高峨嵋 趙軍 卓明磊 王志杰 王玉艷 安彤同 吳梅娜 楊雪 仲佳

肺癌分子靶向治療的時代開始于2004年對非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）激活突變與EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）療效相關(guān)的發(fā)現(xiàn)。繼之，尋找NSCLC其他潛在的驅(qū)動突變并研制相應(yīng)的靶點藥物成為研究熱點。2007年，兩個獨立研究組（Soda等[1]和Rikova等[2]）同時發(fā)現(xiàn)了NSCLC中的另一驅(qū)動基因——棘皮動物微管相關(guān)蛋白4與間變淋巴瘤激酶（echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplasticlymphomakinase,EML4-ALK）基因重排易位融合。這一融合基因作為一種組成性激活形式，驅(qū)動細(xì)胞內(nèi)涉及受體酪氨酸激酶的三條主要信號通路（RAS/MEK/ERK, PI3K/AKT, JAK2/STAT3）活化，促進(jìn)NSCLC的病理形成[3]。隨后，ALK陽性NSCLC分子亞型被確立[4]，通過計算機(jī)精確模擬化學(xué)結(jié)構(gòu)而研發(fā)的針對ALK/MET/ROS-1 靶點的小分子TKI藥物克唑替尼通過了臨床前研究及臨床逐期試驗，證實其明顯優(yōu)于化療的療效及安全性[3]。

基于上述一系列研究的重大成果，2011年8月美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)克唑替尼上市[3,5-7]用于治療ALK重排陽性的NSCLC，這是繼EGFR-TKI之后NSCLC靶向治療的第二個里程碑式的成就[3]。2013年，克唑替尼在中國獲批上市，同時，中國專家共識將規(guī)范化流程的Ventana免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry, IHC）與用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction, RTPCR）共同列為ALK陽性NSCLC診斷方法，開啟了我國診斷和治療ALK陽性NSCLC的新局面[6]。經(jīng)過近2年臨床經(jīng)驗的積累，我們對該類疾病的臨床特征與治療方法的理解日漸深入。本研究即對北京腫瘤醫(yī)院胸內(nèi)一科收治的40例口服克唑替尼治療的ALK/ROS-1陽性晚期或局部晚期NSCLC患者臨床特征、近遠(yuǎn)期療效及安全性進(jìn)行回顧性分析，以充實我國應(yīng)用克唑替尼治療NSCLC實踐的臨床研究數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證據(jù)的IIIb期-IV期NSCLC（國際肺癌研究協(xié)會第7版NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)為據(jù)），經(jīng)Ventana IHC或熒光原位雜交技術(shù)（fluorescenceinsituhybridization, FISH）或RT-PCR基因檢測ALK重排融合基因陽性（或ROS1基因重排檢測陽性），接受過至少28天克唑替尼治療（初始標(biāo)準(zhǔn)劑量250 mgbid）；具有客觀療效評估依據(jù)，根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.1版進(jìn)行療效評估，臨床資料完整，納入生存分析者無門診或電話失訪。

1.2 臨床資料 本回顧性研究納入2013年6月-2014年12月間于北京腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)一科接受克唑替尼治療的晚期或局部晚期NSCLC患者40例，其中39例經(jīng)檢測ALK重排融合基因陽性，2例ROS-1基因重排檢測陽性（其中1例與ALK融合基因陽性共存）。

1.3 療效及不良反應(yīng)（安全性）評價 所有患者收集治療前1個月內(nèi)影像學(xué)資料作為基線， 克唑替尼治療1個月后進(jìn)行首次影像學(xué)復(fù)查［計算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）等］，根據(jù)RECICT 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價，之后每2個月定期進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查及隨訪。有效率（response rate, RR）定義為客觀緩解率，即完全緩解（complete response, CR）加部分緩解（partial response, PR）患者占全部患者的比率。疾病控制率（disease control rate, DCR）定義為CR+PR+SD（腫瘤穩(wěn)定）患者占全部患者的比率。無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）定義為自克唑替尼（或ALK-TKI）治療開始至出現(xiàn)有客觀證據(jù)證明疾病進(jìn)展（或雖未觀察到進(jìn)展但以任何原因死亡）的時間。總生存期（overall survival, OS）定義為自克唑替尼（或ALK-TKI）治療開始至任何原因死亡的時間。1年生存率定義為自克唑替尼治療開始計算生存時間滿1年的患者比率。數(shù)據(jù)截止時仍存活的患者以末次隨訪或末次病歷記錄的日期作為截止日期。隨訪截止時間為2015年11月30日。不良反應(yīng)（安全性）按常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SAS V8統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，近期療效差異比較應(yīng)用Fisher精確檢驗，生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier法作圖和Log-rank檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本組共40例患者臨床及病理特征（表1）總結(jié)如下：男性19例，女性21例，中位年齡49.5歲。不吸煙者占80%，其中IV期為主（39/40），病理診斷以腺癌為主（39/40）。35例Ventana IHC檢測ALK陽性，4例FISH檢測ALK陽性，3例RT-PCR檢測ALK陽性；2例ROS-1檢測陽性（其中1例與ALK共陽性）；2例與EGFR突變共存，1例與KRAS突變共存。全組患者治療前胸膜轉(zhuǎn)移者多見（23例），腦轉(zhuǎn)移者11例。全組治療后出現(xiàn)腦及腦膜轉(zhuǎn)移進(jìn)展多見（21例） ?？诉蛱婺嶂委煏r機(jī)以一二線為主各占13例，三線以上14例。

2.2 療效、進(jìn)展后治療及生存情況 全組影像學(xué)評估克唑替尼總有效率為62.5%（25/40），其中一線治療有效率達(dá)76.9%（10/13），二線治療有效率為69.2%（9/13），三至多線治療有效率為42.9%（6/14）。全組疾病控制率為95%（38/40），中位緩解時間為1個月。不同性別、年齡（≤50歲與＞50歲）、吸煙狀況（吸煙者與不或少吸煙者）、有無腦轉(zhuǎn)移、各線治療（一線與二線至多線）之間有效率無統(tǒng)計學(xué)差異（Fisher精確檢驗P＞0.05）。

40例納入生存分析，中位隨訪14.6個月，全組中位PFS 7.5個月；全組中位OS尚未到達(dá)（低值21.5個月），1年生存率77.4%。不同性別、年齡（≤50歲與＞50歲）、吸煙狀況（吸煙者與不或少吸煙者）、有無腦轉(zhuǎn)移之間PFS及OS無統(tǒng)計學(xué)差異。全組無進(jìn)展生存及生存曲線、一與二線對比二線后治療者無進(jìn)展生存及生存曲線見圖1-圖2。如圖2所示，第一、二線治療者較二線后治療者中位PFS、OS有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（PFS：9個月vs6個月，Log-rank檢驗：P=0.06；OS：21.5個月vs14.6個月，Log-rank檢驗：P=0.12）。

至隨訪截止期全組共有31例患者克唑替尼治療進(jìn)展，這些患者的后續(xù)治療包括聯(lián)合局部治療（顱腦及肺部病灶放療、胸水引流及胸腔化療、肝轉(zhuǎn)移介入治療等）、繼續(xù)克唑替尼治療或更換全身治療方案（二代/三代ALKTKI、全身化療或加用烷化劑化療等），治療及轉(zhuǎn)歸情況見表2。以腦轉(zhuǎn)移為主要進(jìn)展部位者占64.5%（20/31），2例出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移。80%（16/20）腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展者在腦部病灶進(jìn)展時肺部病灶穩(wěn)定獲益，通過給予轉(zhuǎn)移灶或全腦放療，并繼續(xù)克唑替尼（耐藥者更換新一代ALK-TKI）口服，70%（14/20）仍存活，中位OS尚未到達(dá)（低值21.5個月）。

2.3 不良反應(yīng)（安全性） 本組患者接受克唑替尼治療后總體安全性較好，常見不良反應(yīng)（發(fā)生率大于10%）為：惡心及嘔吐、腹痛及便秘、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、視覺異常、中性粒細(xì)胞減少、貧血及乏力，多數(shù)為1級-2級，3級/4級不良反應(yīng)包括：惡心及嘔吐2例（5%）、腹瀉1例（2.5%）、中性粒細(xì)胞減少2例（5%）以及轉(zhuǎn)氨酶升高3例（7.5%）。其他少見毒性包括：竇性心動過緩、肢體水腫、神經(jīng)性麻木、聽覺異常（耳鳴、聽力下降）、濕疹及皮疹、膽紅素升高、白蛋白下降、下肢靜脈血栓等。8例患者因消化道反應(yīng)、竇性心動過緩、粒細(xì)胞減少、肝功能異常、血栓形成暫?？诉蛱婺嶂委?天至1個月，2例患者因肝功異常及粒細(xì)胞缺乏減量至原劑量50%-80%，無終止治療患者。匯總克唑替尼不良反應(yīng)見表3。

表 1 40例ALK/ROS-1重排陽性患者臨床及病理、基因檢測特征Tab 1 Clinical and pathological, genetic testing features for 40 patients with ALK/ROS-1 rearrangement

3 討論

EML4-ALK融合的發(fā)現(xiàn)與治療2011年被評為臨床腫瘤界的十大進(jìn)展之一，他開啟了肺癌第二個靶向治療的時代[3]。從2007年肺癌患者ALK靶點發(fā)現(xiàn)到2011年ALK融合基因抑制劑克唑替尼成功獲批上市治療，ALK-TKI以4年時間走完了從EGF到EGFR再到EGFR-TKI近乎40年的發(fā)展歷程，成為轉(zhuǎn)化研究的經(jīng)典范例[8]。

表 2 31例克唑替尼治療進(jìn)展患者進(jìn)展模式、后續(xù)治療及轉(zhuǎn)歸Tab 2 Clinical modes, subsequent treatments and management outcome for 31 cases in progression diseases with the treatment of crizotinib

ALK重排被認(rèn)為是一個小概率、大意義的分子事件。許多組織庫的回顧性研究證實NSCLC中ALK重排的發(fā)生率為3%-5%（年輕、女性、從不吸煙的腺癌中這一比率可能升高至8.3%[9]）。ALK重排NSCLC較EGFR突變肺癌更傾向于年輕人（前期回顧性研究和幾項大宗研究PROFILE 1001、1005、1007的數(shù)據(jù)[3-5]顯示ALK陽性患者診斷時中位年齡均接近50歲-51歲），從不吸煙或少吸煙的比例更高，無明顯種族差異，男女無性別偏好，多數(shù)呈腺癌，EGFR、KRAS基因多為野生型。ALK陽性腺癌常見的組織學(xué)特征包括：肺腺泡癌、乳頭狀及微乳頭狀癌、印戒細(xì)胞癌或局限印戒細(xì)胞成分的實體型和粘液管狀腺癌類型。有研究報道其臨床表型傾向于出現(xiàn)更多的心包和胸膜受累[3]。

本組研究的40例男女例數(shù)相當(dāng)，中位年齡49.5歲，80%為從不吸煙者，幾乎均為腺癌，組織學(xué)特征涉及乳頭狀腺癌、粘液腺癌、印戒細(xì)胞癌和以腺泡方式生長的腺癌這些ALK陽性肺癌的易見類型，與EGFR、KRAS突變共存的病例僅為3例和1例，出現(xiàn)胸膜、胸腔受累者超過半數(shù)，這些臨床及病理特征均與國際研究的結(jié)果相似。

PROFILE 1001和PROFILE 1005分別是克唑替尼全球多中心開放單臂I期、II期臨床試驗，相繼于2006年、2009年啟動，入組可評估療效患者分別為143例、259例，結(jié)果顯示既往化療失敗的ALK重排NSCLC應(yīng)用克唑替尼客觀有效率高達(dá)60%（PROFILE 1001歷時4年，歷年報道有效率53%-61%，更新數(shù)據(jù)與其后PROFILE 1005有效率一致，均趨向60%），PFS分別為9.7個月、8.1個月，1年生存率分別為75%、67%[3,6,10,11]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單藥化療在總體人群中緩解率不足10%、PFS僅2個月-3個月的療效，且療效獲得迅速，半數(shù)觀察者療效發(fā)生于最初隨訪的8周內(nèi)。之后，兩項III期隨機(jī)對照臨床試驗PROFILE 1007、PROFILE 1014相繼啟動，分別研究二線和一線應(yīng)用克唑替尼對比化療治療ALK陽性NSCLC的療效。2013年Shaw等在《新英格蘭雜志》報道了PROFILE 1007研究結(jié)果[12]，顯示二線應(yīng)用克唑替尼（173例）對比培美曲塞或多西他塞化療（174例）總有效率為65%vs20%（P＜0.001），中位PFS為7.7個月vs3.0個月（P＜0.001），克唑替尼組近1/3患者病灶緩解超過60%，中位PFS是化療組的2倍多。2014年Solomon等也在《新英格蘭雜志》發(fā)表了PROFILE 1014的研究結(jié)果[13]，證實一線克唑替尼（172例）對比順鉑為基礎(chǔ)的化療（171例）療效更明顯：總有效率74%vs45%（P＜0.001），中位PFS 10.9個月vs7.0個月（P＜0.001），化療組疾病進(jìn)展后可交叉至克唑替尼組，多數(shù)進(jìn)展者仍在做生存隨訪，中位OS未到達(dá)。這一結(jié)果為2014年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推薦克唑替尼一線治療晚期ALK陽性NSCLC奠定了基礎(chǔ)。此外，Shaw等[14]回顧性研究顯示在PROFILE 1001中入組克唑替尼的患者較未入組者有生存的明顯改善，中位OS達(dá)29.6個月，這是目前化療無法企及的遠(yuǎn)期療效。這些研究中的亞裔患者數(shù)據(jù)更佳，PFS及OS均優(yōu)于非亞裔。

表 3 應(yīng)用克唑替尼后與任何原因相關(guān)的不良反應(yīng)（n=40）Tab 3 Adverse reactions associated with any reason after crizotinib treatment (n=40)

圖 1 全組40例口服克唑替尼患者PFS曲線（A）和OS曲線（B）Fig 1 PFS (A) and OS (B) curves for all 40 patients receiving crizotinib treatment

圖 2 一線、二線對比二線后治療PFS曲線（A）和OS曲線（B）Fig 2 PFS (A) and OS (B) curves in 1st and 2nd line vs in post-2nd line treatment

在上述國際研究背景下，本研究結(jié)果顯示40例克唑替尼治療的總有效率62.5%，一線治療有效率76.9%，二線治療有效率69.2%，全組中位PFS 7.5個月，中位OS不少于21.5個月，1年生存率77.4%；此療效水平與國際研究結(jié)果相近，一線、二線較二線后治療者中位PFS、OS有延長趨勢，提示盡早地篩查ALK陽性NSCLC給予一線、二線應(yīng)用克唑替尼可能療效更優(yōu)。

目前國際研究[3]認(rèn)為克唑替尼治療過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移是一個特殊的臨床情況。2012年，Ou等[3]基于PROFILE 1001和1005的臨床經(jīng)驗指出，應(yīng)用克唑替尼進(jìn)展后繼續(xù)獲益的患者有近半數(shù)為腦轉(zhuǎn)移患者，考慮克唑替尼在腦脊液中的濃度僅為血漿水平的0.26%（0.001,4 μmol/L），認(rèn)為腦的孤立進(jìn)展反映了他是克唑替尼的“避難圣地”，而非真正的克唑替尼耐藥；局部放療同時繼續(xù)克唑替尼治療可為具有寡轉(zhuǎn)移病灶的患者提供額外6個月的PFS。2015年Daniel等總結(jié)PROFILE 1005和1007的數(shù)據(jù)提示：克唑替尼應(yīng)用12周時全身和顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的控制情況相似（56%-65%），但顱內(nèi)病灶的中位進(jìn)展時間明顯短于全身基線病灶的中位進(jìn)展時間， 指出在克唑替尼治療過程中先前存在或新發(fā)的顱內(nèi)病灶進(jìn)展是一種普遍現(xiàn)象， 不同于EGFR-TKI的治療特征， 這可能與ALK重排NSCLC中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）的自然病程相關(guān)，但他強(qiáng)調(diào)這通常是獲得性（繼發(fā)）耐藥的表現(xiàn)[15]。同時基于回顧性分析：評效進(jìn)展的患者繼續(xù)克唑替尼治療比中止該藥治療有更好的生存獲益，他認(rèn)為孤立性腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展不是獲得性耐藥的常見表現(xiàn)，可采用繼續(xù)克唑替尼治療同時加用腦放療的策略以延長非進(jìn)展病灶全身控制的時間[14]。而新一代ALK/ROS TKI設(shè)計增加了CNS的穿透力和比克唑替尼更強(qiáng)的ALK TKI活性，用于初治和耐藥的ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移將更加令人期待。目前一些動物實驗和臨床研究已證實二/三代ALK TKI在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中的優(yōu)勢和在克唑替尼耐藥患者中的療效[16-19]。

本研究約27%（11/40）患者存在基線腦轉(zhuǎn)移，在克唑替尼治療進(jìn)展的患者中，有64.5%（20/31）出現(xiàn)腦部病灶進(jìn)展，支持克唑替尼治療中腦轉(zhuǎn)移的高發(fā)生率。對于這部分人群，我們大多采用繼續(xù)以克唑替尼或序貫二代、三代ALK抑制劑為主的全身治療+腦轉(zhuǎn)移灶局部放療，多數(shù)患者顱內(nèi)病灶控制，肺部病灶穩(wěn)定，生存繼續(xù)獲益，20例腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展患者中位OS尚未到達(dá)，目前已超過21.5個月，說明單純腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展不是停用克唑替尼或ALK-TKI指征，加用局部放療對繼續(xù)控制腫瘤意義重大。本組1例腦及腦膜轉(zhuǎn)移進(jìn)展的原發(fā)耐藥患者和4例腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展后繼發(fā)耐藥者，在更換二代/三代ALK TKI后都有相應(yīng)的PFS、OS獲益和癥狀改善，支持新一代ALK-TKI有克服克唑替尼耐藥的優(yōu)勢。

克唑替尼最初作為MET抑制劑合成，是ALK/MET/ROS-1多靶點TKI，因此除了ALK重排，C-MET擴(kuò)增、突變和ROS-1重排融合也是克唑替尼的重要靶點。ROS-1是人類58個受體酪氨酸激酶之一，與ALK的演進(jìn)相關(guān)，在NSCLC中的發(fā)生率為1%-2%。馬薩諸塞州總醫(yī)院Bergethon等[20]2012年報道1,073例NSCLC腫瘤樣本中篩選出ROS-1重排NSCLC 18例（1.7%），東亞腺癌人群發(fā)生率1%，臨床特征與ALK重排NSCLC相似，克唑替尼治療有效率57%，8周疾病控制率79%；PROFILE 1001報道ROS-1重排NSCLC 50例，克唑替尼客觀有效率72%，中位PFS 19.2個月，1年生存率85%[21]，提示ROS-1重排是ALK-TKI的有效靶點。近來研究[22,23]發(fā)現(xiàn)，第三代ALK/ROS-1 TKI PF-06463922具有高于克唑替尼的ROS-1抑制活性和CNS穿透性，對克服克唑替尼耐藥有效。

本研究納入2例ROS-1陽性患者，其中1例ALK/ROS1同時陽性者克唑替尼療效SD，PFS為6個月，OS已達(dá)13個月；另1例ROS-1陽性患者，克唑替尼療效PR，PFS也為6個月，克唑替尼進(jìn)展后繼服克唑替尼+局部治療，5個月后出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移癥狀，開始應(yīng)用三代ALK-TKI PF-06463922后第3日神志轉(zhuǎn)清，癥狀好轉(zhuǎn)，病情進(jìn)展延遲，OS達(dá)14個月，支持PF-06463922可以克服ROS-1陽性NSCLC對克唑替尼的繼發(fā)耐藥。

關(guān)于克唑替尼的安全性：既往幾個大型國際臨床試驗數(shù)據(jù)[3,5,13]表明，克唑替尼總的耐受良好，大多數(shù)不良反應(yīng)為1級或2級，因不良反應(yīng)退組的發(fā)生率較低。常見不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、食欲減退）、視覺紊亂、轉(zhuǎn)氨酶升高、粒細(xì)胞減少以及水腫、疲乏等，其中最常見的3級/4級毒性為轉(zhuǎn)氨酶升高、粒細(xì)胞減少等。少見的不良反應(yīng)有：心動過緩、Q-T間期延長、貧血等。罕見可能較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為致命性肝毒性（＜1%）、間質(zhì)性肺?。?.6%），治療中需監(jiān)測肝功能、肺毒性以指導(dǎo)減量或停藥。

本組研究的不良反應(yīng)與國際研究大致相似，發(fā)生率由高到底依次為消化道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、視覺異常、粒細(xì)胞減少、疲乏等，前4種不良反應(yīng)除視覺異常外均包含3級/4級毒性，3級/4級毒性發(fā)生率與國際報道接近（如3級/4級轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率7.5%，與PROFILE 1001和1005共計3級以上的轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率7.4%[3]及亞裔患者約5%相似），患者因此減量和暫時停藥，經(jīng)對癥治療后均可恢復(fù)治療，沒有因此終止治療者，即使1例應(yīng)用二代ALK-TKI期間出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎這一嚴(yán)重毒性的病例，經(jīng)停藥20天和激素治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，未影響繼續(xù)治療，更換三代ALKTKI后無復(fù)發(fā)。本組1例聽覺異常既往研究未曾報道，因該患者存在CNS轉(zhuǎn)移病灶，不能肯定與藥物治療相關(guān)。本組的視覺紊亂發(fā)生率43%，特異表現(xiàn)為視物模糊、夜間視物閃光、拖尾、復(fù)視、視力下降，均可耐受，部分患者在開始服藥1個月-2個月內(nèi)感覺明顯，之后減輕。這與國際報道的情況類似。

綜上所述，本研究證實了克唑替尼作為ALK/ROS-1抑制劑在ALK重排和ROS-1陽性NSCLC中患者一線及多線治療的臨床療效，驗證了該組患者臨床及病理特征、近遠(yuǎn)期療效及安全性數(shù)據(jù)與國際研究的結(jié)果相近?？诉蛱婺嵋?、二線治療效果更優(yōu)，腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展是克唑替尼治療后進(jìn)展的常見形式。孤立性腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展患者可采用繼續(xù)克唑替尼治療聯(lián)合腦局部放療的策略，克唑替尼耐藥患者可考慮接受二代/三代ALK抑制劑治療。克唑替尼總體安全性良好，主要不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、粒細(xì)胞減少和特征性視覺效應(yīng)，治療中需監(jiān)測血象、肝、肺毒性以調(diào)整用藥。ALK/ROS-1 抑制劑是目前ALK、ROS-1陽性分子亞型肺癌的最佳治療選擇，是繼EGFR-TKI后肺癌分子靶向治療領(lǐng)域的又一個飛越性成就。