王建東 左占杰 張洪波 李偉 王坤峰

肺癌是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的最常見因素[1]。早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的推薦療法為肺葉切除術(shù)，但是很多I期NSCLC患者由于并發(fā)癥或拒絕手術(shù)導(dǎo)致其無法進行肺葉切除術(shù)[2]。

微創(chuàng)葉切除手術(shù)已經(jīng)成為胸外科手術(shù)的先進技術(shù)。與傳統(tǒng)開胸手術(shù)相比，電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）可以避免較大的損傷，屬于微創(chuàng)手術(shù)范疇。電視輔助胸腔鏡肺葉切除手術(shù)對早期NSCLC患者來說是可接受的[3,4]。

體部立體定向放療（stereotactic body radiotherapy,SBRT）是早期NSCLC患者的另一選擇。這類患者往往由于身體條件限制或心理抵觸而不能進行手術(shù)。非隨機試驗研究已經(jīng)表明體部立體定向放療的局部控制和總生存率已經(jīng)可以和葉切除術(shù)相當(dāng)[5-7]。另外，體部立體定向放療治療周圍肺轉(zhuǎn)移患者時可以實現(xiàn)較高的局部控制率和較低毒性反應(yīng)[8-10]。

到目前為止，仍然缺乏隨機對照試驗來比較電視輔助胸腔鏡肺葉切除手術(shù)和體部立體定向放療的臨床療效。傾向性分析使得從眾多基線因素中匹配兩個相似組進行比較成為可能。電視輔助胸腔鏡肺葉切除手術(shù)和體部立體定向放療已經(jīng)在世界范圍內(nèi)廣為應(yīng)用，由此，我們使用混合效應(yīng)模型比較了早期NSCLC患者經(jīng)以上兩種療法治療后的總生存率和無病生存率。

1 材料和方法

1.1 文獻檢索策略 我們檢索了中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、PubMed、Embase和ISI web of science等多種電子期刊數(shù)據(jù)庫。為了方便比較，電視輔助胸腔鏡手術(shù)和體部立體定向放療研究均來自這些數(shù)據(jù)庫，并且發(fā)表年基本相同。為了盡可能有效地識別相關(guān)文獻，文獻檢索遵循圖1所示的標(biāo)準(zhǔn)流程，此流程展示了每步所得結(jié)果。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入與排除嚴(yán)格遵循如下標(biāo)準(zhǔn)：①2010年1月-2016年2月間以中文或英文發(fā)表的原始文獻；②早期NSCLC限制在臨床I期、II期的NSCLC，分期標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)遵循美國癌癥聯(lián)合委員會頒布的癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)第7版；③電視輔助胸腔鏡手術(shù)縮寫為VATS（videoassisted thoracoscopic surgery），與全胸腔鏡手術(shù)等同。早期NSCLC手術(shù)過程可包括全切除術(shù)，如葉切除、二葉切除術(shù)，全肺或限制肺切除術(shù)，如次肺葉切除術(shù)、肺節(jié)切除術(shù)、楔狀切除術(shù)。④體部立體定向放療縮寫為SBRT，與定向消融治療和立體定位放射手術(shù)等同。根據(jù)體部立體定向放療的定義，以低分割放射治療劑量＞8 Gy、次數(shù)≤8才可算作體部立體定向放療，不符合要求的研究均不予采用[11,12]。⑤報道了總生存率和/或無病生存率數(shù)據(jù)或該數(shù)據(jù)可根據(jù)發(fā)表結(jié)果獲得的研究。某些作者有多篇研究報道符合文獻納入標(biāo)準(zhǔn)的，為了減少數(shù)據(jù)的重復(fù)，每篇文獻均進行評估，選取其中材料最新、患者數(shù)最大，生存率數(shù)據(jù)最全的研究[13,14]。

1.3 數(shù)據(jù)提取 我們獨立對所有文獻進行數(shù)據(jù)提取。從體部立體定向放療研究中提取的數(shù)據(jù)應(yīng)包括第一作者、發(fā)表年、研究類型、研究年限、患者總數(shù)、可手術(shù)患者百分比、男性百分比、中位年齡、臨床分期、病理結(jié)果、腫瘤大小、劑量、BED10、隨訪時間、總生存率和無進展生存率。從電視輔助胸腔鏡手術(shù)研究中提取的數(shù)據(jù)應(yīng)包括第一作者、發(fā)表年、研究類型、研究年限、患者總數(shù)、男性百分比、中位年齡、手術(shù)過程、臨床分期、隨訪時間、總生存率和無病生存率。不一致數(shù)據(jù)由兩位評審協(xié)商一致后確定。研究類型主要為回顧性研究（14篇電視輔助胸腔鏡手術(shù)研究中有12篇回顧性研究，19篇體部立體定向放療研究中有18篇回顧性研究）。生存率數(shù)據(jù)如果在文獻中沒有直接說明，則使用Engauge Digitizer V4.1（Slashdot Media）從生存曲線中讀取。同時，提取的生存率數(shù)據(jù)與文獻中已有數(shù)據(jù)進行比較，確保最大誤差為±0.05。

圖 1 文獻篩選流程圖Fig 1 Election strategy of studies enrolled in the current meta-analysis

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析Meta分析的主要目的是比較施以SBRT療法的早期NSCLC患者與施以VATS患者的總生存期。作為第一步，為衡量每個結(jié)果所有的統(tǒng)計數(shù)據(jù)都進行了計算處理。這些統(tǒng)計數(shù)據(jù)并不是比較結(jié)果（由于患者人群差異很大），而是要總結(jié)患者群體治療后的結(jié)果。多元隨機效應(yīng)模型可以用來對針對潛在的混雜因素校正后的生存數(shù)據(jù)進行meta分析[15,16]。預(yù)測校正后的生存率，先進行l(wèi)n-minus-ln轉(zhuǎn)換，這里的ln（time）是作為SBRT或者VATS療法年齡和可手術(shù)程度固定共變量的協(xié)變量。預(yù)測的生存曲線結(jié)果符合韋伯族。研究特異的時間斜率和截距的隨機效應(yīng)用來聯(lián)系各個研究。本meta分析應(yīng)用了非結(jié)構(gòu)化研究間協(xié)方差矩陣。參數(shù)以迭代方式確定，重復(fù)調(diào)用SAS V9.4（Cary, NC）里的混合式模型方差分析以更新研究內(nèi)相關(guān)關(guān)系。使用這個混合隨機效應(yīng)模型，我們計算了以年齡和可手術(shù)患者百分比校正后的兩種療法的風(fēng)險比，同時預(yù)測了平均年齡為70、可手術(shù)患者百分比為100%時的生存率。由于文獻中通常不會提供生存數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)差和置信區(qū)間，我們通過已經(jīng)給出的生存率和相應(yīng)的隨訪人數(shù)計算了研究內(nèi)方差和協(xié)方差矩陣[16,17]。隨訪人數(shù)根據(jù)中位隨訪時間和一個假定隨訪時間指數(shù)耗損模型來確定。對于沒有報道中位隨訪時間的研究，我們以其他研究報道的隨訪時間的中位數(shù)來確定。置信區(qū)間基于研究水平表現(xiàn)的變異性來計算，反映了研究間異質(zhì)性和抽樣變異。

表 1 本篇meta分析納入的2010年1月-2016年2月14個VATS研究Tab 1 14 studies on VATS from January 2010 to February 2016 included in the current meta-analysis

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索及情況 共有67篇VATS研究和121篇SBRT研究符合最初的篩選標(biāo)準(zhǔn)，下載獲取到全文，進行進一步全文篩選。其中23篇前瞻性研究和165篇回顧性研究，總計患者人數(shù)為120,930。排除重復(fù)的研究之后，沒有報道生存數(shù)據(jù)、研究其他物種的研究均被排除。最終本篇meta分析納入14篇VATS研究（其中2篇為前瞻性研究）包含3,482例患者（表1）和19篇SBRT研究（其中1篇為前瞻性研究）包含3,997例患者（表2）?？傮w來說，接受VATS治療的患者明顯比接受SBRT治療的患者年輕［分別為（64.0±5.4）歲和（71.4±6.7）歲，P＜0.005］。而兩組男性比例差異不明顯（分別為57.3%和59.9%，P=0.255）。VATS治療組隨訪時間較SBRT組長（分別為43.4個月和28.5個月）。

2.2 校正前總生存率和無病生存率 1年、2年、3年、5年總生存率是所有研究中最普遍的終點指標(biāo)。SBRT組校正前1年、2年、3年、5年平均總生存率分別為89.0%、73.3%、59.0%、36.7%。VATS組校正前1年、2年、3年、5年平均總生存率較SBRT組高，分別為93.5%、84.9%、77.0%、76.3%。VATS組校正前1年、2年、3年、5年平均無病生存率分別為93.6%、88.6%、85.6%、75.6%。SBRT組校正前1年、2年、3年、5年平均無病生存率分別為79.3%、72.1%、64.9%、58.9%（圖2）。不考慮患者的諸如年齡差異，VATS組的總生存率和無病生存率都比SBRT組高（圖3）。

2.3 以年齡和可手術(shù)患者比例校正后的總生存率和無病生存率 除2篇研究[18,24]之外，本meta分析納入的所有研究均給出了中位年齡。VATS組中位年齡為64歲，SBRT組中位年齡為74歲。這說明兩組療法患者的年齡或許是其中的混雜因素?？紤]到年齡的影響，總生存率與報道的患者中位年齡相關(guān)（P＜0.05，圖4A、圖4B、圖4C）。對于無病生存率可以得到相似的結(jié)果——無病生存率與中位年齡呈負相關(guān)（P＜0.05，圖4D、圖4E、圖4F）。

14篇SBRT研究（3,061例患者）中報道了接受SBRT治療的患者的可手術(shù)比例，平均為23.7%（0-48%，中位數(shù)為14.2%）。平均總生存率隨著可手術(shù)比例的增高而增大（P＜0.05，圖5A、圖5B），可手術(shù)比例與3年、5年總生存率相應(yīng)的Spearman相關(guān)系數(shù)為0.66和0.58。然而無病生存率并不存在明顯的相關(guān)性（P＞0.05，圖5C、圖5D）。

由于這些數(shù)據(jù)的非隨機化特性，因此在進行研究間比較時必須對其存在的混雜因素進行控制或校正。為此，我們必須使用文獻中已報道的數(shù)據(jù)。一個普遍存在的混雜因素便是并發(fā)癥，即影響患者可否進行手術(shù)的因素，也將影響最終的生存率。此外，我們還將年齡作為其中一個混雜因素，因為他——①被普遍報道；②在VATS組和SBRT組存在統(tǒng)計學(xué)差異；③與生存率直接相關(guān)！當(dāng)我們用一個回歸模型對這兩個混雜因素進行校正之后，我們發(fā)現(xiàn)兩組的生存率不再存在明顯差異（HR=1.89，95%CI：0.38-9.51，P=0.44，表3）。同時，無病生存率也不存在明顯差異（HR=0.58，95%CI：0.12-2.72，P=0.49，表3）。由擬合的回歸模型，我們計算了中位年齡為70歲、可手術(shù)比例為100%時的1年、2年、3年、5年預(yù)期總生存率（表4）。SBRT組比VATS組有較高的總生存率，但其無病生存率較VATS組低。然而，這些結(jié)果并無統(tǒng)計學(xué)意義。

表 2 本篇meta分析 納入的2010年1月至2016年2月19個SBRT研究Tab 2 19 studies on SBRT from January 2010 to February 2016 included in the current meta -analysis

3 討論

校正前，接受SBRT治療的患者與接受VATS治療的患者相比有更嚴(yán)重的臨床結(jié)果，包括總生存率（overall survival,OS）和無病生存率（diseasefree survival, DFS）。然而，接受SBRT治療的患者和接受VATS治療的患者在平均年齡和可手術(shù)比例上有大不同。在校正了以上兩個混雜因素以后，接受SBRT治療的患者比接受VATS治療的患者有更高的總生存率。同時，接受VATS治療的患者比接受SBRT治療的患者有更高的無病生存率。他們之間相比并沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

圖 2 VATS組和SBRT組早期非小細胞肺癌患者的總生存率和無病生存率比較。該圖展示了被納入到此meta分析中所有研究的1年、2年、3年、5年總生存率和無病生存率。Fig 2 Overall survival (OS) and disease free survival(DFS) comparison between VATS and stereotactic body radiation therapy (SBRT) group for earlystage non-small cell lung cancer (NSCLC). The figure shows a pooled presentation of 1-, 2-, 3- and 5-year OS and DFS from all studies enrolled in this meta-analysis with corresponding data available.

SBRT療法和VATS療法的混雜因素復(fù)雜，包括臨床分期、腫瘤大小、放療劑量，支氣管肺泡癌，病理確證，NSCLC外圍或中央定位，可手術(shù)程度以及患者的年齡。Baba等和Ricardi等[32,49]的研究表明盡管腫瘤大小的差異，Ia期和Ib期腫瘤之間的局部控制率沒有區(qū)別。然而，對于稍大的腫瘤增加SBRT劑量是否有益有待于進一步研究。與其他NSCLC亞型相比，細支氣管肺泡癌（br onchioloalveolarcarcinoma, BAC）在SBRT治療后似乎有相似的失敗模式和生存模式，不過BAC可能會增加遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[42]。病理確診的NSCLC患者和那些暫定為肺癌（被認為是最有可能的NSCLC）之間在總體存活率上沒有統(tǒng)計學(xué)差異[50]。SBRT治療的中央肺腫瘤患者的總生存率是可觀的[45]。此外，中心位置的NSCLC與外圍的NSCLC相比有更好的總生存率和局部無進展生存率。中心位置的NSCLC與周邊位置的NSCLC的療效是相近的[48]。

在本篇meta分析中，我們發(fā)現(xiàn)年齡和可手術(shù)比例的確影響VATS和SBRT治療早期NSCLC患者時的總生存率和無病生存率。

圖 3 VATS組和SBRT組早期（Ia、Ib、IIa、IIb）NSCLC患者總生存率（A）和無病生存率（B）比較Fig 3 OS (A) and DFS (B) comparison between VATS and SBRT group in early-stage (stage Ia, Ib, IIa, and IIb) NSCLC

圖 4 VATS組和SBRT組年齡依賴的總生存率和無病生存率的比較。預(yù)測的VATS組和SBRT組1年總生存率（A）、3年總生存率（B）、5年總生存率（C）、1年無病生存率（D）、3年無病生存率（E）、5年無病生存率（F）。該結(jié)果以中位年齡為基礎(chǔ)。Fig 4 Age-dependent OS and DFS comparison in VATS and SBRT group. Estimated 1-year OS (A), 3-year OS (B), 5-year OS (C), 1-year DFS (D), 3-DFS(E), 5-DFS (F) for VATS versus SBRT by median trial age.

圖 5 VATS組和SBRT組可手術(shù)性依賴的總生存率和無病生存率的比較。預(yù)測的VATS組和SBRT組3年總生存率（A）、5年總生存率（B）、3年無病生存率（C）、5年無病生存率（D）。球體大小表示相應(yīng)研究中患者數(shù)量。該結(jié)果以中位年齡為基礎(chǔ)。Fig 5 Operability-dependent OS and DFS comparison in VATS and SBRT group. Estimated 3-year OS (A), 5-year OS (B), 3-year DFS (C), 5-year DFS(D) for VATS versus SBRT by median trial age by proportion. Dot sizes are proportional to the number of patients in specific studies.

表 3 多元混合效應(yīng)模型中VATS組和SBRT組總生存率和無病生存率的風(fēng)險比Tab 3 Hazard ratio (VATS to SBRT) of overall survival and disease free survival estimates from the multivariate mixed effects model

表 4 基于模型（中位年齡為70歲，可手術(shù)比例為100%）的總生存率和無病生存率預(yù)測Tab 4 Model-based overall survival and disease free survival estimates for a trial with median age 70 and 100%

龐景灼等[51]在他們的研究中比較了電視輔助胸腔鏡肺段切除和肺葉切除手術(shù)治療早期NSCLC患者的短期療效，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1年內(nèi)，患者未出現(xiàn)死亡病例，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，肺段切除術(shù)組在術(shù)后1年肺功能減少率明顯優(yōu)于肺葉切除組。他們指出，肺段切除術(shù)手術(shù)時間較肺葉切除術(shù)長，但其在各方面效果優(yōu)于或等于肺葉切除術(shù)。杜恒等[52]對胸腔鏡手術(shù)在中國地市級醫(yī)院胸外科應(yīng)用現(xiàn)狀進行問卷調(diào)查，得出結(jié)論：①對胸腔鏡手術(shù)的看法：89.62%（164/183）的醫(yī)師認為胸腔鏡手術(shù)優(yōu)點主要是創(chuàng)傷小且康復(fù)快，缺點是費用高（76.50%, 140/183）；71.04%（130/183）的醫(yī)師認為肺癌患者行胸腔鏡肺葉切除術(shù)后生活質(zhì)量高，而僅有12.57%（23/183）認為5年生存率優(yōu)于開胸手術(shù)；60.11%（110/183）的醫(yī)師認為國內(nèi)普及水平不如美國，但個別中心的水平優(yōu)于或等同于美國；52.46%（96/183）認為胸腔鏡手術(shù)可應(yīng)用于局部晚期肺癌的治療。②胸腔鏡肺葉切除術(shù)學(xué)習(xí)情況：學(xué)習(xí)班或短期培訓(xùn)（32.24%, 59/183）是胸腔鏡肺葉切除術(shù)的最佳學(xué)習(xí)途徑，開胸-小切口-腔鏡（60.66%, 111/183）是主要學(xué)習(xí)過程，而單向式（54.64%,100/183）是主要技術(shù)，其學(xué)習(xí)曲線是至少30例（26.78%,49/183）；③胸腔鏡應(yīng)用情況：被調(diào)查醫(yī)師所在的183家醫(yī)院均開展胸腔鏡手術(shù)，胸部良性疾病是最初開展（81.42%,149/183）的主要病種，肺癌肺葉切除術(shù)最初開展的困難是手術(shù)室及團隊配合差（39.34%, 72/183）和醫(yī)師技術(shù)未成熟（36.07%, 66/183）；且胸腔鏡技術(shù)的進一步優(yōu)化（118/183,64.48%）是其發(fā)展方向。因此，我國VATS和SBRT的進一步發(fā)展將十分有助于提高我國早期NSCLC患者生存率。

考慮到年齡和可手術(shù)比例，VATS和SBRT療法顯示出微弱的差別。兩種療法對于治療早期NSCLC是可行且有效的。然而，仍需要隨機前瞻性試驗來比較兩者的臨床療效。