程樊，李秀華，張弛，翁鴻

ADD1基因Gly460Trp多態(tài)性與原發(fā)性高血壓發(fā)病相關(guān)性的Meta分析

程樊1，李秀華2，張弛3，翁鴻4，5

目的 系統(tǒng)評價ADD1基因Gly460Trp多態(tài)性與原發(fā)性高血壓發(fā)病風險的相關(guān)性。方法 查計算機檢索PubMed、Embase、CBM、VIP、Wanfang Data和CNKI，查找關(guān)于ADD1基因Gly460Trp多態(tài)性與原發(fā)性高血壓發(fā)病相關(guān)性的病例對照研究，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫至2015年8月。由兩名評價員同時進行文獻篩選及資料提取，采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。結(jié)果 共納入文獻43篇，包括12 309例原發(fā)性高血壓患者，13 833例對照。Meta分析結(jié)果顯示，ADD1基因Gly460Trp多態(tài)性與原發(fā)性高血壓之間的相關(guān)性在等位基因模型（T vs. G：OR=1.10，95％CI：1.03～1.17）、顯性基因模型（TT+GT vs. GG：OR=1.10，95％CI：1.00～1.20）、隱性基因模型（TT vs. GG+GT：OR=1.17，95％CI：1.07～1.29）和純合子模型（TT vs. GG：OR=1.20，95％CI：1.06～1.35）中有統(tǒng)計學意義，尤其是在亞洲人群中。結(jié)論 本Meta分析表明，ADD1基因Gly460Trp位點多態(tài)性與原發(fā)性高血壓發(fā)病風險有相關(guān)性，尤其是亞洲人群。

ADD1；基因多態(tài)性；原發(fā)性高血壓；Meta分析

原發(fā)性高血壓已然成為影響全球健康的重要問題，高血壓是最常見的慢性病之一，也是心腦血管病最主要的危險因素，其卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等主要并發(fā)癥，不僅致殘、致死率高，而且嚴重消耗醫(yī)療和社會資源，給家庭和國家造成沉重負擔［1］。按照2010年人口的數(shù)量和結(jié)構(gòu)，我國人群50年來高血壓患病率呈明顯上升趨勢，目前我國約有3億高血壓患者，五分之一的成年人患高血壓，因此防治高血壓依然至關(guān)重要。目前原發(fā)性高血壓的發(fā)病原因尚不明確，不同地區(qū)、不同種族人群原發(fā)性高血壓的發(fā)病率不同，遺傳因素，環(huán)境因素等可能是原發(fā)性高血壓的發(fā)病原因［2，3］。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準 ①主題為研究ADD1基因Gly460Trp多態(tài)性與原發(fā)性高血壓之間的關(guān)聯(lián)性；②研究類型為病例-對照試驗，病例組為原發(fā)性高血壓患者，對照組為同基線正常男性；③研究中病例組所使用的結(jié)局指標為原發(fā)性高血壓，且診斷標準符合中國高血壓防治指南［3］或加拿大高血壓教育計劃［7］；④能提取完整ADD1基因Gly460Trp多態(tài)性位點基因頻數(shù)或頻率；⑤如發(fā)現(xiàn)疑似重復發(fā)表或抄襲的文獻，核實后納入資料最為完整的一篇。

1.1.2排除標準 經(jīng)過多種途徑仍無法獲取全文或主要數(shù)據(jù)資料的文獻。

1.2文獻檢索 計算機檢索Embase、CBM、VIP、Wanfang Data和CNKI，檢索時限均為建庫至2015年8月，同時查閱所附的相似文獻及綜述性文章的參考文獻。英文檢索詞包括：essential hypertension、ADD1、α-adducin、polymorphism；中文檢索詞包括：原發(fā)性高血壓、高血壓、ADD1、內(nèi)收蛋白、多態(tài)性。

1.3文獻篩選與資料提取 由兩名研究人員采用Endnote軟件按照上述納入標準與排除標準獨立進行篩選，篩選完成后進行交叉核對，如有分歧則共同討論商定。資料提取工作由兩名研究人員獨立進行，提取內(nèi)容包括：第1作者姓名、發(fā)表年份、研究國家或地區(qū)、研究人種、基因檢測方法、結(jié)局指標、基因型頻數(shù)、哈迪溫伯格平衡（HWE）。

1.4統(tǒng)計學分析 選取常用的5種基因模型分別進行Meta分析［8-15］，用Q值統(tǒng)計量檢驗進行定性異質(zhì)性檢驗，若P＞0.05，說明同質(zhì)性較好，反之則說明存在異質(zhì)性；以I2大?。?6］來定量判斷異型性的大??；若異質(zhì)性較小采用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型，通過亞組分析來探討異質(zhì)性的來源。Meta分析采用Stata 12.0軟件進行，計算比值比（OR）及95％可信區(qū)間（95％CI），行Begg's檢驗［17］和Egger's檢驗［18］，并繪制漏斗圖來判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略，最初檢索出中英文文獻共575篇，通過閱讀標題、摘要及全文，最終篩選出43篇［19-61］研究納入Meta分析。文獻篩選流程圖見圖1。

2.2資料提取結(jié)果 納入研究基本特征見表1。

圖1　文獻篩選流程圖

2.3Meta分析

2.3.1等位基因模型（T vs. G） 采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，與等位基因G相比，等位基因T可增加原發(fā)性高血壓的發(fā)病風險（OR=1.10，95％CI：1.03～1.17），特別是在亞洲人群中（OR=1.12，95％CI：1.06～1.09），而在白種人（OR=0.98，95％CI：0.78～1.21）及黑種人（OR=1.46，95％CI：0.54～3.97）中并未表現(xiàn)出來（圖2）。

2.3.2顯性基因模型（TT+GT vs. GG） 采用隨機效應模型分析，結(jié)果顯示，與GG基因型相比，基因型GT+GG可增加原發(fā)性高血壓的發(fā)病風險（OR=1.10，95％CI：1.00～1.20），與野生型基因G相似，這種相關(guān)性只表現(xiàn)在亞洲人群中（OR=1.12，95％CI：1.02～1.23），而在白種人（OR=0.96，95％CI：0.72～1.28）及黑種人（OR=1.45，95％CI：0.60～3.53）中該相關(guān)性并未表現(xiàn)出來（圖3）。

2.3.3隱性基因模型（TT vs. GT+GG） 采用隨機效應模型分析，發(fā)現(xiàn)基因型TT可以增加原發(fā)性高血壓的發(fā)病率（OR=1.17，95％CI：1.07～1.29），且這種相關(guān)性只表現(xiàn)在亞洲人群中（OR=1.21，95％CI：1.10～1.33），而在白種人（OR=0.87，95％CI：0.61～1.25）及黑種人（OR=0.69，95％CI：0.05～8.98）中該相關(guān)性并未表現(xiàn)出來（圖4）。

2.3.4純合子模型（TT vs. GG） 采用隨機效應模型分析，發(fā)現(xiàn)基因型TT的人群相對于基因型GG的人群與原發(fā)性高血壓的發(fā)病風險有統(tǒng)計學相關(guān)性（OR=1.20，95％CI：1.06～1.35）。人種亞組分析顯示，在亞洲人群（OR=1.25，95％CI：1.11～1.41）、白種人（OR=0.80，95％CI：0.53～1.22）及黑種人（OR=0.72，95％CI：0.05～10.18）中均無明顯統(tǒng)計學相關(guān)性（圖5）。

2.3.5雜合子模型（GT vs. GG） 采用隨機效應模型分析，發(fā)現(xiàn)基因型GT的人群相對于基因型GG人群的原發(fā)性高血壓的發(fā)病風險無統(tǒng)計學差異（OR=1.05，95％CI：0.96～1.16）。人種亞組分析顯示，在亞洲人群（OR=1.06，95％CI：0.96～1.17）、白種人（OR=0.99，95％CI：0.75～1.30）及黑種人（OR=1.39，95％CI：0.68～2.86）中均無明顯統(tǒng)計學相關(guān)性（圖6）。

2.4發(fā)表偏倚 選取等位基因模型繪制漏斗圖，如圖7所示，研究分布對稱，且集中在漏斗頂端，行Egger's檢驗P=0.449，Begg's檢驗P=0.786，均提示本研究不存在發(fā)表偏倚。

表1　Meta分析中納入研究的基本特點及等位基因及基因型頻數(shù)分布

3　討論

本次Meta分析納入文章共43篇，漏斗圖及Egger's 檢驗及Begg's檢驗均提示，納入研究無發(fā)表偏倚存在，研究分析表明此次研究存在異質(zhì)性，但異質(zhì)性均為低中度異質(zhì)性，可能是因為研究所屬的國家分布不均導致或者是原發(fā)性高血壓納入標準的收縮壓標準不同產(chǎn)生的差異。本Meta分析結(jié)果顯示，ADD1基因Gly460Trp位點多態(tài)性與原發(fā)性高血壓有明顯相關(guān)性，野生型基因G、基因型GG和基因型GT可降低原發(fā)性高血壓的發(fā)生率，相反突變型T、基因型TT則可增加原發(fā)性高血壓的發(fā)生率。

此前2篇類似的發(fā)表于2011年［62］及2015年［63］的Meta分析僅分別納入20和18篇文獻，2011年［62］發(fā)表的文章研究對象均為中國人，其研究結(jié)果ADD1基因Gly460Trp位點多態(tài)性與原發(fā)性高血壓有明顯相關(guān)性，與本次研究結(jié)果相符；而2015年［63］的Meta分析則顯示在每種基因模型下，突變型基因T均與原發(fā)性高血壓無統(tǒng)計學相關(guān)性，只是有增加原發(fā)性高血壓發(fā)病風險的趨勢。而本研究結(jié)果不僅提示突變型基因T和基因型TT可增加原發(fā)性高血壓的發(fā)病風險，同時也提示，有且只在亞洲人中突變型基因T和基因型TT可增加原發(fā)性高血壓的發(fā)病風險，并且野生型基因G、基因型GG和雜合子GC并不會增加原發(fā)性高血壓的發(fā)病風險，相反可以降低原發(fā)性高血壓的發(fā)病風險。

圖2　等位基因模型（T vs. G）森林圖

圖3　顯性基因模型（TT+GT vs. GG）森林圖

圖4　隱性基因模型（TT vs. GT+GG）森林圖

圖5　純合子模型（TT vs. GG）森林圖

本研究雖然有嚴格的文獻檢索及納入標準，但仍存在一些不足，其一，納入的文章限于英文和中文研究，而無其他語種的研究，可能導致文獻數(shù)量納入不全，存在異質(zhì)性的情況。其二，研究白種人和黑種人ADD1基因Gly460Trp位點多態(tài)性的原始研究較少，分別為8篇和2篇，降低了ADD1基因Gly460Trp位點多態(tài)性與白種人和黑種人原發(fā)性高血壓發(fā)病風險的相關(guān)性證據(jù)級別。最后，Meta分析是一種二次分析，主要基于納入的原始研究，因此，其質(zhì)量受原始研究質(zhì)量的限制［8-11］。

總之，本Meta分析結(jié)果表明，ADD1基因Gly460Trp位點多態(tài)性與原發(fā)性高血壓發(fā)病風險有相關(guān)性，尤其是亞洲人群。

圖6　雜合子模型（GT vs. GG）森林圖

圖7　ADD1基因Gly460Trp多態(tài)性等位基因模型漏斗圖

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本文編輯：田國祥

The association between polymorphism of Gly460Trp of ADD1 and essential hypertension： A Meta-Analysis

C
HENG Fan*， LI Xiu-hua， ZHANG Chi， WENG Hong. *Division of Endocrine and Kidney Disease， Zhongnan Hospital of Wuhan University， Wuhan， 430071， China.

WENG Hong， E-mail： wengh92@163.com

Objective To investigate the relationship between polymorphism of Gly460Trp of ADD1 and essential hypertension. Methods Case-control studies focused on relationship of between polymorphism of Gly460Trp of ADD1 and essential hypertension were searched in databases including PubMed， Embase， CBM， VIP，Wanfang Data and CNKI from the time of databases' establishing to August， 2015. Two reviewers independently screened the title， abstract and keywords of each article retrieved. Stata 12.0 software was used to process the metaanalysis. Results 43 case-control studies with 12 309 patients of essential hypertension and 13 833 controls. Polymorphism of Gly460Trp is significantly associated with essential hypertension in allele model （T vs. G：OR=1.10， 95％CI： 1.03～1.17）， dominant genetic model （TT+GT vs. GG： OR=1.10， 95％CI： 1.00～1.20）， recessive gene model （TT vs. GG+GT： OR=1.17， 95％CI： 1.07～1.29）， and homozygote model （TT vs. GG： OR=1.20， 95％CI：1.06～1.35）， especially in Asians. Conclusion Our meta-analysis showed that polymorphism of Gly460Trp of ADD1 was correlated with essential hypertension， especially in Asians.

ADD1； SNP； Essential hypertension； Meta-analysis

R544.1

A

1674-4055（2016）06-0666-06

1430071 武漢，武漢大學中南醫(yī)院綜合科內(nèi)分泌和腎病病區(qū)；2430060 武漢，武漢市第三醫(yī)院消供中心；3430071 武漢，武漢大學中南醫(yī)院腫瘤外科；4430071 武漢，武漢大學中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心；5430071 武漢，武漢大學循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心

翁鴻，E-mail：wegnh92@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.06.07

內(nèi)收蛋白是紅細胞膜骨架蛋白質(zhì)，異源二聚體，與鈣調(diào)蛋白結(jié)合，并可以與血紅蛋白-肌動蛋白復合體結(jié)合，促使血紅蛋白組裝于該復合體。內(nèi)收蛋白α亞單位（ADD1）存在Gly460Trp多態(tài)性，表現(xiàn)為第614位堿基由G替換為T，從而導致編碼該蛋白第460位的甘氨酸（Gly）替換為色氨酸（Trp）［4］。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，米蘭種高血壓大鼠血壓的升高與內(nèi)收蛋白有關(guān)［5］。國內(nèi)外對ADD1多態(tài)性與原發(fā)性高血壓之間相關(guān)性的研究較多，但單個研究樣本量小，且結(jié)果并不一致，無法產(chǎn)生一個令人信服的結(jié)論。因此我們按照PRISMA報告規(guī)范嚴格對當前公開發(fā)表的相關(guān)文獻進行Meta分析［6］，評估ADD1多態(tài)性與原發(fā)性高血壓之間的關(guān)聯(lián)性，以期為臨床實踐提供參考。