隋 洋 周 敏

遼寧省計(jì)劃生育科學(xué)研究院生殖中心(沈陽(yáng)，110031)

醋酸曲普瑞林用于多囊卵巢綜合征促排卵的臨床觀察

隋 洋 周 敏

遼寧省計(jì)劃生育科學(xué)研究院生殖中心(沈陽(yáng)，110031)

多囊卵巢綜合征(PCOS)具有復(fù)雜的生殖內(nèi)分泌功能紊亂，促排卵過(guò)程中有多卵泡發(fā)育的傾向，尤其是部分難治性PCOS患者，卵泡刺激素(FSH)閾值低，閾值窗窄，極易發(fā)生卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)。絨毛膜促性腺激素(hCG)被認(rèn)為是OHSS的引發(fā)因子[1]。使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)刺激垂體釋放黃體生成激素(LH)和FSH，替代hCG誘導(dǎo)卵母細(xì)胞最后成熟，預(yù)防OHSS的發(fā)生，已經(jīng)得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的公認(rèn)[2]。但由于GnRH-a刺激垂體產(chǎn)生FSH、LH時(shí)間短，作用弱，常會(huì)導(dǎo)致黃體功能不足，降低妊娠率，增加流產(chǎn)率。為探討適宜的使用劑量和黃體支持方法，筆者觀察對(duì)OHSS高風(fēng)險(xiǎn)的門診促排卵患者，使用醋酸曲普瑞林誘發(fā)排卵，應(yīng)用微粒化黃體酮進(jìn)行黃體支持的臨床效果，并與hCG誘發(fā)排卵的周期進(jìn)行比較，報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

2013年5～9月在本院門診進(jìn)行促排卵治療的排卵障礙患者中，符合2003年鹿特丹PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)；子宮、輸卵管造影雙輸卵管通暢；體格檢查、輔助檢查(包括男方精液分析)均未見(jiàn)異常；考慮不孕原因?yàn)閱渭働COS共178例，共241個(gè)促排卵周期。其中使用醋酸曲普瑞林誘發(fā)排卵65周期，hCG誘發(fā)排卵176周期。

1.2 方法

1.2.1 促排卵方案 使用短效口服避孕藥1～3個(gè)周期，調(diào)節(jié)基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平至正常范圍。使用克羅米芬和(或)尿促性腺激素(HMG)促排卵。

1.2.2 誘發(fā)排卵方法 當(dāng)hCG日直徑>15mm的卵泡數(shù)≥4個(gè)，或有較多直徑10～14mm的卵泡發(fā)育，E2水平>6222pmol/L時(shí)，使用醋酸曲普瑞林( 達(dá)菲林，益普生生物技術(shù)公司)0.1mg誘發(fā)排卵。其余使用hCG(廣東麗珠醫(yī)藥集團(tuán))10000U誘發(fā)排卵。

1.2.3 黃體支持方法 黃體支持共14d。醋酸曲普瑞林組每日給予微?；S體酮膠丸(浙江仙琚制藥股份有限公司)300mg (分2次)口服，hCG組每日給予微?；S體酮膠丸200mg口服。排卵后5～6d測(cè)定血清P、E2水平。如果排卵后14d測(cè)定尿hCG陽(yáng)性，則黃體支持治療至妊娠6～8周，逐漸減量、停藥。

1.2.4 結(jié)果判定 排卵：醋酸曲普瑞林或hCG注射后48h優(yōu)勢(shì)卵泡消失或塌陷變形視為排卵。臨床妊娠：排卵后14～16d尿hCG陽(yáng)性為生化妊娠，2周后陰道超聲見(jiàn)宮腔內(nèi)孕囊，或流產(chǎn)見(jiàn)孕囊排出確診為臨床妊娠。OHSS分級(jí)：采用Golan分級(jí)法。

1.2.5 觀察指標(biāo) OHSS發(fā)生率、排卵數(shù)、排卵率、黃體中期血清P與E2水平、黃體期天數(shù)、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率及多胎率。

1.2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，入組數(shù)據(jù)較少時(shí)用Fisher's Exact 檢驗(yàn)。OHSS發(fā)生率采用二項(xiàng)分布檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

基礎(chǔ)LH/FSH值、hCG日血清E2水平，醋酸曲普瑞林組與hCG組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表1。平均年齡、不孕時(shí)間、體重指數(shù)(BMI)、血清基礎(chǔ)T、空腹胰島素水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 排卵率及排卵數(shù)

兩組組排卵數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，排卵率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。 見(jiàn)表1。

2.3 黃體期激素水平、黃體期天數(shù)

黃體中期P水平兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，均無(wú)低于31.8nmol/L者；E2水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。黃體期天數(shù)兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，醋酸曲普瑞林組有2周期明顯縮短，分別為3、10d，hCG組有1周期11d。見(jiàn)表1。

2.4 妊娠及并發(fā)癥

醋酸曲普瑞林組妊娠率、流產(chǎn)率分別為27.7%(18/65)、5.6%(1/18)，與hCG組的25.0%(44/176)、11.4%(5/44)相似。醋酸曲普瑞林組有3個(gè)周期發(fā)生輕度OHSS，發(fā)生率4.6%，無(wú)中重度發(fā)生；hCG組無(wú)OHSS發(fā)生。醋酸曲普瑞林組18周期妊娠中2周期發(fā)生雙胎妊娠，發(fā)生率11.1%，無(wú)三胎及以上妊娠發(fā)生；hCG組中1周期發(fā)生雙胎妊娠，發(fā)生率2.3%。

表1 醋酸曲普瑞林組與hCG組參數(shù)比較±s)

*與hCG組比較P<0.05

3 討論

醋酸曲普瑞林是人工合成的促性腺激素類似物。使用GnRH-a模擬自然LH、FSH峰與自然周期不同。自然周期的峰有3個(gè)時(shí)相，迅速上升支14 h，平臺(tái)期14 h，下降支20 h，共48 h。GnRH-a誘發(fā)峰僅2個(gè)時(shí)相，短的上升支>4 h，長(zhǎng)的下降支>20 h，共24～36 h。文獻(xiàn)報(bào)道，晚卵泡期給予曲普瑞(triptorelin)0.2 mg誘發(fā)排卵，使用后4 h LH達(dá)峰值，使LH 從0.9 U/L上升到130 U/L， 36h均返回基線，降至4.8 U/L；FSH 8 h達(dá)峰值，由5．8 U/L升至19．2 U/L[4]。它在人體內(nèi)的代謝過(guò)程遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于hCG，而且激活LH/hCG受體的能力弱，比hCG誘發(fā)排卵上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)明顯降低， 因此減少或完全防止OHSS的發(fā)生[4]。本文多卵泡發(fā)育組4.6%發(fā)生輕度OHSS，無(wú)中重度OHSS發(fā)生。同理，醋酸曲普瑞林誘發(fā)排卵，刺激促性腺激素釋放的時(shí)間短、作用弱，也容易造成黃體功能不足。 所以，尋找適宜的GnRH-a劑量、建立合理的黃體支持方案，是繼續(xù)研究的重點(diǎn)?？紤]到Krause等[6]用0.5mg醋酸曲譜瑞林誘發(fā)排卵，用黃體酮支持黃體，結(jié)果E2、P水平均低，所以本文采用0.1mg醋酸曲普瑞林誘發(fā)排卵，排卵后每天口服黃體酮300mg(分2次)，絕大多數(shù)周期黃體功能良好，黃體維持時(shí)間足夠，黃體中期E2水平在正常范圍。

醋酸曲普瑞林組有1個(gè)周期(1.7%)有15個(gè)左右直徑>14mm的卵泡發(fā)育，hCG日E2為20267.1 pmol/L，黃體期3d。在促排卵過(guò)程中卵泡發(fā)育較多， 尿促性腺激素(HMG)停藥2d，考慮減量過(guò)于迅速，類似Coasting療法，導(dǎo)致大量顆粒細(xì)胞凋亡，E2迅速下降，只3d就月經(jīng)來(lái)潮?？偨Y(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，此周期優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育過(guò)多，為避免嚴(yán)重OHSS以及多胎妊娠的發(fā)生，最好放棄治療或轉(zhuǎn)為試管嬰兒助孕。

自然周期排卵是由FSH 和LH 峰誘發(fā)卵母細(xì)胞最后成熟，恢復(fù)減數(shù)分裂，卵泡破裂排卵。GnRH-a除了誘發(fā)LH峰，還能夠模仿自然周期，誘發(fā)FSH峰。FSH峰可能誘發(fā)黃體化顆粒細(xì)胞LH受體形成，核成熟恢復(fù)減數(shù)分裂，卵丘擴(kuò)散。研究證實(shí)，誘發(fā)排卵加人FSH明顯改善卵母細(xì)胞的發(fā)育能力，表現(xiàn)為獲卵率和受精率提高?？赡芘c促進(jìn)黃體化顆粒細(xì)胞LH受體的形成有關(guān)[7]。體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，F(xiàn)SH 可激活體外培養(yǎng)顆粒細(xì)胞的纖溶酶原激活物的活性，纖溶酶原激活物能將纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘乃獾鞍桌w溶酶，使卵母細(xì)胞脫離卵泡壁，并促進(jìn)卵泡壁破裂。FSH還能保持卵母細(xì)胞與卵丘細(xì)胞之間的縫隙連接開放，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮作用[8]。

對(duì)于不孕患者的治療，醫(yī)生有責(zé)任使用更溫和，更安全，更接近自然的方法幫助患者妊娠。醫(yī)生也要考慮到患者促排卵治療花費(fèi)了大量的時(shí)間、精力，精神和經(jīng)濟(jì)上都承受很大壓力，在病情允許的情況下盡量減少放棄周期，是患者愿意接受的。在多卵泡發(fā)育時(shí)，低劑量醋酸曲普瑞林誘導(dǎo)排卵安全、有效，基本上避免了中、重度OHSS的發(fā)生，同時(shí)沒(méi)有明顯增加多胎妊娠的發(fā)生，避免取消周期?？诜S體酮支持黃體，彌補(bǔ)了黃體功能不足，與hCG有相似的妊娠率和流產(chǎn)率，是比較適宜的方案組合。

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[責(zé)任編輯：張 璐]

2016-04-07

2016-05-11