李　燕，殷志萍，呂小群，方忠宏

(復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院藥劑科，上?！?01508)

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藥源性肝損害患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

李燕*，殷志萍#，呂小群，方忠宏

(復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院藥劑科，上海201508)

目的：闡述臨床藥師在1例藥源性肝損害患者治療中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)。方法：臨床藥師參與1例藥源性肝損害患者交叉不良反應(yīng)的分析和治療方案的調(diào)整，協(xié)助醫(yī)師選擇合適的藥物，指導(dǎo)患者合理用藥。結(jié)果：臨床藥師參與制訂個(gè)體化給藥方案并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，使患者的癥狀得到控制，減少了藥品不良反應(yīng)。結(jié)論：在臨床治療過程中，臨床藥師可結(jié)合藥學(xué)專業(yè)特點(diǎn)，優(yōu)化治療方案，促進(jìn)合理用藥。

臨床藥師； 藥源性肝損害； 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

現(xiàn)報(bào)告對(duì)1例左氧氟沙星致特異質(zhì)性藥源性肝損害(drug-induced liver injury，DILI)患者進(jìn)行的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討臨床藥師在DILI患者的治療中開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)的要點(diǎn)。

1　病例資料

某女性患者，64歲，因“全身皮膚瘙癢伴尿黃半月余”于2014年8月19日住院。2014年8月1日，患者因感冒后發(fā)熱(體溫最高達(dá)39.5 ℃)至復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)急診就診，胸部X線檢查：兩肺未見明顯活動(dòng)性病變。靜脈滴注乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.3 g(僅1次)，當(dāng)夜體溫下降，但次日出現(xiàn)全身皮膚瘙癢難忍、尿黃，當(dāng)時(shí)未予以重視，也未進(jìn)行后續(xù)治療。8月9日，患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽，無咳痰，至我院就診。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.43×109/L，中性粒細(xì)胞百分比82.30%；胸部X線檢查：兩肺未見明顯活動(dòng)性病變。靜脈滴注頭孢西丁、喜炎平注射液4 d后體溫恢復(fù)正常，但全身皮膚仍瘙癢，至皮膚科就診，予以鹽酸西替利嗪片口服、糠酸莫米松乳膏外涂后，瘙癢癥狀未見好轉(zhuǎn)，仍有尿黃，再就診。8月18日行肝功能檢查：總膽紅素(TBIL)117.2 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)91.1 μmol/L，總膽汁酸(TBA)157.4 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)199 IU/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)181 IU/L，堿性磷酸酶(ALP)166 IU/L，谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)423 IU/L；腎功能檢查：正常；乙型病毒性肝炎六項(xiàng)+丙型病毒性肝炎抗體檢查：均未見明顯異常；磁共振胰膽管造影：未見膽道結(jié)石；腹部CT：未提示脂肪肝，無明顯高脂血癥；無肝硬化病史。體格檢查示鞏膜黃染，未見肝掌、蜘蛛痣。根據(jù)患者病史、臨床癥狀及相關(guān)檢查，診斷為“DILI？”。既往史：有高血壓病史6年，血壓(收縮壓/舒張壓)最高達(dá)180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，長期口服抗高血壓藥纈沙坦、馬來酸氨氯地平，血壓控制可。否認(rèn)乙型病毒性肝炎、結(jié)核病、瘧疾等傳染病病史，有青霉素、阿奇霉素過敏史，否認(rèn)其他藥物過敏史，否認(rèn)煙酒史。

2　藥物治療經(jīng)過

住院后，予以降壓、保肝利膽等治療，具體藥物治療方案見表1。2014年8月20日，因?yàn)楦螕p害好轉(zhuǎn)較慢，藥師考慮為特異質(zhì)性肝損害，建議停用蘭索拉唑，使用糖皮質(zhì)激素?；颊咦≡呵昂笾饕喂δ苤笜?biāo)TBIL、DBIL、AST、ALT的監(jiān)測(cè)結(jié)果變化見表2。

表1　患者住院期間的藥物治療方案

注：以8月19日為第1日，依此類推

Note：Aug. 19th was the first day, the rest may be deduced by analogy

3　藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1對(duì)左氧氟沙星和蘭索拉唑致不良反應(yīng)治療方案的監(jiān)護(hù)

藥師在調(diào)查患者用藥史時(shí)，患者清楚表述“2014年8月1日靜脈滴注左氧氟沙星，次日出現(xiàn)全身皮膚瘙癢，且尿黃，持續(xù)未改善”。8月9日因發(fā)熱就診；8月18日肝功能檢查示：TBIL 117.2 μmol/L、DBIL 91.1 μmol/L、TBA 157.4 μmol/L、ALT 199 IU/L、AST 181 IU/L；鞏膜黃染，未見肝掌、蜘蛛痣。肝損害發(fā)生時(shí)間與左氧氟沙星用藥時(shí)間的次序合理，存在明顯相關(guān)性，入院后行磁共振胰膽管造影及腹部CT等檢查均未見肝臟異常；乙型病毒性肝炎(-)；無肝硬化病史等。臨床診斷為DILI。目前，DILI的診斷缺乏特異性指標(biāo)[1]。DILI通常可分為固有型和特異質(zhì)型，特異質(zhì)型主要發(fā)生于對(duì)特定藥物易感的患者，難以預(yù)測(cè)，通常無明確的藥物劑量依賴性，與用藥療程及給藥途徑也無明顯相關(guān)性，潛伏期(可為數(shù)日至1年)、病程及臨床表現(xiàn)(包括病情嚴(yán)重程度)的差異性較大[2]。該患者有青霉素、阿奇霉素過敏史，僅靜脈滴注1次左氧氟沙星即出現(xiàn)持續(xù)的肝損害，無藥物劑量依賴性，且停藥后恢復(fù)緩慢，使用糖皮質(zhì)激素后肝功能損傷明顯好轉(zhuǎn)，考慮為特異質(zhì)型?；颊吣挲g>60歲，使用左氧氟沙星時(shí)須慎重。研究結(jié)果顯示，左氧氟沙星致不良反應(yīng)的發(fā)生率與年齡有明顯關(guān)系，其在60歲及以上老年人群的發(fā)生率是60歲以下人群的2.3倍[3]。目前，左氧氟沙星在我國被大量使用，其致肝損害的報(bào)道亦為常見[4]。滕光菊等[5]分析了418例DILI患者的臨床特征，結(jié)果顯示，在引起DILI的藥物中，氟喹諾酮類抗菌藥物約占2.2%。左氧氟沙星的不良反應(yīng)還與聯(lián)合用藥有關(guān)，表現(xiàn)為皮膚過敏反應(yīng)、靜脈炎、消化系統(tǒng)損害、過敏性休克等[6-8]。

表2　患者肝臟生化指標(biāo)的變化情況

8月20日檢驗(yàn)結(jié)果示：ALT 234 U/L、AST 227 U/L，肝損害較入院時(shí)加重。在停用原來致肝損害藥物多日的情況下，出現(xiàn)肝功能異常加重，考慮與新近用藥蘭索拉唑有關(guān)。注射用蘭索拉唑主要用于口服療法不適用的伴有出血的十二指腸潰瘍，其說明書也明確指出有肝臟的不良反應(yīng)?；颊唠m有腹部不適，但無必要使用蘭索拉唑，藥師建議停用蘭索拉唑，其他治療不變。醫(yī)師采納藥師建議后，患者ALT及AST等即有明顯好轉(zhuǎn)(見表2)，故認(rèn)為是蘭索拉唑加劇了肝損害。左氧氟沙星與蘭索拉唑的分子中均含氟元素，兩者之間很可能存在交叉不良反應(yīng)，這是患者住院后前2 d肝損害加重的原因，建議學(xué)者們注意，這有待于進(jìn)一步觀察研究。為此，藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，警示氟喹諾酮類抗菌藥物和蘭索拉唑不宜再次使用，否則可能引發(fā)更嚴(yán)重的肝損害。近幾年來，隨著蘭索拉唑的大量使用，其致不良反應(yīng)的報(bào)道也隨之增加，有皮疹[9]、過敏性休克、水腫、干咳[10]、錐體外系反應(yīng)[11]等，此外，還可致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)疼痛[12]、中毒性表皮壞死[13]等嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，臨床應(yīng)關(guān)注蘭索拉唑的不良反應(yīng)。

3.2對(duì)肝損害治療方案的監(jiān)護(hù)

DILI的治療原則首先是停用有關(guān)可疑藥物，盡快清除體內(nèi)藥物，必要時(shí)給予支持療法及保肝藥物治療。該患者入院后靜脈滴注還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿進(jìn)行保肝治療。參考相關(guān)文獻(xiàn)的分類標(biāo)準(zhǔn)[14]，根據(jù)ALT及ALP的檢查結(jié)果，推斷該患者為混合性肝損害，臨床藥師建議加用熊去氧膽酸降黃治療。熊去氧膽酸是一種無毒性的親水膽酸，能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制毒性內(nèi)源性膽酸在回腸的吸收，通過激活鈣離子、蛋白激酶C組成的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，并通過激活分裂活性蛋白激酶來增強(qiáng)膽汁淤積肝細(xì)胞的分泌能力，使血液及肝細(xì)胞中內(nèi)源性疏水膽酸濃度降低，達(dá)到抗膽汁淤積的作用；還能競(jìng)爭(zhēng)性地取代細(xì)胞膜和細(xì)胞器上的毒性膽酸分子，防止肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞受到更多毒性膽酸的損害[15]。保肝治療7 d，自停用蘭索拉唑后雖氨基轉(zhuǎn)移酶水平持續(xù)下降，但黃疸指標(biāo)進(jìn)行性升高。醫(yī)師和臨床藥師討論后加用糖皮質(zhì)激素治療。入院第9日，氨基轉(zhuǎn)移酶水平繼續(xù)好轉(zhuǎn)，從保肝藥的作用特點(diǎn)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)特征及減輕肝臟代謝負(fù)擔(dān)等方面考慮，藥師建議優(yōu)化治療方案、精簡(jiǎn)藥物。臨床醫(yī)師采納該建議，停用多烯磷脂酰膽堿。

3.3對(duì)糖皮質(zhì)激素治療方案的優(yōu)化方案的監(jiān)護(hù)

皮質(zhì)激素能促進(jìn)肝細(xì)胞膜對(duì)膽紅素的攝取，并增加膽鹽非依賴性膽汁的分泌，可治療膽汁淤積性黃疸[16]?！稓W洲肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南》(2015年版)指出，皮質(zhì)類固醇和熊去氧膽酸對(duì)于藥物性膽汁淤積具有潛在療效[17]。該患者進(jìn)行保肝退黃治療7 d后，黃疸指標(biāo)仍繼續(xù)升高，故加用糖皮質(zhì)激素。藥師考慮患者的肝功能已受損，建議使用無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化的甲潑尼龍。目前，臨床使用糖皮質(zhì)激素治療黃疸時(shí)的劑量及療程尚未規(guī)范，多為經(jīng)驗(yàn)治療。臨床資料表明，對(duì)于成人使用激素治療膽汁淤積，多采用短程、高劑量沖擊療法，3 d療程即可，之后逐漸減量，既可縮短病程，又能降低因大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素而引起的不良反應(yīng)，同時(shí)可提高患者的依從性[18]。故藥師建議，靜脈滴注甲潑尼龍40 mg、1日1次，3 d后復(fù)查肝功能；若膽紅素水平降低40%～50%，糖皮質(zhì)激素可改為口服，逐漸減量至完全停藥，一般療程為1～3個(gè)月；若膽紅素水平下降不明顯，可繼續(xù)靜脈滴注給藥，但療程不應(yīng)超過14 d。該患者靜脈滴注甲潑尼龍40 mg、1日1次；3 d后復(fù)查肝功能，膽紅素水平約降低25%，甲潑尼龍減量至30 mg、1日1次；4 d后，膽紅素水平降低55%，甲潑尼龍改為口服并再減量?；颊吒喂δ芨黜?xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定，出院。甲潑尼龍使用期間，臨床藥師密切監(jiān)護(hù)，患者未發(fā)生明顯的藥品不良反應(yīng)。

3.4對(duì)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和用藥教育方案的監(jiān)護(hù)

藥師提醒護(hù)士只能使用不含電解質(zhì)的葡萄糖注射液配置多烯磷脂酰膽堿靜脈給藥，并單獨(dú)使用，不可與其他任何注射劑混合注射。還原型谷胱甘肽靜脈輸液配制后，在室溫(25 ℃)下保存的時(shí)間不能超過2 h，以免影響其穩(wěn)定性。長期使用異甘草酸鎂可出現(xiàn)低鉀血癥，存在血壓上升、水鈉潴留、浮腫、體質(zhì)量增加等假性醛固酮癥的危險(xiǎn)，故藥師密切監(jiān)測(cè)患者血壓和電解質(zhì)水平。糖皮質(zhì)激素可能會(huì)有全身性不良反應(yīng)，常見的有庫欣綜合征、腎上腺危象、精神神經(jīng)癥狀、誘發(fā)或加重感染等，還可使血糖、血膽固醇、血鈉水平升高，血鉀、血鈣水平降低。

出院時(shí)，藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育：(1)以后應(yīng)避免使用對(duì)肝臟有損害的藥物，用藥前應(yīng)咨詢醫(yī)師或藥師，并向醫(yī)師說明曾因使用左氧氟沙星和蘭索拉唑出現(xiàn)肝損害。(2)根據(jù)糖皮質(zhì)激素在人體內(nèi)早晨6:00—8:00分泌達(dá)到最高峰，建議8:00左右服用潑尼松片，可提高糖皮質(zhì)激素的療效，減少其不良反應(yīng)，并建議定期隨訪，逐漸減量至停藥；低鈉高鉀高蛋白飲食，避免水鈉潴留，適度接收陽光照射。(3)出院后繼續(xù)口服熊去氧膽酸250 mg、1日3次進(jìn)行退黃治療，隨訪時(shí)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝功能等。

綜上所述，臨床藥師對(duì)該患者的用藥進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)其肝損害與左氧氟沙星的使用存在時(shí)間相關(guān)性，排除其他病因所致的肝損害后，考慮為DILI。入院后患者的肝損害加重，停用蘭索拉唑后氨基轉(zhuǎn)移酶水平逐漸改善，藥師推測(cè)蘭索拉唑與左氧氟沙星均含氟元素，可能存在交叉不良反應(yīng)。醫(yī)師采用還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂、多烯磷脂酰膽堿進(jìn)行保肝治療，但黃疸指標(biāo)進(jìn)行性升高。臨床藥師查閱相關(guān)指南，根據(jù)肝損害類型建議醫(yī)生精簡(jiǎn)保肝藥物，選用熊去氧膽酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療膽汁淤積，治療后患者黃疸指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)。在此次臨床實(shí)踐中，臨床藥師從藥學(xué)角度給予醫(yī)師建議，優(yōu)化治療方案，從而使患者的癥狀得到了有效控制，發(fā)揮了藥師的作用；同時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，包括監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)、關(guān)注肝功能指標(biāo)和用藥教育等，從而提高了患者的依從性，促進(jìn)了臨床合理用藥。目前，DILI尚無有效的預(yù)防措施，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)予以高度重視，用藥前仔細(xì)詢問患者藥物過敏史，對(duì)有藥物過敏及肝、腎功能不全的患者用藥則需特別謹(jǐn)慎。在用藥過程中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥并積極對(duì)癥處理。

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Pharmaceutical Care for One Patient with Drug-induced Liver Injury

LI Yan, YIN Zhiping, Lü Xiaoqun, FANG Zhonghong

(Dept.of Pharmacy, Jinshan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 201508, China)

To investigate the pharmaceutical care for one patient with drug-induced liver injury by clinical pharmacists. METHODS: The clinical pharmacists participated in to the analysis of cross adverse drug reactions and adjustment of medication therapy of one patient with drug-induced liver injury, assisted the clinicians to select the appropriate drugs and guided the rational drug use in clinic. RESULTS: The participated in to the individualized drug administration and carried out the pharmaceutical care, which could the relief the symptoms of patients and reduce the occurrence of adverse drug reactions. CONCLUSIONS: In the process of pharmaceutical care, the clinical pharmacists take advantage of their own pharmaceutical specialty to optimize medication therapy and promote the rational drug use.

Clinical pharmacists; Drug-induced liver injury; Pharmaceutical care

主管藥師。研究方向：處方審核與合理用藥。E-mail：medjudge@163.com

R97

A

1672-2124(2016)08-1143-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.08.047

2015-11-12)

*藥師。研究方向：醫(yī)院合理用藥。E-mail：38962167@qq.com