張鵬，侯曉雯，黃東輝，李光校，時(shí)景璞

? 循證理論與實(shí)踐·論著 ?

腫瘤壞死因子-α基因C-857T多態(tài)性與冠心病易感性的Meta分析

張鵬1，侯曉雯1，黃東輝1，李光校1，時(shí)景璞1

目的 采用Meta分析的方法探討腫瘤壞死因子-α（TNF-α）基因C-857T多態(tài)性與冠心?。–AD）易感性的關(guān)系。方法 檢索PubMed、Web of Science、萬方、重慶維普和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，截止時(shí)間為2015年11月1日。由兩名研究者對(duì)合格研究進(jìn)行資料提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)，并用Stata11.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入7篇文獻(xiàn)（共計(jì)8項(xiàng)獨(dú)立的病例-對(duì)照研究），包括2928例CAD患者和3495例對(duì)照。Meta分析結(jié)果顯示TNF-α基因C-857T多態(tài)性與CAD易感性在整體人群中無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，而在亞洲人群及對(duì)照來源于醫(yī)院的研究中卻發(fā)現(xiàn)二者之間具有相關(guān)性。敏感性分析顯示本研究結(jié)果穩(wěn)定性良好，且未檢測(cè)到發(fā)表偏倚。結(jié)論 TNF-α基因C-857T多態(tài)性與CAD易感性之間可能無相關(guān)性，此結(jié)果仍需大樣本量的病例-對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

腫瘤壞死因子；多態(tài)性；冠心??；易感性；Meta分析

世界范圍內(nèi)，冠心?。–AD）是引起居民死亡和致殘的主要疾病之一［1］。大量研究表明，CAD是一種慢性炎癥性疾病，多種炎癥因子如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子（TNF）、C反應(yīng)蛋白等在CAD的發(fā)生發(fā)展過程中都起到重要的調(diào)控作用［2，3］。

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是體內(nèi)一種介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)的重要前炎癥因子，主要由活化的單核巨噬細(xì)胞分泌，具有廣泛的生物學(xué)活性［4，5］。TNF-α基因位于人類染色體6P21.3的主要組織相容性復(fù)合物（MHC）Ⅲ區(qū)［6，7］，其啟動(dòng)子中存在多個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，如G-308A （rs1800629），G-238A（rs361525），C-863A （rs1800630）和C-857T（rs1799724）等多態(tài)性［8，9］。研究表明，這些位點(diǎn)的多態(tài)性可能影響TNF-α的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，可能與CAD易感性有關(guān)［10］。

自1998年Herrmann及其同事［11］首次研究TNF-α基因C-857T多態(tài)性與CAD易感性的關(guān)系之后，數(shù)篇文獻(xiàn)對(duì)此關(guān)系進(jìn)行了報(bào)道?；诖?，本研究收集、整理了相關(guān)文獻(xiàn)，利用Meta分析，進(jìn)一步探討了TNF-α基因C-857T多態(tài)性與CAD易感性之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索PubMed、Web of Science、萬方、重慶維普和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫自建庫至2015年11月1日發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞為： tumor necrosis factor， TNF， coronary artery disease， coronary heart disease， angina， myocardial infarction， ischemic heart disease， genotype， polymorphism。中文檢索詞為：腫瘤壞死因子、多態(tài)性、變異、冠心病、缺血性心臟病、心絞痛、心肌梗死。除此之外，手動(dòng)檢索近期綜述以及納入研究的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為病例-對(duì)照研究；②病例組為已經(jīng)確診的CAD患者，對(duì)照組為健康人群或者無CAD的志愿者；③暴露因素為TNF-α基因C-857T多態(tài)性；④基因型分布可以從文獻(xiàn)中得到；⑤納入文獻(xiàn)的語言限定為中文或者英文。若不同的文獻(xiàn)報(bào)道了相同的人群，則選用樣本量更大或日期更新的研究。

1.3 資料提取 由兩位研究員獨(dú)立的根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選以及資料的提取。提取內(nèi)容包括：第一作者、出版年份、國家、種族、CAD種類、病例組和對(duì)照組的樣本量及基因型頻數(shù)，基因分型方法、對(duì)照組來源。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位研究員獨(dú)立根據(jù)NOS量表［12］對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中有任何分歧通過與第三位研究員討論解決。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括人群選擇、可比性和暴露評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 對(duì)于納入的文獻(xiàn)，首先采用卡方檢驗(yàn)來檢測(cè)其對(duì)照組的基因型分布是否符合哈迪溫伯格平衡（HWE）。

采用OR及95%CI作為效應(yīng)量來估計(jì)病例組和對(duì)照組之間是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。分析的模型包括：等位基因型（T vs. C）、顯性遺傳模型（TT/CT vs. CC）、隱性遺傳模型（TT vs. CT/ TT）、共顯性模型（TT vs. CC和CT vs. CC）。

以I2檢驗(yàn)來評(píng)估納入文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性，若I2≤50%表示無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型［13，14］。為探討異質(zhì)性的來源，根據(jù)種族、是否符合HWE、樣本量大小、對(duì)照組來源進(jìn)行亞組分析。采用Begg’s［15］和Egger’s［16］檢驗(yàn)來評(píng)估發(fā)表偏倚，并采用逐一排除納入研究的方法進(jìn)行敏感性分析。所有的分析均用Stata 11.0軟件完成，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選過程及納入研究的基本特征 如圖1所示，初檢相關(guān)文獻(xiàn)177篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入7篇文獻(xiàn)共8項(xiàng)獨(dú)立的病例-對(duì)照研究，包含2928例CAD患者和3495例對(duì)照，納入研究的基本特征見表1。

2.2 整體人群結(jié)果 Meta分析結(jié)果中，五種模型均顯示TNF-α基因C-857T多態(tài)性與CAD易感性之間的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（T vs. C：OR=0.95，95%CI：0.86～1.06；TT/CT vs. CC：OR=0.92，95%CI：0.81～1.03；TT vs. CT/CC：OR=1.21，95%CI：0.88～1.66；TT vs. CC：OR=1.18，95%CI：0.85～1.63；CT vs. CC：OR=0.89，95%C：0.78～1.01）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3 亞組分析結(jié)果 如表2所示，按照是否符合HWE及樣本量大小進(jìn)行的亞組分析所得結(jié)果與整體人群結(jié)果類似。在按照種族進(jìn)行亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，TNF-α基因C-857T多態(tài)性與CAD易感性在亞洲人群中具有相關(guān)性（TT/CT vs. CC：OR=0.84，95%CI：0.70～1.00；CT vs. CC：OR=0.81，95%CI：0.68～0.98）。除此之外，在對(duì)照來源于醫(yī)院的研究中，TNF-α基因C-857T多態(tài)性與CAD易感性之間的相關(guān)性在T vs. C、TT/ CT vs. CC和CT vs. CC三個(gè)模型中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 納入研究的基本特征

2.4 發(fā)表偏倚與敏感性分析 Begg’s和Egger’s檢驗(yàn)均未表明有發(fā)表偏倚存在，如圖2所示，漏斗圖未見明顯不對(duì)稱。如圖3所示，敏感性分析結(jié)果顯示總體結(jié)果穩(wěn)定性較好。

表2 亞組分析結(jié)果

3 討論

近年來，關(guān)于TNF-α基因C-857T多態(tài)性與CAD易感性之間是否存在關(guān)系，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究，但所得結(jié)果不盡一致。Herrmann SM等［11］的研究認(rèn)為TNF-α基因C-857T多態(tài)性與CAD易感性之間可能不存在關(guān)聯(lián)，而劉艷及其同事［19］的研究卻發(fā)現(xiàn)TNF-α基因C-857T多態(tài)的基因型分布及其等位基因頻率在CAD組和對(duì)照組之間有顯著性差異，C等位基因攜帶者的CAD發(fā)病危險(xiǎn)是T攜帶者的1.45倍。因此，為綜合評(píng)價(jià)TNF-α基因C-857T多態(tài)性與CAD易感性之間是否相關(guān)，本研究利用Meta分析首次對(duì)二者之間的關(guān)系進(jìn)行了評(píng)估。

通過對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的8項(xiàng)病例-對(duì)照研究進(jìn)行的Meta分析提示，TNF-α基因C-857T多態(tài)性可能與CAD易感性無相關(guān)性。在根據(jù)是否符合HWE及樣本量大小進(jìn)行的亞組分析中，得到了與整體人群相似的結(jié)果。而在根據(jù)種族進(jìn)行亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，TNF-α基因C-857T多態(tài)性與CAD易感性在亞洲人群中具有相關(guān)性，這可能與納入研究的人群分層不同有關(guān)，尤其是當(dāng)?shù)任换虻幕蛐皖l率與疾病的發(fā)病率在不同的種族間不一致時(shí)［23，24］。除此之外，由樣本量不足引起的統(tǒng)計(jì)學(xué)局限性也可能導(dǎo)致這種種族差異的出現(xiàn)［24，25］。另外，在對(duì)照來源于醫(yī)院的研究中也發(fā)現(xiàn)，TNF-α基因C-857T多態(tài)性與CAD易感性之間存在相關(guān)性，這種結(jié)果可能是由于基于醫(yī)院選擇對(duì)照組的病例-對(duì)照研究更容易出現(xiàn)選擇偏倚，因?yàn)檫@樣的對(duì)照組可能不具有完全地代表性［26，27］。

圖2 基于顯性模型的漏斗圖

圖3 基于顯性模型的敏感性分析圖

敏感性分析顯示本研究的結(jié)果穩(wěn)健可靠，且未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。本文雖然對(duì)已發(fā)表的研究進(jìn)行了Meta分析，增加了統(tǒng)計(jì)效能，但仍存在不可避免的局限性：①納入的文獻(xiàn)和研究的數(shù)目以及樣本量相對(duì)較小，限制了對(duì)TNF-α基因C-857T多態(tài)性與CAD風(fēng)險(xiǎn)之間相關(guān)性的更精確的評(píng)估；②缺乏在非洲、印度、俄羅斯等其他種族中關(guān)于TNF-α基因C-857T多態(tài)性與CAD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的報(bào)道，故而本結(jié)論在進(jìn)行外推時(shí)可能存在限制；③本研究將檢索語言限制為中文和英文，可能存在一定的語種限制和發(fā)表偏倚；④本研究基于未經(jīng)調(diào)整傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，故無法在標(biāo)化的基礎(chǔ)上進(jìn)一步評(píng)估潛在的基因-基因和基因-環(huán)境交互作用，現(xiàn)有結(jié)論亦可能存在偏倚。

綜上所述，本研究通過進(jìn)行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，TNF-α基因C-857T多態(tài)性與CAD易感性之間可能不存在相關(guān)性。但由于樣本量的限制，本研究結(jié)論尚需更多高質(zhì)量、大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

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本文編輯：張超

A Meta-analysis on tumor necrosis factor-α C-857T polymorphism and susceptibility of coronary artery disease

ZHANG Peng， HOU Xiao-wen， HUANG Dong-hui， LI Guang-xiao， SHI Jing-pu. Teaching Section of Clinical Epidemiology and Evidence-Based Medicine， First Hospital of China Medical University， Shenyang 110001， China.

SHI Jing-pu， E-mail: sjp562013@126.com

Objective To investigate the relationship between tumor necrosis factor-α （TNF-α） C-857T polymorphism and susceptibility of coronary artery disease （CAD） by using Meta-analysis method. Methods The databases of PubMed， Web of Science， WanFang Database， Chongqing VIP and CNKI were retrieved until to Nov. 1，2015. The eligible studies were given data extraction， quality review and Meta-analysis by using Stata 11.0 software. Results There were totally 7 documents included （totally 8 independent case-control studies） involved 2928 patients with CAD and 3495 control cases. The results of Meta-analysis showed that there was no statistical correlation between TNF-α C-857T polymorphism and susceptibility of CAD in whole population， while in Asian population and in hospital studies the correlation was observed. The analysis of sensitivity indicated that the results of this study were stable without publication bias. Conclusion TNF-α C-857T polymorphism may not be correlated to susceptibility of CAD， and more large-sample case-control studies are required for further identifying the results.

Tumor necrosis factor-α； Polymorphism； Coronary artery disease； Susceptibility； Meta-analysis

R541.4

A

1674-4055（2016）07-0777-04

1110001 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床流行病與循證醫(yī)學(xué)教研室，循證醫(yī)學(xué)教育部網(wǎng)上合作研究中心中國醫(yī)科大學(xué)分中心

時(shí)景璞，E-mail：sjp562013@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.07.03