馮超，楊德山，歐陽(yáng)雪宇，孫海燕

·調(diào)查與研究·

輝瑞重磅新藥palbociclib專(zhuān)利分析及其創(chuàng)新思考

馮超，楊德山，歐陽(yáng)雪宇，孫海燕

Palbociclib（又名 PD-0332991），商品名 Ibrance，化學(xué)名 6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-（（5-（哌嗪-1-基）吡啶-2-基）氨基）吡啶［2，3-d］嘧啶-7（8H）-酮，是一種口服的細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK）4/6 抑制劑，主要通過(guò)抑制 CDK4/6活性來(lái)阻止細(xì)胞由生長(zhǎng)期（G1期）進(jìn)展到 DNA 復(fù)制期（S1期），進(jìn)而阻斷細(xì)胞 DNA 的合成，是美國(guó)輝瑞公司近來(lái)備受關(guān)注的最重要試驗(yàn)藥物之一。2015 年 2 月 3 日，輝瑞公司宣布美國(guó)食品和藥品管理局 （FDA）已經(jīng)加速批準(zhǔn)了 palbociclib 聯(lián)合來(lái)曲唑作為以?xún)?nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的一線(xiàn)療法用于治療未曾接受過(guò)系統(tǒng)治療的雌激素受體陽(yáng)性（ER+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體 2 陰性（HER2-）絕經(jīng)期女性晚期乳腺癌，為 palbociclib 的最終上市掃清了障礙。一旦 palbociclib 獲得批準(zhǔn)上市，它將成為全球首個(gè) CDK4/6激酶抑制劑，預(yù)計(jì)年銷(xiāo)售值將達(dá)到 30 億 ～ 50 億美元，輝瑞公司也將借此率先撬開(kāi) CDK4/6 抑制劑市場(chǎng)［1-2］。本文通過(guò)對(duì) palbociclib 在全球及中國(guó)的專(zhuān)利申請(qǐng)及保護(hù)情況進(jìn)行分析，探尋輝瑞公司對(duì) palbociclib 的專(zhuān)利申請(qǐng)策略，以及國(guó)內(nèi)企業(yè)目前的研發(fā)方向，希望藉此能夠?yàn)閲?guó)內(nèi)制藥企業(yè)在 palbociclib 相關(guān)產(chǎn)品或同類(lèi)藥物的研發(fā)提供一些創(chuàng)新思路。

筆者以德溫特世界專(zhuān)利索引數(shù)據(jù)庫(kù)（WPI）、中國(guó)專(zhuān)利文摘數(shù)據(jù)庫(kù)（CNABS）和國(guó)際聯(lián)機(jī)檢索系統(tǒng)（STN）數(shù)據(jù)庫(kù)中涉及 palbociclib 的專(zhuān)利申請(qǐng)進(jìn)行檢索，并利用最早優(yōu)先權(quán)日（OPD）、國(guó)際分類(lèi)號(hào)（IPC）等字段對(duì)專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析（將一個(gè)專(zhuān)利族視為一項(xiàng)專(zhuān)利申請(qǐng)）。

1　專(zhuān)利概況

1.1全球?qū)＠暾?qǐng)量趨勢(shì)

截止到 2015 年 12 月 23 日，共檢索得到涉及palbociclib 的專(zhuān)利申請(qǐng) 83項(xiàng)，首次申請(qǐng)出現(xiàn)在 2003 年（圖 1）。從全球 palbociclib 專(zhuān)利申請(qǐng)量發(fā)展趨勢(shì)可以看出，主要分為 2 個(gè)階段：第 1 階段為 2003 - 2010 年，這一階段的專(zhuān)利申請(qǐng)量較少，且大部分涉及 palbociclib 的化合物相關(guān)專(zhuān)利。原研企業(yè)美國(guó)輝瑞公司作為沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司的母公司，是 palbociclib 原始專(zhuān)利申請(qǐng)的實(shí)際專(zhuān)利權(quán)人。在這一階段輝瑞公司基本完成了 palbociclib核心基礎(chǔ)專(zhuān)利在全球的布局，已在歐洲、日本、美國(guó)、中國(guó)、澳大利亞等國(guó)家和地區(qū)取得了關(guān)于化合物結(jié)構(gòu)的專(zhuān)利權(quán)（表 1）。隨著 palbociclib 在臨床試驗(yàn)中治療效果的突顯，CDK4/6 抑制劑在乳腺癌治療中的應(yīng)用引起廣泛關(guān)注，自2011 年起，涉及 palbociclib 的全球?qū)＠暾?qǐng)迅速高漲，進(jìn)入了第 2 階段發(fā)展期。

圖1　Palbociclib 2003 - 2015 年的全球申請(qǐng)量

表1　輝瑞公司 palbociclib 的專(zhuān)利申請(qǐng)情況

1.2全球?qū)＠暾?qǐng)類(lèi)型分布

除了原研企業(yè)在化合物、化合物鹽、化合物制備方法以及晶型方面的專(zhuān)利申請(qǐng)之外，非原研企業(yè)，尤其是國(guó)外企業(yè)，則更傾向于以聯(lián)合用藥或組合物的形式將 palbociclib 作為抗癌藥物的可選項(xiàng)納入專(zhuān)利申請(qǐng)中或權(quán)利保護(hù)范圍內(nèi)，即，在技術(shù)主題涉及抗癌方法時(shí)，將 palbociclib 作為抗癌藥物的一個(gè)具體種類(lèi)限定到從屬權(quán)利要求，與其他抗癌藥構(gòu)成組合物進(jìn)行聯(lián)合用藥，這種方式可能實(shí)際投入的研究工作極少，僅僅是提及 palbociclib，并沒(méi)有相應(yīng)的試驗(yàn)予以驗(yàn)證聯(lián)合用藥產(chǎn)生的效果，但是這一舉措?yún)s可能會(huì)對(duì)后續(xù)palbociclib 適應(yīng)證或者組合物的擴(kuò)展構(gòu)成專(zhuān)利壁壘，對(duì)該專(zhuān)利布局的完整性產(chǎn)生巨大影響（圖 2）。

1.3Palbociclib 基礎(chǔ)專(zhuān)利在華分布

2004 年 7 月 22 日，palbociclib 化合物基礎(chǔ)專(zhuān)利申請(qǐng)0380255.6 進(jìn)入中國(guó)，開(kāi)啟了 palbociclib 基礎(chǔ)專(zhuān)利在華的專(zhuān)利布局，該化合物基礎(chǔ)專(zhuān)利申請(qǐng)已于 2011 年 2 月 12日被授予專(zhuān)利權(quán)，其保護(hù)范圍主要包括 palbociclib在內(nèi)的具有相同母核結(jié)構(gòu)的近百個(gè)具體化合物及其在制備用于治療哺乳動(dòng)物由異常細(xì)胞增殖引起的障礙或病癥的藥物中的用途，以及包含上述具體化合物的藥物組合物和 palbociclib藥學(xué)上可接受的鹽。Palbociclib 原研公司又分別于 2010 年8 月 16 日和 2011 年 4 月 27 日以 0380255.6 為母案提出分案申請(qǐng) 201010255766.6 和 201110115074.6，并已分別于 2013 年 4 月 25 日和 2013 年 9 月 3 日被授予專(zhuān)利權(quán)，其保護(hù)范圍主要是具有 palbociclib 母核結(jié)構(gòu)的馬庫(kù)什化合物及其在制備用于治療哺乳動(dòng)物由異常細(xì)胞增殖引起的障礙或病癥的藥物中的用途，以及包含上述馬庫(kù)什化合物的藥物組合物。

Palbociclib 化合物基礎(chǔ)專(zhuān)利申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的同時(shí)，涉及 palbociclib 化合物鹽的專(zhuān)利申請(qǐng)200480023494.X、涉及 palbociclib 制備方法的專(zhuān)利申請(qǐng)200780033416.1 以及涉及 palbociclib 晶型的專(zhuān)利申請(qǐng)201480009556.5 也陸續(xù)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段，原研企業(yè)積極展開(kāi)對(duì) palbociclib 的在華專(zhuān)利布局。其中，涉及 palbociclib化合物鹽的專(zhuān)利申請(qǐng) 200480023494.X 已于 2010 年 3 月24 日被授予專(zhuān)利權(quán)，其保護(hù)范圍主要包括 palbociclib 的單-羥乙基磺酸鹽及其制備方法，以及包含所述鹽的藥物制劑和該鹽制備治療哺乳動(dòng)物中由異常細(xì)胞增殖、病毒或真菌感染引起的疾病或病癥以及自身免疫疾病的藥物的用途（表 2）。

由此可見(jiàn)，原研企業(yè)已取得 palbociclib 化合物及其單一衍生物鹽在國(guó)內(nèi)的專(zhuān)利權(quán)，雖然已授權(quán)專(zhuān)利中涉及了藥物組合物、藥物制劑和制藥用途，但是保護(hù)范圍寬泛，涉及與具體藥物聯(lián)用的藥物組合物、涉及具體劑型的藥物制劑、制備中間體、其他衍生物等的專(zhuān)利申請(qǐng)仍是空白，原研企業(yè)對(duì)palbociclib 的專(zhuān)利布局尚未完成。

1.4國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人對(duì) palbociclib 的專(zhuān)利申請(qǐng)情況

與 palbociclib 化合物基礎(chǔ)專(zhuān)利申請(qǐng)最早于 2011 年2 月 12 日獲得專(zhuān)利權(quán)相比，直到 2014 年 palbociclib 才引起國(guó)內(nèi)企業(yè)的廣泛關(guān)注，自此以 palbociclib 為技術(shù)主題的專(zhuān)利申請(qǐng)不斷涌現(xiàn)。從申請(qǐng)類(lèi)型可以看出，與國(guó)外企業(yè)更傾向于以聯(lián)合用藥形式設(shè)立專(zhuān)利壁壘不同，國(guó)內(nèi)企業(yè)提出的專(zhuān)利申請(qǐng)主要集中在 palbociclib 的制備方法方面，更注重對(duì)后續(xù)工業(yè)生產(chǎn)的研發(fā)和創(chuàng)新（表 3）。

圖2　Palbociclib 2003 - 2015 年的全球申請(qǐng)類(lèi)型分布

表2　Palbociclib 原研公司 PCT 申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的情況

2　創(chuàng)新思考

從以上對(duì) palbociclib 專(zhuān)利情況的概述可以看出，對(duì)于palbociclib 的在華權(quán)利，目前，僅有原研企業(yè)涉及palbociclib 化合物及其羥乙基磺酸鹽的專(zhuān)利授權(quán)，原研企業(yè)對(duì) palbociclib 的制備方法沒(méi)有獲得專(zhuān)利權(quán)。其他涉及palbociclib 制備方法、制藥用途、藥物制劑以及晶型等的專(zhuān)利申請(qǐng)仍處于在審或者等待審查狀態(tài)。因此，palbociclib 涉及制備方法、藥物制劑、晶型、中間體、組合物等方面的在華專(zhuān)利權(quán)仍是空白。

對(duì)比化學(xué)藥物從化合物到晶型、組合物的基礎(chǔ)專(zhuān)利加上以新工藝和藥物制劑為主的后續(xù)專(zhuān)利形成完整專(zhuān)利保護(hù)網(wǎng)的常見(jiàn)專(zhuān)利布局，palbociclib 專(zhuān)利布局還處于零星、松散的狀態(tài)，尚且沒(méi)有形成完整的保護(hù)網(wǎng)。由此，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人可以從以下幾個(gè)方面尋找創(chuàng)新入口：

2.1對(duì)已有結(jié)構(gòu)的改造

對(duì)已有結(jié)構(gòu)的改造，即開(kāi)發(fā)所謂 me too 或 me better藥物。自 palbociclib作為 CDK4/6 抑制劑引起業(yè)內(nèi)巨大關(guān)注之后，諾華和禮來(lái)率先開(kāi)發(fā)出了類(lèi)似結(jié)構(gòu)的 CDK4/6 抑制劑［3］。其中以諾華公司的 LEE011 與 palbociclib 結(jié)構(gòu)最為接近，諾華通過(guò)變換酮基的位置、從吡啶環(huán)到吡咯環(huán)，以及從甲基到二甲氨基完成了對(duì) palbociclib 的結(jié)構(gòu)改造。對(duì)于禮來(lái)的 LY2835219 化合物來(lái)說(shuō)，其改造位置也以吡啶環(huán)部分為主（圖 3）。

諾華和禮來(lái)的做法為國(guó)內(nèi)企業(yè)提供了一個(gè)不錯(cuò)的研發(fā)思路，即以相同作用機(jī)制或靶點(diǎn)為出發(fā)點(diǎn)，以 palbociclib 結(jié)構(gòu)為模板進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。雖然可能在開(kāi)發(fā)的過(guò)程中仍存在高投入和高風(fēng)險(xiǎn)的情況，但是經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造的化合物最有可能繞開(kāi) palbociclib 的基礎(chǔ)專(zhuān)利，后續(xù)的侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)最低。

表3　國(guó)內(nèi)企業(yè) palbociclib 的專(zhuān)利申請(qǐng)情況

圖3　Palbociclib、LEE011 和 LY2835219 的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2.2藥物制劑的開(kāi)發(fā)

以輝瑞另一重磅藥物舍曲林為例，自上市銷(xiāo)售到專(zhuān)利到期，涉及舍曲林的藥物制劑專(zhuān)利從未停止過(guò)，從通過(guò)改進(jìn)藥物輔料提供常規(guī)制劑的穩(wěn)定性等物理性質(zhì)，到開(kāi)發(fā)緩控釋制劑，人們對(duì)藥效的不斷追求也為藥物制劑的開(kāi)發(fā)提供了源源不斷的動(dòng)力。從已授權(quán)的舍曲林化合物基礎(chǔ)專(zhuān)利可以看出，輝瑞雖然在化合物基礎(chǔ)專(zhuān)利中公開(kāi)了一些常規(guī)制劑，但是，在后續(xù)專(zhuān)利布局中還會(huì)繼續(xù)追加包括如口服制劑等常規(guī)制劑以及緩控釋制劑在內(nèi)的專(zhuān)利申請(qǐng)。

就 palbociclib 而言，在基礎(chǔ)專(zhuān)利的說(shuō)明書(shū)中記載了本發(fā)明還包含藥物制劑，包括粉劑、片劑、丸劑等常規(guī)劑型，并且在實(shí)施例中制備得到了片劑和腸胃外制劑，但是尚且沒(méi)有涉及 palbociclib 特定劑型的專(zhuān)利申請(qǐng)獲得授權(quán)。目前，國(guó)內(nèi)僅有上海魯源醫(yī)藥科技有限公司于 2015 年 4 月8 日提出關(guān)于 palbociclib 胃漂浮片及其制備方法的專(zhuān)利申請(qǐng)，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)可以從改善穩(wěn)定性、提高生物利用度、達(dá)到緩控釋的釋藥特性等技術(shù)問(wèn)題入手，通過(guò)開(kāi)發(fā)新劑型、對(duì)藥物輔料的篩選優(yōu)化等方式獲得新的藥物制劑。由此可以大大降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和成本，弱化基礎(chǔ)專(zhuān)利，在必要時(shí)可以與在先專(zhuān)利權(quán)人進(jìn)行交叉許可或?qū)＠勁?，以有效地降低企業(yè)的許可和轉(zhuǎn)讓費(fèi)用或者侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。

2.3制備工藝的優(yōu)化

Palbociclib 化合物基礎(chǔ)專(zhuān)利 0380255.6 的說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了通式 I 化合物的合成路線(xiàn)，以及部分具體化合物的制備例，但是其權(quán)利要求書(shū)中并沒(méi)有請(qǐng)求保護(hù)該制備方法。此后，輝瑞公司在 2007 年提出的制備方法專(zhuān)利申請(qǐng)中請(qǐng)求保護(hù) 2-（吡啶-2-基氨基）-吡啶并［2，3-d］嘧啶-7-酮的制備，但是其法律狀態(tài)已為視為撤回?？梢?jiàn)，palbociclib 的制備方法在華并未取得專(zhuān)利權(quán)。

由于多在確定活性化合物具有優(yōu)異藥效時(shí)提出相應(yīng)的化合物專(zhuān)利申請(qǐng)，所以，化合物基礎(chǔ)專(zhuān)利中公開(kāi)的制備方法多數(shù)為僅在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上可合成該化合物的工藝路線(xiàn)。一旦藥物上市銷(xiāo)售，需要工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)原料藥時(shí)，基礎(chǔ)專(zhuān)利中公開(kāi)的制備方法往往不能勝任這一重要角色，那么此時(shí)，簡(jiǎn)化合成路線(xiàn)、提高終產(chǎn)品產(chǎn)率、降低生產(chǎn)成本，成為研發(fā)的重點(diǎn)以及專(zhuān)利申請(qǐng)的熱點(diǎn)。對(duì)于 palbociclib，從首先提出申請(qǐng)的上海博氏醫(yī)藥科技有限公司，到新增的江蘇中邦制藥有限公司，都印證了這一研發(fā)思路。

2.4藥用鹽及其晶體

在藥物原型化合物存在各種應(yīng)用缺陷的情況下，開(kāi)發(fā)可藥用鹽或各種晶型來(lái)改善各種理化性質(zhì)或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員常常采取的研發(fā)策略。以立普妥為例，立普妥在我國(guó)受保護(hù)的專(zhuān)利權(quán)是 1 晶型，但是輝瑞后續(xù)還申請(qǐng)了其他 20 多種晶型，這些晶體不一定是重點(diǎn)產(chǎn)品，但是卻給國(guó)內(nèi)企業(yè)的專(zhuān)利規(guī)避和仿制帶來(lái)了很大的難度。

從輝瑞的申請(qǐng)情況可以看出，其專(zhuān)利申請(qǐng)策略從化合物基礎(chǔ)專(zhuān)利到藥用鹽，再到制備方法和晶型，每一步都以化合物為基礎(chǔ)向外延伸開(kāi)，織成保護(hù)網(wǎng)將 palbociclib 多方面保護(hù)起來(lái)，在其他晶型和藥用鹽尚未有專(zhuān)利申請(qǐng)的情況下，國(guó)內(nèi)企業(yè)還有機(jī)會(huì)打破輝瑞公司將來(lái)可能構(gòu)建的專(zhuān)利網(wǎng)。例如，天津華洛康生物科技有限公司率先就結(jié)晶型 palbociclib游離堿水合物及其制備方法提出專(zhuān)利申請(qǐng)。

3　結(jié)語(yǔ)

基于上述分析可以看出，palbociclib 作為全球首個(gè)CDK4/6 抑制劑，其在全球以及國(guó)內(nèi)的專(zhuān)利布局尚未完全建立起來(lái)。從專(zhuān)利申請(qǐng)策略上，國(guó)內(nèi)企業(yè)在 palbociclib 已呈現(xiàn)出潛力巨大的市場(chǎng)前景之后才開(kāi)始提出申請(qǐng)，其專(zhuān)利申請(qǐng)的速度遠(yuǎn)慢于國(guó)外企業(yè)，而且，專(zhuān)利申請(qǐng)的類(lèi)型也呈現(xiàn)出較為單一的情況，主要集中在制備方法的開(kāi)發(fā)和優(yōu)化方面，這也從側(cè)面反映出目前國(guó)內(nèi)企業(yè)在研發(fā)策略和思路上的單一化。

隨著 2015 年《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》的發(fā)布，提高仿制藥質(zhì)量、推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)將成為國(guó)內(nèi)企業(yè)進(jìn)行仿制藥或改良型新藥的研發(fā)所面臨的巨大挑戰(zhàn)。而研發(fā)質(zhì)量與后續(xù)專(zhuān)利申請(qǐng)的質(zhì)量以及最終專(zhuān)利權(quán)的穩(wěn)定性又息息相關(guān)，研發(fā)質(zhì)量的提高勢(shì)必對(duì)專(zhuān)利申請(qǐng)的質(zhì)量產(chǎn)生正向促進(jìn)作用，從而提高授權(quán)的可能性，增強(qiáng)后續(xù)專(zhuān)利權(quán)的穩(wěn)定性。為此，國(guó)內(nèi)企業(yè)應(yīng)當(dāng)學(xué)習(xí)和借鑒國(guó)外企業(yè)成熟的研發(fā)策略和專(zhuān)利保護(hù)策略，從原研藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、釋藥特性等方面出發(fā)，拓寬研發(fā)思路，例如，對(duì)已有結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造獲得療效更顯著的新藥，與其他作用機(jī)制的藥物聯(lián)合用藥達(dá)到協(xié)同增效作用，或者開(kāi)發(fā)新型藥物制劑提高生物利用度等，并以此展開(kāi)外圍專(zhuān)利布局，在研發(fā)的同時(shí)獲得專(zhuān)利權(quán)，充分保護(hù)研發(fā)成果，以便在后續(xù)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中占得一席之地。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2016.04.018

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2016-04-12