孫津鴿，高得瀛，劉紅坤，李文杰，李志軍

(河南康達(dá)制藥有限公司，河南 周口 466200)

頭孢噻肟鈉制備工藝的改進(jìn)

孫津鴿，高得瀛，劉紅坤，李文杰，李志軍

(河南康達(dá)制藥有限公司，河南 周口 466200)

為改進(jìn)頭孢噻肟鈉制備工藝。在混合溶媒中，頭孢噻肟酸與成鹽劑反應(yīng)制得頭孢噻肟鈉溶液，再滴加溶析劑析出頭孢噻肟鈉固體。制得頭孢噻肟鈉的含量穩(wěn)定在96%以上，且目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)質(zhì)譜和核磁共振確認(rèn)結(jié)構(gòu)。改進(jìn)后的工藝優(yōu)化了反應(yīng)條件，提高了含量，降低了成本，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

頭孢噻肟酸；頭孢噻肟鈉；成鹽劑；工藝改進(jìn)

頭孢噻肟鈉(Cefotaxime sodium)又名頭孢菌素鈉，為白色、類白色或淡黃白色結(jié)晶，無(wú)臭或微有特殊臭味。其化學(xué)名為(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯- 2-甲酸鈉鹽，為第三代頭孢類半合成廣譜抗生素，是由德國(guó)赫司特公司、法國(guó)魯塞爾公司、日本中外制藥開(kāi)發(fā)出的一個(gè)頭孢類產(chǎn)品[1]。該藥具有抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，毒副作用小，對(duì)β- 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等特點(diǎn)，對(duì)溶血性鏈球菌、肺炎球菌、流感桿菌及腦膜炎球菌等有極高的抗菌活力，尤其是對(duì)腸桿菌作用強(qiáng)，并對(duì)大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)抑制作用；臨床廣泛應(yīng)用于對(duì)治療敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎及呼吸道、泌尿道、膽道、骨和關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染，也可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞減少等防御功能低下的感染性疾病[2-3]。

頭孢噻肟鈉的制備工藝一般分兩步操作：第一步是以7-ACA與AE-活性酯為原料，在惰性有機(jī)溶劑(如二氯甲烷等溶劑)中，加入三乙胺及相轉(zhuǎn)移催化劑合成頭孢噻肟酸；第二步頭孢噻肟酸與成鹽劑反應(yīng)得頭孢噻肟鈉，然后加溶析劑結(jié)晶制得頭孢噻肟鈉成品，所用成鹽劑主要有三水合乙酸鈉、碳酸氫鈉、甲酸鈉等，結(jié)晶溶劑主要有乙醇、丙酮、異丙醇等[3-6]。

就目前的工藝現(xiàn)狀而言，在頭孢噻肟鈉結(jié)晶過(guò)程中極易出現(xiàn)聚結(jié)成膠現(xiàn)象，結(jié)晶過(guò)程極不穩(wěn)定，并且還存在頭孢噻肟鈉有效含量偏低等問(wèn)題。這些問(wèn)題的存在一方面導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量較差且不穩(wěn)定，另外還在一定程度上導(dǎo)致生產(chǎn)成本的提高及原材料的浪費(fèi)，最重要的是在藥物生產(chǎn)過(guò)程中，常常由于藥物含量偏低，微量毒副作用物質(zhì)的存在使藥物的應(yīng)用達(dá)不到應(yīng)有效果[3]。

鑒于國(guó)內(nèi)頭孢噻肟鈉制備的生產(chǎn)現(xiàn)狀，改進(jìn)頭孢噻肟鈉制備工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量與品級(jí)，并有效的降低生產(chǎn)成本與能耗，不僅具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義和應(yīng)用價(jià)值，而且成為提高我國(guó)頭孢菌素類抗生素在國(guó)際上的競(jìng)爭(zhēng)力的重中之重。針對(duì)我國(guó)制藥工業(yè)頭孢噻肟鈉生產(chǎn)中存在的產(chǎn)品純度低，分離困難且結(jié)晶過(guò)程中易聚結(jié)成膠等問(wèn)題，本課題深入系統(tǒng)的研究了頭孢噻肟鈉成鹽反應(yīng)和結(jié)晶過(guò)程，改進(jìn)頭孢噻肟鈉制備工藝。應(yīng)用該工藝生產(chǎn)出的產(chǎn)品不僅質(zhì)量更好，而且收率也得到了較大提高。

1 合成路線

本研究根據(jù)參考文獻(xiàn)[6-8]合成阿德福韋酯，并進(jìn)行了工藝改進(jìn)。本合成路線如下：

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

SPD-10AT高效液相色譜儀(日本島津公司)；DLSB-5/40 ℃低溫冷卻循環(huán)泵(鄭州英峪予華儀器有限公司)；JJ-1定時(shí)電動(dòng)攪拌(江蘇金壇市醫(yī)療儀器廠)；FE20實(shí)驗(yàn)室PH計(jì)(瑞士METTLER TOLEDO)；KF-1型水分測(cè)定儀(上海市安亭電子儀器廠)；RY-1型熔點(diǎn)測(cè)定儀(天津市分析儀器廠)；ACF-300型1HNMR核磁共振儀(Bruker公司)；VGZAB-HS型MS質(zhì)譜儀。

所用原料及試劑：頭孢噻肟酸(自制，含量99.5%)，所用試劑均為國(guó)內(nèi)市售AR或CP級(jí)試劑。

2.2 合成步驟

本文在已有文獻(xiàn)[3-9]基礎(chǔ)上，進(jìn)行優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，合成步驟如下：

250mL反應(yīng)瓶中，先投注射用水10g，亞硫酸氫鈉0.2g，維持溫度5～10℃，攪拌溶解后，加投料丙酮50g，頭孢噻肟酸20g，邊攪拌邊緩慢加成鹽劑調(diào)節(jié)pH值至5.5～6.5，待pH值穩(wěn)定后加活性炭0.2g脫色20min，過(guò)濾，用15g丙酮與5g注射用水混合液洗滌炭餅。濾液轉(zhuǎn)入500mL反應(yīng)瓶中，升溫至20±2℃，加入二氯甲烷5g，攪拌10min，緩慢滴加丙酮約50g至料液渾濁，加入晶種0.1g，養(yǎng)晶30min。繼續(xù)滴加結(jié)晶丙酮160g，滴加結(jié)束后，降溫至5～10℃養(yǎng)晶1h后，過(guò)濾，用20g異丙醇洗滌濾餅，甩干。60℃真空干燥至水分<2.5%，得白色結(jié)晶性粉末，即為產(chǎn)品頭孢噻肟鈉。

2.3 試驗(yàn)數(shù)據(jù)

2.3.1 主要生產(chǎn)參數(shù)

表1 主要生產(chǎn)參數(shù)

2.3.2 產(chǎn)品主要參數(shù)

產(chǎn)量：19.1g， 含量大于96%，質(zhì)量收率95%，m.p.：162.0-163.2℃，與文獻(xiàn)[1]報(bào)道數(shù)據(jù)一致。1HNMRδ：2.01(s，3H)，3.25～3.21(d，J=17.2HZ，1H)，3.50～3.46(d，J=17.2HZ，1H)，3.84(s，3H)，4.79～4.77(d，J=12.0HZ，1H)，5.01～4.98(d，J=12.0HZ，1H)，5.03～5.02(d，J=4.8HZ，1H)，5.62～5.58(d，J=8.0HZ，1H)，6.73(s，1H)，7.30(s，2H)，9.57～9.55(d，J=8.0HZ，1H)。MS：m/z：454.05 [M-Na]-，與頭孢噻肟鈉構(gòu)型及文獻(xiàn)[3]報(bào)道數(shù)據(jù)一致。

3 結(jié)果討論

頭孢噻肟鈉穩(wěn)定性較差，其酰胺側(cè)鏈、伊內(nèi)酰胺環(huán)以及乙?；齻€(gè)部位都可能發(fā)生降解，在有水分子存在的條件下易被水解，堿、酸和溫度升高均能促進(jìn)水解,本文選擇成鹽料液pH值為5.5～6.5，研究[3]表明，在此pH值下，頭孢噻肟鈉水溶液比較穩(wěn)定，且后期結(jié)晶效果較好。

本文在頭孢噻肟鈉成鹽過(guò)程中，選用五種成鹽劑，試驗(yàn)結(jié)果表明使用混合成鹽劑乙酸鈉與異辛酸鈉(摩爾比1:2)制得頭孢噻肟鈉含量最高，且收率高，雖然其他適中成鹽劑制得頭孢噻肟鈉也符合2015版藥典標(biāo)準(zhǔn)，但其質(zhì)量均不如用使用混合成鹽劑乙酸鈉與異辛酸鈉(摩爾比1:2)制得頭孢噻肟鈉。

本文在頭孢噻肟鈉結(jié)晶過(guò)程中，先加入適量二氯甲烷，攪拌形成乳化溶，再滴加丙酮，優(yōu)化了頭孢噻肟鈉的結(jié)晶工藝，得到的頭孢噻肟鈉產(chǎn)品含量高、晶體顆粒大、粒徑分布均勻，易過(guò)濾、洗滌和干燥。

改進(jìn)后的工藝所用各步原料和試劑易得,優(yōu)化了反應(yīng)條件，提高了含量，降低了成本，具有較大的工業(yè)價(jià)值和潛在社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典2015年版(二部)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2015.

[2] 趙洪娥，劉 華，蔡秋琴，等.頭孢噻肟鈉結(jié)晶工藝的研究[J].河北化工,2013,36(2):9-10.

[3] 張海濤.頭孢噻肟鈉結(jié)晶技術(shù)研究[D] .天津:天津大學(xué),2008.

[4] 郭軍臣，于秀芹.溶劑粘度對(duì)頭孢噻肟鈉結(jié)晶晶形的影響[J].內(nèi)蒙古石油化工,2014(12):30-32.

[5] 王 彪.頭孢噻肟鈉成鹽方法的研究[J].黑龍江科技信息,2012(6):24-24.

[6] 胡文濱.頭孢噻肟鈉的精制[J].河北化工,2011,34(7):6-8.

[7] 代 羿，白 波，王衛(wèi)青.頭孢噻肟鈉縮合工藝探討[K].遼寧醫(yī)藥,2008(1):17-18.

[8] 盧娥輝，鄭熙展.頭孢噻肟成鈉鹽的工藝研究[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2006,32(2):117-120.

[9] M.Zajac,w.Musial,L.Pawiowski.Stability of cefotaxime sodium in solid state,Pharmazie,2000,55:917-918.

(本文文獻(xiàn)格式：孫津鴿，高得瀛，劉紅坤，等.頭孢噻肟鈉制備工藝的改進(jìn)[J].山東化工，2016，45(04)：12-13.)

Improvement on Synthesis Process of Cefotaxime Sodium

Sun Jinge, Gao Deying,Liu Hongkun,Li Wenjie, Li Zhijun

(Henan Kang Da Pharmaceutical Co., Ltd.,Zhoukou 466200,China)

In order to improve the synthesis process of Cefotaxime sodium. Make solution of Cefotaxime Sodium by salifying reaction of Cefotaxime acid in the mixed solvent, and then dropping dilution agent to make Cefotaxime Sodium precipitated.The content of the prepared Cefotaxime sodium is more than 96%. The structure of adefovir dipivoxil was confirmed by MS and 1H-NMR. The research optimized the hasreaction conditions and enhanced receiving content and reduced the cost . So it more suitables for industrial production requirements.

cefotaxime acid ; cefotaxime sodium ; salt forming agent ;process optimization

2016-01-12

孫津鴿(1987—)，女，河南洛陽(yáng)人，碩士研究生，主要從事藥物合成工藝研究。

R914.5

A

1008-021X(2016)04-0012-02