鄭申健，胡俊，汪珍珍，付文龍，劉賀臨

(1 武漢科技大學附屬孝感醫(yī)院 孝感市中心醫(yī)院，湖北 孝感　432000； 2 重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，重慶　401122)

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·論著·

重度腺病毒肺炎患兒預后不良相關危險因素

鄭申健1，胡俊1，汪珍珍1，付文龍2，劉賀臨1

(1 武漢科技大學附屬孝感醫(yī)院 孝感市中心醫(yī)院，湖北 孝感432000； 2 重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院，重慶401122)

目的了解重度腺病毒肺炎(SAP)患兒預后不良的相關危險因素，為臨床診療及預后判斷提供指導。方法采用回顧性分析方法，對2012年1月—2014年1月重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院兒科病房確診的91例SAP住院患兒的臨床資料進行統(tǒng)計分析。結(jié)果91例SAP住院患兒，預后不良23例(25.27%)。SAP患兒預后不良危險因素單因素分析結(jié)果顯示，發(fā)病年齡、患先心病等嚴重基礎疾病、機械通氣治療、發(fā)生急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、有肺不張等嚴重影像學改變、出現(xiàn)2個及2個以上肺外并發(fā)癥與SAP預后不良密切相關(均P<0.05)。多因素分析結(jié)果顯示：患先心病等嚴重基礎疾病、出現(xiàn)2個及2個以上肺外并發(fā)癥是SAP預后不良的獨立危險因素(均P<0.05)。結(jié)論患有先心病等嚴重基礎疾病、出現(xiàn)2個及2個以上肺外并發(fā)癥是SAP預后不良的獨立危險因素，在臨床診治過程中應積極進行干預，改善預后。

兒童； 重度； 腺病毒肺炎； 預后不良； 危險因素

[Chin J Infect Control，2016，15(8)：587-591]

隨著醫(yī)療技術水平的提高，病原學檢測手段逐漸增多，越來越多的呼吸道感染性疾病最終可以獲得病原學診斷，給醫(yī)務工作者提供了極大的幫助。隨著呼吸道免疫熒光、病毒血清學檢測等技術日趨成熟，小兒腺病毒肺炎確診病例也逐年增加，對重度腺病毒肺炎(severe adenovirus pneumonia, SAP)的認識水平較前明顯提高。對SAP預后不良的患兒進行研究，分析危險因素，以期為疾病的早期診斷、治療、干預，以及降低病死率提供幫助。

1　對象與方法

1.1研究對象選取重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院兒科病房2012年1月—2014年1月確診的91例SAP住院患兒。

1.2診斷標準所有患兒入院后均行鼻咽部脫落細胞直接免疫熒光技術測定腺病毒抗原，若抗原陽性，參照第7版《諸福棠實用兒科學》[1]腺病毒肺炎的診斷標準。若同時符合世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦重度、極重度肺炎診斷標準[2]即診斷為重度肺炎和極重度肺炎，標準如下：(1)2個月～5歲兒童出現(xiàn)胸壁吸氣性凹陷或鼻翼扇動或呻吟之一表現(xiàn)者，提示有低氧血癥，診斷為重度肺炎；(2)若出現(xiàn)中心性紫紺、嚴重呼吸窘迫、拒食或脫水征、意識障礙(嗜睡、昏迷、驚厥)之一表現(xiàn)者診斷為極重度肺炎。SAP預后不良判定標準：患兒住院期間內(nèi)死亡，或因嚴重并發(fā)癥、后遺癥患兒家屬要求放棄治療。所有患兒根據(jù)病情使用GE Light Speed 64排VCT掃描儀進行胸部CT平掃，且至少1次/人。發(fā)生以下1種或1種以上影像學改變即判定為嚴重影像學改變：(1)肺部節(jié)段實變；(2) 三葉以上肺葉受累；(3)胸腔積液、胸膜改變；(4)肺不張。

1.3研究方法

1.3.1腺病毒檢測方法標本制作：入院當天專科資深護士用一次性吸痰管插入患兒鼻腔深部7～8 cm 處，到達咽部以下位置，用吸痰管誘導吸取約2 mL分泌物。將分泌物置于10～15 mL離心管中，加入PBS 4～8 mL，置于漩渦振蕩器中震蕩5 min，在離心機中300～500 r/min離心30 min，再次加入PBS 4～8 mL，置入離心機中離心洗滌，取出沉淀物加入0.1～0.2 mL稀釋后的PBS溶液混勻。用微量吸管吸取上述液體約25 μL 滴至7孔玻片；室溫空氣下干燥后用4℃丙酮固定10 min。結(jié)果觀察：在制作好的標本上分別加入采用熒光標記的呼吸道合胞病毒，腺病毒，流感病毒A型、B型，副流感病毒I型、II型、III型七項病毒的單克隆抗體試劑(美國Chemicon公司生產(chǎn))，在37℃恒溫箱中放置30 min，取出標本，然后用洗滌液洗片3次，風干后應用封閉液封片，并在熒光顯微鏡(IX-7免疫熒光鏡，日本Olympus公司生產(chǎn))下讀片。陽性細胞在鏡下可見細胞核和/或細胞漿內(nèi)呈黃綠色熒光；陰性細胞無熒光，背景為淡藍色(參照試劑盒提供的陽性及陰性對比照片進行判定)。

1.3.2臨床資料采用回顧性調(diào)查方法，收集研究對象的臨床資料并填寫調(diào)查表，調(diào)查內(nèi)容包括：性別，發(fā)病年齡，持續(xù)發(fā)熱是否超過1周，是否有先天性心臟病、先天性氣道發(fā)育異常等嚴重基礎疾病，是否需要機械通氣治療，胸部CT影像學改變，各系統(tǒng)相關并發(fā)癥，是否使用糖皮質(zhì)激素，是否使用丙種球蛋白免疫支持治療，以及最終預后等相關信息。

1.4統(tǒng)計分析應用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，單因素分析計數(shù)資料用率表示，并采用χ2檢驗；多因素分析采用二分類的logistic分析，P≤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1一般情況共收集91例SAP患兒，其中男性52例(57.14%)，女性39例(42.86%)；患兒年齡2個月～5歲，平均年齡(2.1±0.2)歲，其中2個月～1歲患兒56例(61.54%)，1～5歲患兒35例(38.46%)；有先天性心臟病(先心病)等嚴重基礎疾病患兒31例(34.07%)，機械通氣患兒82例(90.11%)，使用丙種球蛋白患兒84例(92.31%)，使用腎上腺糖皮質(zhì)激素患兒78例(85.71%)，預后不良患兒23例(25.27%)。

2.2并發(fā)癥所有研究對象均出現(xiàn)肺內(nèi)并發(fā)癥，其中出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)10例(10.99%)；循環(huán)系統(tǒng)并發(fā)癥主要為：心肌損害、心力衰竭、心律失常，共59例(64.84%)；消化系統(tǒng)并發(fā)癥主要為：腹瀉、消化道出血，共40例(43.96%)；電解質(zhì)紊亂并發(fā)癥為：高鈉血癥、低鈉血癥、高鉀血癥和低鉀血癥，共36例(39.56%)；神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥主要為：熱性驚厥、中毒性腦病和病毒性腦炎，共12例(13.19%)；肝腎功能損害并發(fā)癥共29例(31.87%)；其中有2種及2種以上肺外并發(fā)癥者31例(34.07%)。見表1。

表1預后不良與非預后不良組患兒并發(fā)癥比較

Table 1Comparison of complications between poor prognosis group and non-poor prognosis group

并發(fā)癥例數(shù)預后不良組(n=23)非預后不良組(n=68)χ2PARDS108214.710.00循環(huán)系統(tǒng)損害59223711.080.00消化系統(tǒng)損害40192116.630.00電解質(zhì)紊亂3613233.700.05肝腎功能損害296230.470.49神經(jīng)系統(tǒng)損害12390.001.002種及2種以上其他系統(tǒng)并發(fā)癥31201135.250.00

2.3影像學63例SAP患兒共計出現(xiàn)91例次嚴重肺部影像學改變，其中預后不良組22例出現(xiàn)41例次，非預后不良組41例出現(xiàn)50例次。嚴重影像學改變包括肺部節(jié)段實變36例次，三葉以上肺葉受累30例次，胸腔積液、胸膜改變15例次，肺不張10例次。詳見表2。

表2 預后不良組與非預后不良組影像學改變比較(例次)

Table 2Comparison of radiological changes between poor prognosis group and non-poor prognosis group (No. of cases)

胸部CT表現(xiàn)預后不良組(n=22)非預后不良組(n=41)χ2P肺部節(jié)段實變162011.590.003葉以上肺葉受累13177.730.01胸腔積液、胸膜改變784.350.04肺不張553.980.04

2.4單因素分析結(jié)果顯示，發(fā)病年齡、患先心病等嚴重基礎疾病、機械通氣治療、發(fā)生ARDS、有肺不張等嚴重影像學改變、出現(xiàn)2個及2個以上肺外并發(fā)癥與SAP預后不良相關(均P<0.05)。見表3。

2.5多因素分析結(jié)果顯示：患先心病等嚴重基礎疾病、出現(xiàn)2個及2個以上肺外并發(fā)癥是SAP預后不良的獨立危險因素(均P<0.05)。見表4。

表3　SAP患兒預后不良的發(fā)生率及危險因素單因素分析

表4　SAP患兒預后不良相關危險因素的logistic回歸分析

3　討論

腺病毒是一種無外殼的雙鏈DNA病毒，能感染人的腺病毒有A—G共7個組，其中最常見的致病型為1～8型，其中4型及7型最容易出現(xiàn)重癥。腺病毒主要通過空氣飛沫傳播，嬰幼兒、老年人，以及免疫力功能低下者較易感染并容易發(fā)展為重度肺炎，嚴重時危及生命[3]。不同地區(qū)腺病毒肺炎感染率存在較大區(qū)別。徐雷等[4]研究報道，齊魯?shù)貐^(qū)腺病毒肺炎在住院肺炎患兒中約占10%，而在重癥肺炎患兒中占11.9%；余春梅等[5]研究表明，重慶地區(qū)SAP在嬰幼兒重癥肺炎中占19.3%；而北京兒童醫(yī)院劉秀云等[6]報道腺病毒引起嬰兒重癥肺炎的比率高達32.2%，是目前所知的報道比率最高的地區(qū)。以上資料均表明腺病毒肺炎在嬰幼兒肺炎中占據(jù)較高比例，尤其是嬰幼兒重癥肺炎。

目前，腺病毒檢測技術主要有病毒分類培養(yǎng)、聚合酶鏈反應、免疫技術、酶聯(lián)免疫吸附測定法，以及其他如基因芯片技術等，其中直接免疫熒光技術被普遍推薦[7]，據(jù)報道其特異性可達86%，敏感性達95%，而且用時短，設備技術要求較低，在普通基層醫(yī)院即可開展[8]。本研究選用直接免疫熒光技術作為腺病毒感染的判定標準，不足之處是未能進行腺病毒分型檢測，未能提供更準確的病原學結(jié)果。

本研究嚴格按照WHO重度肺炎診斷標準選取2個月～5歲兒童作為研究對象，其平均年齡為(2.1±0.2)歲，參照劉愛良等[9]研究分析的結(jié)論，選取1歲作為分界點，單因素χ2檢驗分析提示，年齡≤1歲與發(fā)生SAP預后不良密切相關(P<0.05)。考慮原因有：≤1歲的嬰兒吞噬細胞(主要為中性粒細胞)功能發(fā)育不完善，加上自身的解剖結(jié)構(gòu)，如皮膚、黏膜發(fā)育不成熟，保護能力較弱，容易成為病毒侵犯的對象；其次，≤1歲嬰兒時期，淋巴細胞的功能發(fā)育不成熟，病毒感染后產(chǎn)生特異性抗體均較低下，自6個月以后隨著年齡增大來自母體提供的IgG水平降低，此階段抵抗力較低，清除病毒的能力也較差，一旦有外來病原菌入侵，就容易出現(xiàn)重癥表現(xiàn)[1]；再者，1歲左右嬰幼兒正處于對外界環(huán)境的適應期，此階段嬰兒正處于學步或剛剛能夠獨立行走狀態(tài)，對外面陌生世界充滿好奇，會經(jīng)常主動要求出入廣場、超市等人口密集場所，接觸病原菌的機會也較多，而腺病毒主要傳播途徑即是通過飛沫、空氣傳播，所以此年齡段嬰幼兒容易發(fā)生感染。因此，我們應盡量減少≤1歲嬰幼兒到人口密集、空氣不流通的公共場所的機會，盡可能地切斷腺病毒感染的傳播途徑，降低感染率。

先天性心臟病是兒童最常見的一種先天性發(fā)育異常疾病，年齡越小發(fā)病率越高，并且未經(jīng)治療的各種先心病嬰兒中約60%于1歲內(nèi)死亡[1]。先天性氣道發(fā)育異常，如氣管軟化、狹窄等疾病，隨著影像學技術和纖維支氣管鏡的成熟應用，也越來越常見。本組91例SAP患兒中，有31例(34.07%)患兒合并有先天性心臟病和先天性氣管發(fā)育異常，其中15例(48.39%)最終出現(xiàn)預后不良。統(tǒng)計分析顯示，患嚴重基礎疾病是SAP預后不良的一個獨立危險因素，與杜芳等[10]研究結(jié)論吻合。先心病患兒，尤其是左向右分流的先心病患兒，可能長期存在慢性心功能不全，在發(fā)生肺部感染時，心肺負荷增加，極易出現(xiàn)呼吸衰竭、心力衰竭，而最終死亡。所以，當有先心病等嚴重基礎疾病的患兒發(fā)生SAP時，我們應提高警惕，嚴密觀察疾病的進展，在積極救治的同時，時刻與家屬做好溝通工作，謹防預后不良事件的發(fā)生。

ARDS是一種具有復雜病理和發(fā)病機制的異質(zhì)性綜合征，是急性肺損傷的嚴重階段，其主要病理生理變化過程包括肺泡毛細血管通透性增加、肺順應性降低、通氣/血流比失調(diào)、肺內(nèi)分流增加等階段，最后可導致臨床上頑固的低氧血癥，甚至通過機械通氣輔助呼吸也難以糾正。兒童ARDS的病死率與當前各地的兒科重癥監(jiān)護病房(PICU)技術水平密切相關。據(jù)統(tǒng)計，最高住院病死率可達80%以上[11]，ARDS的出現(xiàn)也經(jīng)常預示著預后不良。本研究中，發(fā)生ARDS者10例(10.99%)，其中8例最終出現(xiàn)預后不良。單因素χ2檢驗分析結(jié)果顯示，ARDS與重度SAP預后不良密切相關。我們應高度重視SAP患兒呼吸系統(tǒng)自身的病情進展，時刻監(jiān)測血氣分析，警惕ARDS的發(fā)生。一旦有呼吸衰竭表現(xiàn)，即應早期評估，及時行機械通氣治療，盡早糾正低氧血癥，阻止疾病進展。早期干預可以改善預后并提高存活率，最大限度地減少多器官功能衰竭、死亡的發(fā)生[12]。

本研究結(jié)果提示，患有2種及2種以上肺外并發(fā)癥也是預后不良的獨立危險因素。重癥SAP除引起呼吸系統(tǒng)本身的損害外，還可以引起循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等較為常見的肺外并發(fā)癥。SAP患兒發(fā)生多系統(tǒng)并發(fā)癥可能與患兒自身免疫功能及臟器功能發(fā)育不完善相關，同時出現(xiàn)多系統(tǒng)并發(fā)癥也常預示著病毒血癥的發(fā)生。腺病毒既可造成細胞溶解性感染，使感染細胞發(fā)生溶解、壞死，功能完全喪失；也可發(fā)生細胞轉(zhuǎn)化性感染，使細胞的增生能力大大增強，功能受到損害；甚至有可能導致病毒核酸與細胞基因組DNA的整合，干擾細胞的正?；虮磉_或通過其他機制破壞細胞增殖的調(diào)控而形成腫瘤[1]。上述發(fā)病機制決定了SAP容易導致最終的預后不良。

本組91例SAP患兒，82例(90.11%)使用過機械通氣進行治療，考慮與SAP患兒呼吸系統(tǒng)本身損害嚴重相關。影像學顯示，39.56%的SAP患兒出現(xiàn)肺部的節(jié)段實變，32.97%的SAP患兒可出現(xiàn)三葉以上肺葉受累，嚴重的影像學改變預示著大部分患兒需要進行機械通氣的輔助治療。單因素分析結(jié)果顯示，機械通氣與SAP預后不良相關，機械通氣的正確使用很大程度上影響著SAP的預后。因此，醫(yī)務工作者應不停學習，不斷摸索，掌握最新的理念與技術，如機械通氣的使用時機、小潮氣通氣量肺保護策略、允許性高碳酸血癥策略等，保持與時俱進，最大限度地降低SAP預后不良的發(fā)生率。

本組SAP患兒常規(guī)行高分辨率胸部CT檢查，至少1人次/例，根據(jù)嚴重影像學判斷標準確定影像學改變，結(jié)果顯示，嚴重的影像學改變與SAP預后不良密切相關。其中肺部節(jié)段實變、三葉以上肺葉受累最為常見，約占所有SAP的72.53%，可見SAP患兒肺部損害的嚴重性及多態(tài)性。嚴重影像學改變考慮可能與腺病毒感染肺炎的發(fā)病機制有關：腺病毒肺炎在肺泡上可出現(xiàn)肺泡出血性肺水腫，導致氣道狹窄，分泌物增多，而嬰幼兒咳嗽反射較弱，無法及時排出氣道分泌物。當病變累及細支氣管、支氣管時即可形成肺部節(jié)段性實變、肺不張等病理改變。及時的胸部CT檢查，不僅可以盡早了解疾病的嚴重程度，同時對后期并發(fā)癥的隨訪也有著重要價值[13]。

總之，有較嚴重先心病等基礎疾病、出現(xiàn)2個及2個以上其他系統(tǒng)并發(fā)癥是重度SAP預后不良的獨立危險因素，我們應早期判斷，早期干預，以期避免不良后果的發(fā)生。

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(本文編輯：孟秀娟)

Risk factors for poor prognosis of severe adenovirus pneumonia in children

ZHENGShen-jian1,HUJun1,WANGZhen-zhen1,FUWen-long2,LIUHe-lin1

(1XiaoganHospitalAffiliatedtoWuhanUniversityofScienceandTechnology,TheCentralHospitalofXiaogan,Xiaogan432000,China; 2ChongqingChildren’sHospital,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing401122,China)

ObjectiveTo understand the risk factors for poor prognosis of severe adenovirus pneumonia (SAP) in children, and provide guidance for clinical diagnosis and prognosis.MethodsClinical data of 91 hospitalized children who diagnosed with SAP in Chongqing Children’s Hospital of Chongqing Medical University between January 2012 and January 2014 were analyzed retrospectively.ResultsOf 91 SAP children, 23(25.27%)had poor prognosis. Univariate analysis showed that risk factors for poor prognosis of SAP were age of onset, congenital heart disease and other serious underlying diseases, mechanical ventilation therapy, acute respiratory distress syndrome (ARDS), atelectasis and other serious radiological changes, and emergence of two and more extra-pulmonary complications (allP<0.05). Multivariate regression analysis showed that congenital heart disease and other serious underlying diseases, and emergence of two and more extra-pulmonary complications were independent risk factors for poor prognosis of SAP (allP<0.05).ConclusionCongenital heart disease and other serious underlying diseases, emergence of two and more extra-pulmonary complications are independent risk factors for poor prognosis of SAP, active intervention should be conducted during the process of clinical diagnosis and treatment, so as to improve the prognosis.

child; severe; adenovirus pneumonia; poor prognosis; risk factor

2015-09-12

鄭申健(1978-)，男(漢族)，湖北省廣水市人，主治醫(yī)師，主要從事小兒呼吸系統(tǒng)疾病研究。

劉賀臨E-maill:63686503@qq.com

R725.6

A

1671-9638(2016)08-0587-05

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2016.08.012