，2014，114（5）:737-42.

［5］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 中國心力衰竭診斷和治療指南2014［J］. 中華心血管病雜志，2014，42（2）:98-122.

［6］ Passino C，Barison A，Vergaro G，et al. Markers of fibrosis，inflammation， and remodeling pathways in heart failure［J］. Clin Chim Acta，2015，443:29-38.

［7］ Wang J，Guo T. Metabolic remodeling in chronic heart failure［J］. J Zhejiang Univ Sci B，2013，14（8）:688-95.

［8］ Konstam MA，Neaton JD，Poole-Wilson PA，et al. Comparison of losartan and captopril on heart failure-related outcomes and symptoms from the losartan heart failure survival study （ELITE II）［J］. Am Heart J，2005，150（1）:123-31.

［9］ King A. Heart failure: Registry data highlight global differences in care for HF-PEF［J］. Nat Rev Cardiol，2011，8（9）:482.

本文編輯：姚雪莉

Influence of perindopril combining spironolactone on neuroendocrine in treatment of chronic heart failure

XIONG Feng*， WANG Hai-rong， DING Jin-ye.*Department of Cardiology， Zhongnan Hospital， Wuhan University，Wuhan 430071， China.

WANG Hai-rong， E-mail: kid4016@163.com

Objective To observe the influence of perindopril combining spironolactone on neuroendocrine and curative effect and safety in treatment of chronic heart failure （CHF）. Methods CHF patients （n=40， male 22 and female 18） were chosen from Jan. 2013 to Oct. 2014， and divided， according to ejection fraction （EF）， into EF-decrease group and EF-normal group （each n=20）. Besides of standardized treatment， 2 groups were given perindopril combining spironolactone for 4 w. The changes of N-terminal pro brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， renin，angiotensin Ⅱ （AngⅡ）， aldosterone （ALD） and LVEF were compared， and safety was recorded in 2 groups before and after treatment. Results The comparison in age， sex， body mass and NYHA class had no statistical difference between 2 groups （all P＞0.05）. The levels of NT-proBNP， renin and Ang II decreased and LVEF increased in EF-decrease group after treatment （all P＜0.05）. Compared with EF-normal group， NT-proBNP increased ［（457.87±103.23） pg/ml vs. （785.76±73.45） pg/ml］， renin decreased ［（17.92±5.37） ng（ml·h） vs. （9.81±6.94） ng（ml·h）］， AngⅡdecreased ［（78.28±18.89） pg/ml vs. （63.28±20.31） pg/ml］ and LVEF decreased ［（65.15±3.54） % vs. （56.51±7.42）%］ decreased in EF-decrease group （all P＜0.05）. Conclusion Perindopril combining spironolactone can effectively improve the levels of renin and AngⅡ with higher safety in CHF patients with decreased EF.

Chronic heart failure； Spironolactone； Perindopril； Neuroendocrine system

因此，本研究使用培哚普利聯(lián)合螺內(nèi)酯治療慢性心力衰竭，檢測(cè)患者RAAS激素水平、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）及心功能的變化。

R541.6

A

1674-4055（2016）01-0097-03

1430071 武漢，武漢大學(xué)中南醫(yī)院心內(nèi)科

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.01.28

王海蓉，E-mail:kid4016@163.com