張?jiān)谖?，馮 博

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·神經(jīng)疾病·

轉(zhuǎn)化生物信息學(xué)發(fā)展的路徑分析

張?jiān)谖模T 博

DNA和RNA測序、基因芯片、高通量的蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)的普遍使用，需要新方法來把這些新型數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成新信息，然后把新信息轉(zhuǎn)化成新知識(shí)。隨著生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)逐漸成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)跨學(xué)科、跨領(lǐng)域團(tuán)隊(duì)信息溝通和知識(shí)轉(zhuǎn)化的重要基礎(chǔ)，兩學(xué)科出現(xiàn)了交叉融合趨勢。在此背景下，轉(zhuǎn)化生物信息學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。作者就轉(zhuǎn)化生物信息學(xué)學(xué)科發(fā)展歷史、定義及主要研究內(nèi)容和熱點(diǎn)進(jìn)行論述。

轉(zhuǎn)化生物信息學(xué)；基因組學(xué)；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；個(gè)性化醫(yī)療

［Abstract］Though a re1ative1y young discip1ine，trans1ationa1 bioinformatics（TBI）has become a key component of biomedica1 research in the era of precision medicine.Deve1opment of highthroughput techno1ogies and e1ectronic hea1th records has caused a paradigm shift in both hea1thcare and biomedica1 research.Nove1 too1s and methods are required to convert increasing1y vo1uminous datasets into information and actionab1e know1edge.This artica1 provides a definition and contextua-1ization of the term TBI，describes the discip1ine's brief history and past accomp1ishments，as we11 as content and hot spots.

［Key words］Trans1ationa1 bioinformatics；Genomics；Precision medicine；Persona1ized medicine

顯微鏡的發(fā)明使醫(yī)生和研究人員能夠在細(xì)胞水平上進(jìn)行觀察。X射線的出現(xiàn)，以及后來的磁共振和其他成像技術(shù)，使組織和器官的可視化變成可能。每一個(gè)技術(shù)的進(jìn)步，需要一個(gè)同時(shí)產(chǎn)生的方法和工具來分析和解釋其結(jié)果。DNA和RNA測序、基因芯片、高通量的蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)的普遍使用，需要新方法來把這些新型數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成新信息，然后把新信息轉(zhuǎn)化成新知識(shí)。反過來，新知識(shí)提供了關(guān)于如何治療和預(yù)防疾病的思路。在個(gè)性化和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，轉(zhuǎn)化生物信息學(xué)（trans1ationa1 bioinformatics，TBI）應(yīng)運(yùn)而生［1］。TBI雖然相對(duì)年輕，但是已經(jīng)成為一個(gè)重要的學(xué)科。

1　TBI的興起

隨著生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)逐漸成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)跨學(xué)科、跨領(lǐng)域團(tuán)隊(duì)信息溝通和知識(shí)轉(zhuǎn)化的重要基礎(chǔ)，兩學(xué)科出現(xiàn)了交叉融合趨勢。

1.1生物醫(yī)學(xué)信息學(xué) 20世紀(jì)50年代，芯片與計(jì)算機(jī)的崛起催生了計(jì)算機(jī)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，隨后醫(yī)學(xué)計(jì)算、醫(yī)學(xué)計(jì)算科學(xué)、醫(yī)學(xué)電子數(shù)據(jù)處理、醫(yī)學(xué)軟件工程名稱陸續(xù)出現(xiàn)。1974年，生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)作為專業(yè)術(shù)語首次出現(xiàn)。生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)是信息技術(shù)與生物學(xué)、醫(yī)療衛(wèi)生的交叉學(xué)科，是應(yīng)用系統(tǒng)分析工具這一新技術(shù)（算法）來研究醫(yī)學(xué)管理、過程控制、決策等的科學(xué)，即借助醫(yī)學(xué)研究過程中產(chǎn)生的知識(shí)，開發(fā)、評(píng)估各種有關(guān)獲取、處理和解釋患者數(shù)據(jù)的方法和系統(tǒng)［2］。

1.2轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念萌芽于1968年，即“bench-beside interface”研究模式，但直到1992年“bench to bedside（B to B）”的提出，才引起了足夠重視?！癇 to B即從實(shí)驗(yàn)室到病床”，是將實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成臨床應(yīng)用的診療技術(shù)和方法［3］。1994年“trans1ationa1 research”的概念開始出現(xiàn)，1996年“trans1ationa1 medicine即轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”這一名詞首次在The Lancet雜志出現(xiàn)［4］。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是一門多學(xué)科交叉的新興醫(yī)學(xué)研究模式，需要基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、藥物研發(fā)及生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)多學(xué)科、多領(lǐng)域的科學(xué)家共同合作。其中，生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)能夠幫助信息和知識(shí)集成、管理及利用，為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究提供資源保障、技術(shù)支持服務(wù)以及完善周全的信息交互環(huán)境。

2　TBI的定義

據(jù)AMIA提出，TBI是“研發(fā)存儲(chǔ)、分析以及闡釋相關(guān)方法以達(dá)到將海量的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)和基因組數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為預(yù)測、預(yù)防、主動(dòng)參與健康。TBI還涵蓋研發(fā)新技術(shù)以整合生物醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，并拓展臨床信息學(xué)方法從而囊括生物學(xué)上的觀測數(shù)據(jù)”［11］。簡單地說，它是將大量的研究數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為健康應(yīng)用的方法。斯坦福大學(xué)的A1tman博士在2014年TBIAMIA峰會(huì)上闡述并將TBI定義為運(yùn)用信息學(xué)方法將生物實(shí)體（基因、蛋白質(zhì)和小分子）連接到臨床實(shí)體（疾病、癥狀和藥物），反之亦然。TBI主要應(yīng)用于臨床基因組學(xué)、基因組醫(yī)學(xué)、藥物基因組學(xué)、遺傳流行病學(xué)4大領(lǐng)域。TBI跨越知識(shí)和數(shù)據(jù)，從分子生物學(xué)到人類，并在實(shí)驗(yàn)室研究和臨床應(yīng)用之間架起一座橋梁［12］（圖1）。沿X軸是表示從基礎(chǔ)到臨床，而Y軸是表示分子生物學(xué)到人類。TBI是運(yùn)用生物信息學(xué)包括存儲(chǔ)、管理、分析、檢索和可視化方法，將基礎(chǔ)研究領(lǐng)域［臨床基因組學(xué)、基因組醫(yī)學(xué)（個(gè)性化醫(yī)學(xué)）、藥物基因組學(xué)、遺傳流行病學(xué)］產(chǎn)生的生物數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為健康應(yīng)用。因此，TBI會(huì)幫助成功穿越T1轉(zhuǎn)化瓶頸，從而實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室到臨床。

圖1　轉(zhuǎn)化生物信息學(xué)

3　TBI研究內(nèi)容與熱點(diǎn)

TBI致力于研究和尋求使分子生物學(xué)的發(fā)現(xiàn)及時(shí)有效地轉(zhuǎn)化為可操作的知識(shí)，以及臨床應(yīng)用相關(guān)的轉(zhuǎn)化，從而提高人類的健康狀態(tài)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)就是要根據(jù)每名患者的個(gè)人特征，量體裁衣式地制訂個(gè)性化治療方案。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)進(jìn)步之處是將人們對(duì)疾病機(jī)制的認(rèn)識(shí)與生物大數(shù)據(jù)和信息科學(xué)相交叉，精確進(jìn)行疾病分類及診斷，為患者（目前主要是乳腺癌、白血病）提供更具針對(duì)性和有效性的治療措施，既有生物大數(shù)據(jù)的整合性，也有個(gè)體化疾病診治的針對(duì)性和實(shí)時(shí)檢測的先進(jìn)性，TBI學(xué)科發(fā)展必將驅(qū)動(dòng)個(gè)性化醫(yī)療進(jìn)步。

Regan和Payne［13］通過輸入“trans1ationa1 bioinformatics”或“TBI”檢索PubMed收錄的的TBI相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行專題分析。通過精選文獻(xiàn)資料歸納出的TBI相關(guān)知識(shí)與臨床實(shí)踐概況，這些精選文獻(xiàn)資料有助于臨床相關(guān)TBI的知識(shí)和實(shí)踐傳播，并呈現(xiàn)出一些主題化趨勢（圖2）。目前在TBI研究內(nèi)容及其與臨床工作的交叉領(lǐng)域所進(jìn)行的工作可以大致歸納為4個(gè)主要方面：①域分析，主要涉及對(duì)TBI知識(shí)和實(shí)踐現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以及對(duì)關(guān)鍵差距和（或）未來的發(fā)展方向進(jìn)行闡釋；②知識(shí)工程方法學(xué)的設(shè)計(jì)和運(yùn)用，使其能夠在計(jì)算和（或）人類可操作的格式下提供并傳播TBI衍生知識(shí)；③計(jì)算架構(gòu)的設(shè)計(jì)和運(yùn)用，使之能夠在支持臨床相關(guān)TBI方法的前提下進(jìn)行大規(guī)模、異構(gòu)的數(shù)據(jù)資源的收集、存儲(chǔ)、分析和傳播；④計(jì)算方法的設(shè)計(jì)和運(yùn)用，使之與③中的計(jì)算架構(gòu)兼容，并能將分子生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床可操作的證據(jù)、指南或相應(yīng)的知識(shí)結(jié)構(gòu)。4個(gè)方面匯聚成一個(gè)主題，以信息或知識(shí)傳遞等形式完成數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)、數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)融合。因此，符合生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)的核心定義，都可以歸入其廣義范疇。此外，4個(gè)方面還與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)從實(shí)驗(yàn)室到臨床的應(yīng)用至上的核心理念一致，將分子生物學(xué)的新發(fā)現(xiàn)（發(fā)生在實(shí)驗(yàn)室里）與通過電子介導(dǎo)體現(xiàn)出來的科學(xué)知識(shí)在普通人群的健康保健與干預(yù)聯(lián)系在一起（應(yīng)用到更廣泛的人群中，以計(jì)算方法為介質(zhì)）。

圖2　通過精選文獻(xiàn)資料歸納出的TBI相關(guān)知識(shí)與臨床應(yīng)用概況

李維和李毅［14］采用雙向聚類文獻(xiàn)計(jì)量分析方法，對(duì)PubMed收錄的國際TBI相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，根據(jù)實(shí)際聚類效果將主題詞聚類并生成可視化圖，揭示學(xué)科研究熱點(diǎn)，在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)起步以后，整合臨床研究、電子病歷、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室、藥品研發(fā)、科研人員和科研機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)是TBI的關(guān)鍵，建立數(shù)據(jù)倉庫、系統(tǒng)平臺(tái)，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行智能分析、數(shù)據(jù)挖掘，構(gòu)建轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究各方交流合作的基礎(chǔ)設(shè)施，為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究提供資源保障、技術(shù)支持服務(wù)以及完善信息交互環(huán)境是目前國外的研究重點(diǎn)和熱點(diǎn)。

生物大數(shù)據(jù)的研究、多種組學(xué)數(shù)據(jù)的整合分析將會(huì)不斷挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的科學(xué)思維模式，帶來新的變革。生物信息學(xué)是生物大數(shù)據(jù)分析成果轉(zhuǎn)化的必由之路，也必將成為應(yīng)用生物學(xué)研究的中流砥柱，發(fā)揮其不可替代的優(yōu)勢。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的目的是通過對(duì)疾病的預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后納入新的知識(shí)和技術(shù)來提高人類健康水平，從而在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)療之間搭建橋梁［15］。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的成功不僅取決于生物學(xué)家、臨床醫(yī)生和公共衛(wèi)生專業(yè)人員之間的密切合作，而且還取決于生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)，TBI已成為這種合作的一部分，跨越數(shù)據(jù)到知識(shí)，從分子生物學(xué)到人類，在實(shí)驗(yàn)室研究和臨床應(yīng)用之間架起一座橋梁。

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Path analysis on the develoPment of translational bioinformatics

ZHANG Zaiwen，F(xiàn)ENG Bo
（Department of Medica1 Information，Navy Genera1 Hospita1，Beijing 100048，China）

R-05

A

2095-3097（2016）03-0145-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2016.03.005

100048北京，海軍總醫(yī)院信息科（張?jiān)谖?，馮 博）

1.3TBI

1.3.1TBI學(xué)科發(fā)展歷史 2001年，人類基因組計(jì)劃項(xiàng)目組成功完成了第一個(gè)全人類基因組序列［5］。隨著下一代測序（next generation sequencing，NGS）平臺(tái)到來，以前花費(fèi)超過30億美元、耗時(shí)10年時(shí)間完成的測序工作，現(xiàn)在只要短短的幾天、不到1 000美元就能完成。近年來，大量的“大數(shù)據(jù)”項(xiàng)目都采用了NGS這一技術(shù)，隨著NGS技術(shù)的蓬勃發(fā)展，使得高通量的基因測序技術(shù)日臻成熟，逐漸從常規(guī)基礎(chǔ)科研實(shí)驗(yàn)室的應(yīng)用轉(zhuǎn)入臨床醫(yī)學(xué)的應(yīng)用，測序技術(shù)原理的不斷創(chuàng)新和工程材料應(yīng)用瓶頸的不斷突破使得高通量的基因序列讀取趨于個(gè)體化需求的應(yīng)用［6-7］。1 000個(gè)基因組計(jì)劃揭示了不同群體間的遺傳變異［8-9］。這些基因測序大項(xiàng)目的實(shí)施不僅認(rèn)識(shí)人類基因組的許多性質(zhì)，也產(chǎn)生了新的方法，能更有效地挖掘大量產(chǎn)生的數(shù)據(jù)?，F(xiàn)代生物技術(shù)能獲取從器官到分子水平的信息，從而有力地促進(jìn)生物醫(yī)學(xué)研究和臨床實(shí)踐。此外，多年來的生物醫(yī)學(xué)研究也積累了豐富的成果并存儲(chǔ)于各種數(shù)據(jù)庫中。充分利用這些信息以實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室到臨床和社區(qū)的醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化是當(dāng)前很有前景但極富挑戰(zhàn)性的一項(xiàng)工作。

2002年，美國醫(yī)學(xué)信息學(xué)協(xié)會(huì)（American Medica1 Informatics Association，AMIA）召開“生物+醫(yī)學(xué)信息學(xué)”年度研討會(huì)，主要討論生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)及其分支學(xué)科。2006年，TBI一詞由Butte和Chen在AMIA年度研討會(huì)上報(bào)告的一篇題為“尋找疾病相關(guān)基因的實(shí)驗(yàn)：轉(zhuǎn)化生物信息學(xué)的第一步”的論文中首次提出［10］。2008年，AMIA的Butte博士主持了首次AMIA關(guān)于TBI年度峰會(huì)。2011年，亞洲第一屆TBI會(huì)議在韓國首爾舉行。2012年，首本關(guān)于TBI在線教科書Translational Bioinformatics由PLoS計(jì)算生物學(xué)出版社出版，從而誕生了一個(gè)新的學(xué)科“TBI”。TBI將加速實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究到臨床醫(yī)療實(shí)踐的知識(shí)轉(zhuǎn)化，并最終改善醫(yī)療保健系統(tǒng)中的預(yù)防、早期診斷以及有針對(duì)性的疾病治療等。

1.3.2我國開展TBI現(xiàn)狀 江蘇省太倉市正興轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)信息學(xué)中心成立于2012年，面向國際國內(nèi)的醫(yī)院、科研院所、生物醫(yī)藥企業(yè)，致力于提供TBI的研究與服務(wù)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)智能系統(tǒng)的開發(fā)與應(yīng)用服務(wù)及生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)分析系列服務(wù)。其主要研究方向?yàn)樯镝t(yī)學(xué)數(shù)據(jù)分析，利用系統(tǒng)生物學(xué)和生物信息學(xué)的最新研究成果，使用R、Python、Java、LAMP（Linux+ Apache+Mysq1/MariaDB+Per1/PHP/Python）語言技術(shù)，提供包括常用的臨床數(shù)據(jù)、生物數(shù)據(jù)的分析，特別是高通量基因數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)方案和實(shí)施、網(wǎng)絡(luò)建模、數(shù)據(jù)分析服務(wù)；基于數(shù)據(jù)分析和網(wǎng)絡(luò)建模提供疾病網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志物的尋找和解決方案；提供復(fù)雜疾病早期診斷輔助系統(tǒng)并為用戶訂制服務(wù)等；同時(shí)提供最新的生物信息學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)方面的專業(yè)軟件和相應(yīng)技術(shù)培訓(xùn)，包括各類計(jì)算生物信息學(xué)軟件的比較使用、自主開發(fā)軟件的使用，已獲得了由芬蘭、日本、韓國等國家提供相應(yīng)的資質(zhì)認(rèn)證。蘇州大學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)中心主任沈百榮教授編寫了《生物信息學(xué)在復(fù)雜疾病診斷、預(yù)后及治療中的應(yīng)用》專著。

我國第一屆TBI會(huì)議于2012年12月8—10日在江蘇省太倉市召開。會(huì)議的主旨是追蹤國內(nèi)外TBI的最新進(jìn)展，把握未來發(fā)展方向，推動(dòng)最新研究成果在相關(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用，為國內(nèi)外的學(xué)者提供交流的平臺(tái)，促進(jìn)產(chǎn)、學(xué)、研的深入合作，引領(lǐng)相關(guān)行業(yè)實(shí)現(xiàn)技術(shù)進(jìn)步，使得我國科學(xué)家在這一新興領(lǐng)域占據(jù)國際上的主導(dǎo)地位。2013—2015年相繼召開了第二屆至第四屆TBI會(huì)議，以TBI與系統(tǒng)醫(yī)學(xué)、TBI和系統(tǒng)生物學(xué)、大數(shù)據(jù)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、大健康與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模型為主題。

（2016-03-15 本文編輯：徐海琴）