張慧斐　胡金喜　朱小麗　阮奕　王冬蓮

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凝血功能指標(biāo)與胰腺癌相關(guān)性的臨床分析

張慧斐胡金喜朱小麗阮奕王冬蓮

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化道惡性腫瘤，其發(fā)展較快，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，且預(yù)后極差。近年來(lái)，胰腺癌在我國(guó)的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅患者生命。惡性腫瘤合并血栓是癌癥患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，通常表現(xiàn)為低程度的彌散性血管內(nèi)凝血或由腫瘤本身與治療藥物引起的靜脈血栓栓塞。研究顯示[1-3]，黑色素瘤、肺癌及胃腸癌患者常處于凝血功能紊亂狀態(tài)，凝血功能相關(guān)指標(biāo)的改變對(duì)這些疾病的監(jiān)測(cè)與預(yù)后具有重要意義。本研究回顧性分析胰腺癌患者凝血功能相關(guān)指標(biāo)的變化，探討凝血功能相關(guān)指標(biāo)在胰腺癌發(fā)生和發(fā)展中的作用。

一、資料與方法

1．研究對(duì)象：收集2008年1月至2014年9月間浙江省臺(tái)州市臺(tái)州醫(yī)院收治的174例胰腺癌患者的臨床資料，胰腺癌的診斷均經(jīng)臨床或病理證實(shí)。同時(shí)選取145名體檢健康者作為對(duì)照組。本研究經(jīng)浙江省臺(tái)州醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)編號(hào)：TZYYLL-KY-2015-33)，并獲患者知情同意。

2．方法：抽取患者入院24 h內(nèi)及體檢者的空腹靜脈血。用STA-R Evolution全自動(dòng)血凝分析儀及配套試劑(法國(guó)STAGO公司)檢測(cè)活化部分凝血酶原時(shí)間(part of the activation of prothrombin time, APTT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time, TT)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(International normalized ratior，INR)。用XE2100全自動(dòng)血分析儀及配套試劑檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count, WBC)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count, PLT)。標(biāo)本的采集、制備、保存嚴(yán)格按照操作流程。

二、結(jié)果

1．胰腺癌組與健康組性別、年齡、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較：胰腺癌組中男性96例，平均年齡(67±10)歲，WBC 6.2(5.2～8.2)×109/L，PLT 178(149～223)×109/L；對(duì)照組分別為86例，(49±16)歲，6.1(5.1～7.3)×109/L，200(170～238)×109/L。胰腺癌組女性78例，平均年齡(61±13)歲，WBC 6.5(5.4～8.3)×109/L，PLT 207(167～280)×109/L；對(duì)照組分別為59例，(44±14)歲，6.1(5.3～7.2)×109/L，231(187～262)×109/L。除胰腺癌組年齡顯著長(zhǎng)于對(duì)照組外(P<0.01)，兩組其他指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

胰腺癌患者的FIB、INR、PT、TT均顯著高于健康者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或<0.01)，而APTT的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1　胰腺癌組與對(duì)照組的相關(guān)凝血指標(biāo)

2．胰腺癌與年齡及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性:男性胰腺癌的發(fā)生與年齡、FIB具有較強(qiáng)的相關(guān)性(P<0.01)，與WBC、APTT、TT、INR具有相關(guān)性；女性胰腺癌的發(fā)生與年齡、FIB、TT具有較強(qiáng)的相關(guān)性(P<0.01，表2)。

3．胰腺癌發(fā)生危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析：?jiǎn)我蛩豅ogistic回歸分析顯示，年齡、PT、FIB、INR為男性胰腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素；年齡、PT、TT、FIB、INR為女性胰腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素(表3)。多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、FIB為男性胰腺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；年齡、TT、FIB為女性胰腺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

表2　不同性別患者年齡、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)與胰腺癌的相關(guān)性

表3　不同性別患者發(fā)生胰腺癌的單因素Logistic回歸分析

表4　不同性別患者發(fā)生胰腺癌的多因素Logistic回歸分析

討論癌癥患者體內(nèi)存在異常的凝血狀態(tài)，血栓形成是癌癥患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥和第二死亡原因[4]。惡性腫瘤患者出血栓塞風(fēng)險(xiǎn)增大，研究顯示約50%的癌癥患者、約90%的轉(zhuǎn)移性腫瘤患者可檢測(cè)到1項(xiàng)或者多項(xiàng)凝血指標(biāo)的異常[5]。凝血功能不僅直接參與凝血系統(tǒng)活化與血栓止血的全過(guò)程，還參與細(xì)胞增殖與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此，在惡性腫瘤中凝血系統(tǒng)的激活在血栓靜脈栓塞或系統(tǒng)性DIC等凝血功能障礙中扮演著重要的角色，止血和纖溶系統(tǒng)也通過(guò)增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲性和促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移而直接參與腫瘤的惡化過(guò)程。

FIB是由肝臟細(xì)胞合成與分泌的重要急性反應(yīng)蛋白，它受炎癥與感染的影響，是人體內(nèi)重要的炎癥因子。同時(shí)FIB亦參與凝血、纖溶及血小板聚集過(guò)程，是反映機(jī)體凝血狀態(tài)的重要指標(biāo)。研究顯示血漿FIB在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移中起著重要作用，可增加白細(xì)胞、血小板、腫瘤細(xì)胞間的黏附結(jié)合。形成癌栓的癌細(xì)胞，借助纖維蛋白原的黏附作用，附著在血小板或內(nèi)皮上，促使腫瘤的轉(zhuǎn)移[6]。PT是檢查外源凝血系統(tǒng)是否正常的指標(biāo)，反映外源性凝血途徑中血漿因子的活性；APTT是檢查內(nèi)源凝血系統(tǒng)是否正常的篩選指標(biāo)，反映內(nèi)源性凝血途徑中Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ因子水平；TT反映共同凝血途徑的指標(biāo)。

田玉玲等[7]對(duì)50例晚期惡性腫瘤(乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌)患者進(jìn)行凝血功能常規(guī)分析發(fā)現(xiàn)晚期惡性腫瘤組患者的PT、TT較健康對(duì)照組顯著延長(zhǎng)，F(xiàn)IB含量在乳腺癌組、肺癌組、結(jié)直腸癌組顯著高于健康對(duì)照組。溫志震等[4]對(duì)216例惡性腫瘤(非小細(xì)胞肺癌、食管癌、胃癌、宮頸癌)患者凝血功能指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤組與健康對(duì)照組比較，F(xiàn)IB顯著升高，而PT、TT均顯著縮短。

本研究結(jié)果顯示，男性和女性胰腺癌患者FIB、INR、PT、TT均顯著高于健康人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示胰腺癌患者體內(nèi)凝血功能異常，與田玉玲等的研究結(jié)果一致，但與溫志震等報(bào)道的PT、TT均顯著縮短的結(jié)果不一致。造成這一差異的原因可能是胰腺癌的惡性程度高。胰腺癌患者受腫瘤細(xì)胞侵襲機(jī)體免疫力下降、體質(zhì)衰弱、肝功能受損導(dǎo)致肝細(xì)胞合成羥基化酶減少或羥基化酶與其輔酶維生素K之間的反應(yīng)減弱，從而引起機(jī)體內(nèi)多種凝血因子合成障礙，導(dǎo)致維生素 K依賴(lài)因子合成減少，進(jìn)而引起PT、TT時(shí)間延長(zhǎng)[7]。

本研究單因素Logistics分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IB、INR、PT的延長(zhǎng)是胰腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素；多因素Logistics分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IB為胰腺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明在胰腺癌的發(fā)展過(guò)程中，存在著凝血和纖溶系統(tǒng)的平衡紊亂，監(jiān)測(cè)凝血功能指標(biāo)的變化，特別是FIB、INR、PT、TT的變化，對(duì)預(yù)防胰腺癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移及預(yù)測(cè)預(yù)后具有重要意義。

[1]Tas F, Ciftci R, Kilic L,et al. Clinical and prognostic significance of coagulation assays in melanoma[J]. Melanoma Res, 2012,22(5):368-375. DOI: 10.1097/CMR.0b013e328357be7c.

[2]Tas F, Kilic L, Serilmez M, et al. Clinical and prognostic significance of coagulation assays in lung cancer[J]. Respir Med, 2013, 107(3):451-457. DOI: 10.1016/j.rmed.2012.11.007. Epub 2012 Nov 29.

[3]Tas F, Ciftci R, Kilic L,et al. Clinical and prognostic significance of coagulation assays in gastric cancer[J]. J Gastrointest Cancer, 2013, 44(3):285-292. DOI: 10.1007/s12029-013-9490-x.

[4]溫志震,米登海,任維維,等.惡性腫瘤患者凝血功能與臨床特征關(guān)系的研究[J]. 國(guó)際腫瘤學(xué)雜志,2014,41(3):238-240. DOI:10.3760/cma.j.issn. 1673-422X.2014.03.024

[5]Glassman AB, Jones E. Thrombosis and coagulation abnormalities associated with cancer[J]. Ann Clin Lab Sci, 1994, 24(1):1-5.

[6]朱明霞.血漿纖維蛋白原與腫瘤[J].血栓與止血學(xué),2009,15(6):281-282.DOI：10.3969/j.issn.1009-6213.2009.06.017

[7]田玉玲,雷力民,徐文麗. 晚期惡性腫瘤患者凝血指標(biāo)測(cè)定的臨床意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床, 2010, 7(15):1598-1599.DOI:10.3969/j.issn.1672-9455.2010.15.030.

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.04.015

臺(tái)州市科技計(jì)劃基金項(xiàng)目(1401KY07)；恩澤醫(yī)療中心(集團(tuán))科學(xué)研究基金(15EZA3,14EZC5,13EZB1)

317000浙江臺(tái)州，浙江省臺(tái)州市臺(tái)州醫(yī)院檢驗(yàn)科(張慧斐、朱小麗、阮奕、王冬蓮)，腫瘤科(胡金喜)

王冬蓮，Email:wangdl@enzemed.com

2015-12-09)