蔣文軍，曹李明，李治熹

影響肝母細(xì)胞瘤兒童術(shù)后生存的因素分析

蔣文軍，曹李明，李治熹

目的分析影響肝母細(xì)胞瘤兒童術(shù)后生存期的因素。方法選擇2003年1月～2010年3月手術(shù)治療的肝母細(xì)胞瘤患兒76例，進(jìn)行定期隨訪，統(tǒng)計術(shù)后5 a生存率，并分析其影響因素。結(jié)果本組肝母細(xì)胞瘤兒童術(shù)后5 a生存率為48.68%（37/76）；在≤2歲、血清LDH水平＞240 U/L、血清CRP水平＞10 mg/L患兒，5 a生存率分別為46.15%、35.90%、37.84%，明顯低于＞2歲、血清LDH水平≤240 U/L、血清CRP水平≤10 mg/L患兒（分別為54.16%、62.16%、58.97%）；血清AFP水平＞10000 μg/L患兒5a生存率為10.71%，明顯低于＜100 μg/L、100～10000μg/L患兒的68.75%、71.88%；PretextⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者5 a生存率分別為80%、55.56%、8.33%，病理分型胎兒型、胚胎型、混合型分別為60.98%、44.44%、23.53%，5 a生存率均依次減低，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；血清AFP水平、Pretext分期、病理分型是影響肝母細(xì)胞瘤兒童術(shù)后生存期的獨立危險因素（OR1=4.223，OR2=5.826，OR3=9.342，P＜0.05）。結(jié)論肝母細(xì)胞瘤兒童術(shù)后5 a生存期仍較低，血清AFP水平、Pretext分期和病理分型是需要重點考慮的問題。

肝母細(xì)胞瘤；兒童；生存期；影響因素

【Key words】Hepatoblastoma；Children；Survival；Influencing factors

肝母細(xì)胞瘤（Hepatoblastoma）是兒童常見的肝臟惡性腫瘤，約占兒童原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的50%～60%，多發(fā)于3歲以下的兒童[1]，具有惡性程度高，術(shù)后生存期短的臨床特點[2]。近年來，隨著外科手術(shù)治療技術(shù)的不斷進(jìn)步和鉑類化療藥物的應(yīng)用，該腫瘤患兒5 a生存率有所提高，但仍不理想。國外Ismail et al[2]研究發(fā)現(xiàn)血清AFP水平的穩(wěn)定性對肝母細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)與生存期有一定的影響。美國兒童腫瘤研究組報告術(shù)前臨床分期（Pretext）越高，肝母細(xì)胞瘤患兒預(yù)后越差[3]。我們對影響肝母細(xì)胞瘤患兒生存的因素進(jìn)行了分析，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2003年1月～2010年3月接受手術(shù)治療并經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查證實的肝母細(xì)胞瘤患兒76例，男49例，女27例；年齡6個月～12歲，平均年齡（2.45±1.75）歲。腹部腫塊67例，腹痛22例，腹脹21例，黃疸6例。根據(jù)國際兒童腫瘤協(xié)會（SIOP）治療前病變范圍臨床分期（Pretext）[4]：Ⅰ期25例、Ⅱ期27例、Ⅲ期24例。納入標(biāo)準(zhǔn):術(shù)前MRI/CT增強(qiáng)掃描和腹部超聲檢查符合肝母細(xì)胞瘤表現(xiàn)；均行手術(shù)切除治療，病理證實為肝母細(xì)胞瘤，術(shù)后給予規(guī)范化輔助化療。排除合并其他惡性腫瘤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、依從性差和術(shù)后未進(jìn)行規(guī)范化化療者。

1.2影像學(xué)檢查使用MRI（美國GE Signa 1.5 T超導(dǎo)MRI）/CT（德國西門子SOMATOM Emotion64排螺旋CT）增強(qiáng)掃描及腹部超聲（日本HITACHI公司HI VISION 900型多功能彩色多普勒超聲診斷儀）進(jìn)行腹部檢查。

1.3治療方法依據(jù)患兒術(shù)前CT/MRI等影像學(xué)檢查結(jié)果，確定手術(shù)切除范圍。采用外科根治手術(shù)切除聯(lián)合輔助化療。先行手術(shù)切除腫瘤，然后再給予化療6個療程；對腫瘤體積較大，一期手術(shù)難以完全切除的患兒，先行小切口切除部分腫瘤，在獲得病理學(xué)明確診斷后，行2個療程化療，待影像學(xué)檢查證實腫瘤體積顯著縮小后，再行二次根治性手術(shù)完整切除腫瘤，術(shù)后給予規(guī)范化化療4個療程。選擇DA與IEV化療方案交替進(jìn)行。DA方案：順鉑50 mg/m2（或卡鉑200 mg/m2），1次/d，第1～3 d，阿霉素20 m/m2，1次/d，第1～3 d；IEV方案：異環(huán)磷酰胺300 mg/m2，1次/d，第1～5 d，足葉乙甙50 mg/m2，1次/d，第1～5 d，長春新堿1.0 mg/m2，1次/d，第1 d。每次化療間隔3～4周，4個周期為一療程。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料采用x2檢驗，相關(guān)因素分析采用多因素Logistic回歸分析，以P＜0.05表示具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2　結(jié)果

2.1一般情況患兒入院時血常規(guī)檢查顯示，白細(xì)胞（WBC）計數(shù)＞10×109/L 38例，血紅蛋白（HGB）＜120 g/L 30例，血小板（PLT）計數(shù)＞300×109/L 33例，乳酸脫氫酶（LDH）＞240 U/L 37例，堿性磷酸酶（ALP）＞500 U/L 40例，血清CRP＞10mg/L 39例，血清AFP＜100 μg/L 16例，100～10000 μg/L 32例，＞10000 μg/L 28例。術(shù)后參照《諸福棠實用兒科學(xué)》[5]肝母細(xì)胞瘤分型標(biāo)準(zhǔn)分為：胎兒型41例、胚胎型18例、混合型17例。

2.2肝母細(xì)胞瘤兒童術(shù)后5 a生存率的單因素分析肝母細(xì)胞瘤兒童術(shù)后5 a生存率為48.68%（37/76）；≤2歲、術(shù)前血清LDH水平＞240 U/L、血清CRP水平＞10 mg/L的患兒5 a生存率明顯低于＞2歲、血清LDH水平≤240 U/L、血清CRP水平≤10 mg/L患兒，差異有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；血清AFP水平＞10000μg/L患兒5a生存率明顯低于＜100 μg/L、100～10000 μg/L患兒，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在PretextⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期和組織病理學(xué)分型為胎兒型、胚胎型和混合型兒童，其5a生存率均依次降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

2.3影響肝母細(xì)胞瘤兒童術(shù)后生存期的多因素分析血清AFP水平、Pretext分期、病理分型是影響肝母細(xì)胞瘤患兒術(shù)后生存期的獨立危險因素（OR1=4.223，OR2=5.826，OR3=9.342，P＜0.05，表2）。

表1　影響肝母細(xì)胞瘤兒童術(shù)后5 a生存率的單因

表2　影響肝母細(xì)胞瘤術(shù)后生存期的多因素分析

3　討論

肝母細(xì)胞瘤是一種多發(fā)生于嬰幼兒的肝臟惡性腫瘤，其中3歲以下幼兒構(gòu)成比達(dá)80%以上[6]，手術(shù)根治性切除是治療該腫瘤的首選，以往單純手術(shù)治療其療效不佳，5 a生存率不足20%[7]。近年來，隨著化療藥物研究的不斷進(jìn)展，應(yīng)用于兒童的化療藥物越來越多。目前，根治術(shù)聯(lián)合輔助化療治療兒童肝母細(xì)胞瘤，已使其5 a生存率達(dá)到50%左右，但仍有40%以上的患兒生存期低于5年[8，9]。本研究發(fā)現(xiàn)肝母細(xì)胞瘤患兒5 a生存率僅48.68%。因此，探討影響兒童肝母細(xì)胞瘤術(shù)后生存的因素具有重要的臨床價值。

本研究發(fā)現(xiàn)血清AFP水平是影響肝母細(xì)胞瘤患兒術(shù)后生存期的獨立危險因素。臨床研究充分證實AFP是肝臟惡性腫瘤的重要標(biāo)志物，在肝母細(xì)胞瘤患者，其水平顯著增高，不僅對初診具有重要的參考意義，且在整個治療過程中始終是評估患兒治療效果及預(yù)后的重要客觀指標(biāo)[10～12]。Ismail et al[2]報道，在初診、術(shù)后和化療后血清AFP水平是否降低對獲得良好預(yù)后具有重要意義。Von研究顯示[13]，血清AFP水平＞10000 μg/L或＜100 μg/L為兒童肝母細(xì)胞瘤預(yù)后不良的危險因素。本研究根據(jù)患兒AFP水平，將其分為＜100 μg/L，100～10000 μg/L和＞10000 μg/L三組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AFP＞10000 μg/L患兒5 a生存率明顯低于＜100 μg/L和100～10000μg/L組，AFP＜100 μg/L組患兒生存率略低于100～10000μg/L組，但尚無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），AFP＜100 μg/L組患兒生存率略低的原因被認(rèn)為系小細(xì)胞未分化型肝母細(xì)胞瘤的患者，通常AFP升高不明顯，而該類患兒對化療不敏感，術(shù)后容易復(fù)發(fā)，導(dǎo)致生存期限縮短[14]。本研究與以往研究存在差異，可能與選擇樣本量較小有關(guān)，提示定期檢測AFP有助于評估肝母細(xì)胞瘤患兒治療效果及疾病進(jìn)展情況。

本研究發(fā)現(xiàn)PretextⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期，病理分型胎兒型、胚胎型、混合型患者5 a生存率均依次減低。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)Pretext分期、病理分型也是影響肝母細(xì)胞瘤患兒術(shù)后生存期的獨立危險因素。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)高水平AFP通常伴有Pretext高分期及病理學(xué)高惡性分型[15，16]。美國兒童腫瘤研究組報告證實Pretext分期越高，手術(shù)切除難度越大，對肝臟的損傷越大，不論是術(shù)后康復(fù)還是機(jī)體免疫功能的恢復(fù)均有直接的影響[17]。同時，諸多研究發(fā)現(xiàn)胚胎型和混合型肝母細(xì)胞瘤分化程度較低，PretextⅢ期、Ⅳ期構(gòu)成比高，術(shù)后易復(fù)發(fā)[18]。另外，本研究發(fā)現(xiàn)部分PretextⅢ期患兒因病情較重、腫瘤體積較大，術(shù)前、術(shù)后處理均較復(fù)雜，術(shù)后化療在周期及劑量掌握上通常更注重安全性，對治療效果也有一定的影響。

本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)血清CRP、LDH水平越高，患兒預(yù)后越差。LDH是糖酵解中重要的同工酶，腫瘤細(xì)胞代謝旺盛、壞死加速及細(xì)胞膜通透性改變均可導(dǎo)致血清LDH活性增高[19]。CRP是一種肝臟產(chǎn)生的急性期蛋白，其水平越高表明機(jī)體炎癥狀態(tài)與組織損傷程度越重[20]，故血清CRP和LDH可反映患兒病情的嚴(yán)重程度，可間接估計預(yù)后。

肝母細(xì)胞瘤術(shù)后生存期仍處于較低的水平，血清AFP水平、Pretext分期、病理分型為其獨立影響因素，術(shù)后重點加強(qiáng)對高水平AFP、Pretext高分期及胚胎型、混合型肝母細(xì)胞瘤患兒的檢測及規(guī)范化化療將有利于改善預(yù)后。

[1]Meyers RL，Czauderna P，Otte JB.Surgical treatment of hepatoblastoma.Pediatr Blood Cancer，2012，59（5）：800-808.

[2]Ismail H，Broniszczak D，Kaliciński P，et al.Changing treatment and outcome of children with hepatoblastoma:analysis of a single center experience over the last 20 years.J Pediatr Surg，2012，47（7）：1331-1339.

[3]張偉令，張誼，黃東生，等.兒童晚期肝母細(xì)胞瘤綜合治療的療效觀察.中華實用兒科臨床雜志，2013，28（7）：521-524.

[4]Gupta K，Rane S，Das A，et al.Relationship of beta-catenin and postchemotherapy histopathologic changes with overall survival inpatientswithhepatoblastoma.JPediatrHematolOncol， 2012，34（8）：320-328.

[5]胡亞美，江載芳.諸福棠實用兒科學(xué).7版，北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：16-42.

[6]Zsiros J，Brugieres L，Brock P，et al.Dose-dense cisplatin-based chemotherapy and surgery for children with high risk hepatoblastoma（SIOPEL4）：a prospective，single-arm，feasibility study. Lancet Oncol，2013，14（9）：834-842.

[7]Tsay PK，Lai PK，Yang CP，et al.Treatment outcomes for hepatoblastoma：Experience of 35 cases at a single institution.J Formos Med Assoc，2011，110（5）：322-325.

[8]Arora RS.Outcomes of hepatoblastoma in the Indian context.Indian Pediatrics，2012，49（4）：307-309.

[9]Barrena S，Hernandez F，Miguel M，et al.High-risk hepatoblastoma：results in a pediatric liver transplantation center.Eur J Pediatr Surg，2011，21（1）：18-20.

[10]Sail MW，Li J，Lamb L，et al.First-in-human phase II trial of the botanical formulation PHY906 with capecitabine as secondline therapy in patients with advanced pancreatic cancer.Cancer Chemother Pharmacol，2014，73（2）：373-380.

[11]Karski EE，Dvorak CC，Leung W，et al.Treatment of hepatoblastoma with high-dose chemotherapy and stem cell rescue:the pediatric blood and marrow transplant consortium experience and review of the literature.J Pediatr Hematol Oncol，2014，36（5）：362-368.

[12]Malogolowkin MH，Katzenstein HM，Meyers RL，et al.Complete surgical resection is curative for children with hepatoblastoma with pure fetal histology:a report from the Children's Oncology Group.J Clin Oncol，2011，29（24）：3301-3306.

[13]Von Schweinitz D.Hepatoblastoma:recent developments in research and treatment.Semin Pediatr Surg，2012，21（1）：21-30.

[14]Maibach R，Roebuck D，Brugieres L，et al.Prognostic stratification for children with hepatoblastoma:the SIOPEL experience. Eur J Cancer，2012，48（10）：1543-1549.

[15]UedaY，HiyamaE，KamimatsuseA，et al.Wntsignalingand telomeraseactivationofhepatoblastoma:correlationwith chemosensitivityandsurgicalrespectability.JPediatrSurg，2011，46（12）：2221-2227.

[16]喬曉紅，趙強(qiáng)，胡月，等.兒童肝母細(xì)胞瘤綜合治療27例療效探討.中華小兒外科雜志，2012，33（9）：647-650.

[17]李丹妮，于新生，趙愛芝，等.影響兒童肝母細(xì)胞瘤預(yù)后的多因素分析.中國實用兒科雜志，2013，28（2）：126-128.

[18]KohKN，ParkM，Kim BE，et al.Prognosticimplicationsof serumalpha-fetoproteinresponseduringtreatmentof hepatoblastoma.Pediatr Blood Cancer，2011，57（4）：554-560.

[19]吳艷梅，王珊，胡顯良，等.術(shù)前應(yīng)用經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞治療兒童肝母細(xì)胞瘤的療效分析.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2014，39（2）：241-245.

[20]葛軍濤，李龍，喬國梁，等.肝母細(xì)胞瘤預(yù)后評分系統(tǒng)的建立并比較其與常見預(yù)后模型的預(yù)測價值.中華小兒外科雜志，2015，36（1）：21-25.

（收稿：2015-04-23）

（本文編輯：陳宗炳）

Factor affecting survival of children with hepatoblastoma after operation

Jiang Wenjun，Cao Liming，Li Zhixi.Department of Children Surgery，Sichuan Provincial People's Hospital，Chengdu 610072

10.3969/j.issn.1672－5069.2016.01.030

610072成都市四川省人民醫(yī)院兒外科

蔣文軍，男，43歲，大學(xué)本科，主治醫(yī)師。主要從事新生兒普外科疾病診治研究。E-mail:jiangwenjun335@163.com