劉小平，孟詳喻，尹曉紅，李勝，翁鴻，曾憲濤

? 循證理論與實踐 ?

生存資料的二次研究系列之七：R軟件gemtc程序包實現(xiàn)生存數(shù)據(jù)網(wǎng)狀Meta分析

劉小平1，2，孟詳喻1，2，尹曉紅1，2，李勝1，2，翁鴻1，2，曾憲濤1，2

生存數(shù)據(jù)是評價腫瘤等多種疾病的重要數(shù)據(jù)類型。近年來，基于生存數(shù)據(jù)的網(wǎng)狀Meta分析逐漸興起。R語言gemtc程序包是一款基于貝葉斯統(tǒng)計研發(fā)的能夠用于網(wǎng)狀Meta分析的軟件，不僅能用于二分類與連續(xù)性變量的網(wǎng)狀Meta分析，也能進行生存資料的網(wǎng)狀Meta分析。gemtc程序包同時提供了異質(zhì)性檢測、一致性檢測和個干預措施的優(yōu)劣排序的方法。本文以實例演示使用gemtc程序包實現(xiàn)生存資料網(wǎng)狀Meta分析的方法。

生存數(shù)據(jù)；貝葉斯統(tǒng)計；網(wǎng)狀Meta分析；gemtc程序包

近年來，國內(nèi)外Meta分析及其相應的方法學研究蓬勃發(fā)展，網(wǎng)狀Meta分析就是基于臨床實踐需要發(fā)展起來的代表方法，其應用也越來越廣泛［1，2］。生存分析是將某一事件的結(jié)果和出現(xiàn)這一結(jié)果所經(jīng)歷的時間結(jié)合起來分析的一類統(tǒng)計學分析方法，得出數(shù)據(jù)類型被稱為時間-事件數(shù)據(jù)（TTE），常見的結(jié)局評價指標包括風險比（HR）及其95%可信區(qū)間（CI）［3，4］。目前能夠?qū)崿F(xiàn)網(wǎng)狀Meta分析的軟件包括基于BUGS語言的WinBUGS與Open BUGS［5］，商用統(tǒng)計分析軟件Stata［6］，開源軟件R［7］的netmeta［8］、pcnetmeta［9］與gemtc［10-12］程序包等，但其大多數(shù)只能實現(xiàn)二分類型數(shù)據(jù)或連續(xù)型數(shù)據(jù)的網(wǎng)狀Meta分析，能夠?qū)崿F(xiàn)生存結(jié)局網(wǎng)狀Meta分析（基于HR的合并與間接比較）的軟件僅限于BUGS系列軟件與R的netmeta與gemtc程序包。R軟件的netmeta程序包雖能實現(xiàn)生存數(shù)據(jù)的網(wǎng)狀Meta分析，但其使用頻率統(tǒng)計學的方法且應用并不廣泛。WinBUGS雖能實現(xiàn)生存數(shù)據(jù)的網(wǎng)狀Meta分析，但其實現(xiàn)步驟十分繁瑣，對于初學者有較大難度。在本系列前期文章對生存相關(guān)研究基本概念及Meta分析方法學介紹的基礎上［3，13，14］，本文以老年多發(fā)性骨髓瘤患者使用各種初始治療方案后的總生存期（OS）數(shù)據(jù)為例介紹以R軟件gemtc包調(diào)用JAGS軟件［15］實現(xiàn)生存數(shù)據(jù)貝葉斯模型網(wǎng)狀Meta分析的方法。

1 軟件及相關(guān)程序包的安裝及加載

先從R軟件官方網(wǎng)站（https：//www.r-project. org/）和JAGS軟件官方網(wǎng)站（http：//sourceforge. net/projects/mcmc-jags/files/）下載R-3.2.2和JAGS 3.3.0并安裝后，再在R軟件控制端通過鍵入下述代碼安裝gemtc程序包：

install.packages（"gemtc"）

命令運行后，系統(tǒng)將自動安裝運行g(shù)emtc包所需要的基礎程序包coda和rjags。接著，通過鍵入下述代碼加載gemtc程序包：

library（gemtc）

2 數(shù)據(jù)準備

本例使用的數(shù)據(jù)類型皆為各研究所報道OS指標的HR及其95%CI，故分析前需要將其轉(zhuǎn)換為對數(shù)水平資料，具體轉(zhuǎn)換公式如下：

上述公式中的ln（HR）與seln（HR）指HR的自然對數(shù)值及其標準誤，而ULHR與LLHR分別為HR的95%CI的上下界。

接下來構(gòu)建相對效應數(shù)據(jù)。相對效應數(shù)據(jù)表應包括“study”、“treatment”、“diff”與“std.err”四列。這里“study”指的是各研究的編號，“treatment”指的是研究中各組使用的治療方案，“diff”指的是各研究中實驗組與對照組的平均差值［在本例中即ln（HR）］，對于對照組需設置“diff=NA”，對于實驗組“std.err”指的是平均差值的標準誤［本例中即seln（HR）］，若所納入的研究中包括多個治療組則還需要說明對照組所對應的“std.err”。本例中構(gòu)建的相對效應數(shù)據(jù)表如表1所示。

表1 實例分析的相對效應數(shù)據(jù)表

接下來還需要構(gòu)建一個treatment數(shù)據(jù)集，說明整個網(wǎng)狀Meta分析中所包含的所有治療措施或方案，本例中構(gòu)建的treatment數(shù)據(jù)表如表2所示。

表2 treatment數(shù)據(jù)表

3 貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析

3.1 數(shù)據(jù)讀入 在Excel中將上述數(shù)據(jù)整理就位后將其載入R軟件中。以讀取相對效應數(shù)據(jù)為例，將Excel表格中數(shù)據(jù)所在區(qū)域選定后復制到剪切板，在R軟件控制端鍵入下述命令進行載入：

data.re＜-read.delim（“clipboard”）

命令運行后，即讀取數(shù)據(jù)并存放于對象“data.re”中。以同樣的方法讀取treatment數(shù)據(jù)并存入對象“treatment”中。

3.2 繪制網(wǎng)絡關(guān)系圖 首先在R軟件控制端鍵入下述命令將data.re和treatment合并構(gòu)建gemtc_network：

gemtc_network＜- mtc.network（data.re=data.re，treatments=treatment）

此后運用plot函數(shù)plot（gemtc_network）即可繪制網(wǎng)絡關(guān)系圖，本例的網(wǎng)絡關(guān)系圖如圖1所示。

圖1 實例研究的網(wǎng)絡關(guān)系圖

3.3 模型的選擇與運算 在gemtc包進行貝葉斯運算之前需要設置分析模型，本例中通過鍵入下述命令進行設定：

model.fe＜-mtc.model（gemtc_network，likelihood= "binom"，link="cloglog"，linearModel="fixed"，dic=T）

命令中l(wèi)ikelihood="binom"即二項似然，link="cloglog"即選取cloglog作為連接函數(shù)，而linearModel="fixed"則規(guī)定本次分析使用固定效應模型，dic=T即計算統(tǒng)計量DIC。有關(guān)模型參數(shù)的設定與釋義的詳細信息可以通過在R軟件控制端鍵入“？mtc.model”進行了解。

模型設置完畢后，可以進行MCMC迭代運算，本例中g(shù)emtc調(diào)用JAGS進行迭代運算，具體代碼如下：

result.fe＜- mtc.run（model.fe， n.adapt=1000，n.iter=5000）

其中n.adapt指代的是步長，n.iter指代的是迭代次數(shù)，有關(guān)迭代運算的具體參數(shù)設置可以通過在R控制端鍵入“？mtc.run”詳細了解。

3.4 繪制診斷收斂圖、軌跡和后驗分布密度圖gemtc包可以通過繪制軌跡、后驗分布密度和診斷收斂圖以檢測迭代次數(shù)是否足以收斂并保證結(jié)果的穩(wěn)定性。本例中通過以下代碼可繪制以上三種圖形：

plot（result.fe， ask=TRUE），gelman.plot（result.fe）

通過鍵入代碼“summary（result.fe）”可查看運算后的各個效應量及通過DIC統(tǒng)計量檢查模型是否適合（圖2）。

圖2 實例研究的診斷圖組

3.5 異質(zhì)性及一致性檢測 貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析同普通Meta分析一樣，需要對整個研究的異質(zhì)性進行評價。除此之外，涉及間接比較的網(wǎng)狀Meta分析還需要評價其一致性，本例中通過下述代碼計算本例研究的異質(zhì)性和一致性：

mtcanohe＜- mtc.anohe（gemtc_network，factor=2.5， n.chain=4， n.adapt=20000，n.iter=100000， thin=10， sampler="rjags"，likelih ood="binom"， link="cloglog"）和mtcnodesplit＜-mtc.nodesplit（network=gemtc_network， factor=2.5，n.chain=4， n.adapt=20000， linearModel="random" ，n.iter=100000， thin=10，likelihood="binom"，link="cloglog"）

此外，還可通過summary和plot函數(shù)對其加以歸納和可視化（鑒于篇幅限制，這里不展示相應的數(shù)據(jù)和圖形）。

4 結(jié)果呈現(xiàn)

gemtc包除了提供了常規(guī)的森林圖（forest plot）用于呈現(xiàn)最終分析結(jié)果外，還可繪制柱狀圖（rankogram）用于呈現(xiàn)各干預措施的優(yōu)劣排名概率（rank probability）。本例中用于繪制森林圖和柱狀圖的代碼分別如下：

forest（relative.effect（result.fe， "MP"））

plot（rank.probability（result.fe）， beside=TRUE）

命令運行后，繪制的森林圖、柱狀圖分別如圖3和4。森林圖的解釋與常規(guī)Meta分析得出的森林圖類似，從圖4中可以看出MEL100方案排名最佳，其次為VMPT-VT方案，依次類推，TD方案排名最差。

5 結(jié)語

圖3 實例研究分析結(jié)果森林圖

圖4 實例研究分析結(jié)果柱狀圖

隨著人口老年化及人們生活水平的提高，惡性腫瘤性疾病早已成為危害人類健康的重要殺手。無進展（事件）生存期及OS等預后指標在惡性腫瘤干預措施的評價占有重要地位［16］。gemtc、pcnetmeta和netmeta作為三種可進行網(wǎng)狀Meta分析的R語言程序包，在為臨床科研工作者帶來便利的同時也各有其特點。相較于基于頻率統(tǒng)計學方法的netmeta程序包而言，gemtc作為專注于貝葉斯網(wǎng)狀Meta的程序包其分析結(jié)果更具可靠性。另一方面，同樣作為貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析的R語言程序包gemtc相比pcnetmeta的功能更強大，應用范圍更廣。在模型選擇方面，gemtc程序包不僅可以使用一致性模型也可以使用非一致模型，而pcnetmeta程序包目前僅支持一致性模型；在抽樣軟件選擇方面，gemtc程序包支持三大貝葉斯分析軟件（WinBUGS，OpenBUGS和JAGS），而pcnetmeta程序包僅支持JAGS；在適用數(shù)據(jù)類型方面，gemtc程序包可實現(xiàn)二分類型數(shù)據(jù)、連續(xù)型數(shù)據(jù)以及生存數(shù)據(jù)的分析，而pcnetmeta僅能實現(xiàn)前兩種類型的數(shù)據(jù)分析。在一致性和異質(zhì)性評價方面，gemtc程序包更是完勝pcnetmeta程序包；后者目前無法實現(xiàn)異質(zhì)性與一致性的評價但在網(wǎng)絡關(guān)系的繪制方面則更具優(yōu)勢［17］。以上三類R語言程序包均不能實現(xiàn)Meta回歸分析，也是程序開發(fā)者今后工作的方向。

總而言之，gemtc程序包為生存數(shù)據(jù)的貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析提供了便利，值得廣大臨床科研工作者學習并加以應用。

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本文編輯：姚雪莉

A network Meta-analysis on survival data achieved by using gemtc package in R software

LIU Xiao-ping*，MENG Xiang-yu， YIN Xiao-hong， LI Sheng， WENG Hong， ZENG Xian-tao.*Center for Evidence-Based and Translational Medicine， Zhongnan Hospital， Wuhan University， Wuhan 430071， China.

ZENG Xian-tao， E-mail: zengxiantao1128@163.com

Survival data is an important type of data for reviewing tumor and other multiple diseases. In recent years， network Meta-analysis based on survival data is thriving. The gemtc package in R software is a software based on Bayesian statistics， which can be used in network Meta-analysis， including the network Meta-analysis of binary and continuous variable and network Meta-analysis of survival material. The gemtc package provides simultaneously heterogeneity checking， consistency checking and merit sorting of different interventional measures. The methods of achieving network Meta-analysis of survival data by using gemtc package were demonstrated with examples in this paper.

Survival data； Bayesian statistics； Network Meta-analysis； Gemtc package

R4

A

1674-4055（2016）07-0769-04

國家重點研發(fā)計劃“數(shù)字診療裝備研發(fā)”試點專項基金（2016YFC0106300）

1430071 武漢，武漢大學中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心；2430071 武漢，武漢大學循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心

曾憲濤，E-mail：zengxiantao1128@163.com.

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.07.01