金崗生　馮　炯　陳　衍　胡浩宇　徐　賓　鄭水紅　金　姬.浙江中醫(yī)藥大學附屬金華市中醫(yī)醫(yī)院神經內科，浙江金華　3000；.浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院眼科，浙江杭州3005

急性腦梗死患者VEGF濃度變化與NIHSS評分的關系

金崗生1馮炯1陳衍1胡浩宇1徐賓1鄭水紅1金姬2
1.浙江中醫(yī)藥大學附屬金華市中醫(yī)醫(yī)院神經內科，浙江金華321000；2.浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院眼科，浙江杭州310052

［摘要］目的 探討急性腦梗死患者血管內皮生長因子（VEGF）濃度變化與美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分的關系。方法 選擇2014年6月～2015年6月期間我院神經內科診斷為急性腦梗死的初診的住院患者30例為腦梗死組，45例健康體檢者為對照組，均抽空腹肘靜脈血2 mL。腦梗死組患者入院當天、第3、7、14、28天各抽血1次；對照組健康者抽血1次，取血清，采用雙抗體夾心ELISA法檢測VEGF，并對患者各時間點進行NIHSS評分。結果 腦梗死組患者發(fā)病第1、3、7、14、28天血VEGF濃度分別為（203.76±47.36）ng/L、（207.35±49.83）ng/L、（214.53±55.87）ng/L、（203.78±42.39）ng/L、（188.34±42.82）ng/L，均高于對照組的（185.97±53.36）ng/L，第7天血VEGF濃度顯著增高（t=2.421，P＜0.05），其他時間點差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。相應時間點的NIHSS評分腦梗死組比較差異有統(tǒng)計學意義（F=5.176，P=0012），隨著時間的延長，NIHSS評分逐漸降低；急性腦梗死組患者發(fā)病第1、3、7、14、28天血VEGF濃度與NIHSS評分呈負相關。 結果 血清VEGF的濃度變化結合NIHSS評分可作為急性腦梗死組患者診斷和預后療效的評價指標，對臨床具有一定的指導意義。

［關鍵詞］急性腦梗死；VEGF；NIHSS；預后

急性腦梗死是指由各種栓塞進入顱內動脈使血管腔急性閉塞，引起相應局域的腦組織急性缺血進一步壞死的過程，腦梗死是致殘、致死率極高的疾病，5年內平均復發(fā)率在30%左右［1-2］。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種由缺氧誘導的血管生長相關肽，在腦內有比較豐富的表達，在生理和病理情況下均能促進新生血管的形成，研究表明VEGF具有細胞增殖、神經保護、提高毛細血管滲透壓等廣泛的生物學作用［3］。為探討VEGF與腦梗死預后之間的關系，本研究通過檢測41例急性腦梗死患者血清中VEGF濃度的動態(tài)變化以及分析其與NIHSS的相關關系，旨在評價急性腦梗死患者VEGF濃度變化以及在臨床預后評價中的臨床意義，以期指導臨床。

1　對象與方法

1.1研究對象

采取分組對照研究方式分為腦梗死組和對照組。急性腦梗死組為本院神經內科2014年6月～2015年6月期間診斷為急性腦梗死的初診的住院病例，共30例，男17例，女13例，年齡最大78歲，最小42歲，平均（57.3±15.5）歲。診斷標準符合全國第四屆腦血管病學術會議第三次修訂的缺血性腦血管病診斷標準［8］，排除入院前行溶栓治療以及既往有心肌梗死、嚴重腎肝功能障礙、血脂異常、腫瘤病史的患者，不按規(guī)定時間進行檢查，或因突發(fā)情況需要離開的失訪患者。發(fā)病當天抽血后開始常規(guī)藥物治療（阿司匹林腸溶片0.1 g，每日1次，阿托伐他汀鈣片20 mg，每日1次，依達拉奉30 mg靜脈輸液，每日2次，丁苯酞0.2 g，每日3次）。正常對照組為健康體檢者，共45例，男22例，女23例，年齡最大86歲，最小41歲，平均（56.1±17.5）歲，兩組年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

全部受檢者均抽空腹肘靜脈血2 mL。急性腦梗死患者入院第1、3、7、14、28天各抽血1次，對照組體檢時抽血1次；所有標本均室溫放置30 min，分離血清，-70℃儲存待測。采用雙抗體夾心ELISA法檢測VEGF，試劑盒上海安妍生物有限公司提供，檢測步驟嚴格按照說明書操作。根據(jù)美國國立衛(wèi)生院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分［9］，檢查各時間點患者的意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視癥，根據(jù)其嚴重程度分別賦值0分、1分、2分、3分、4分、9分，計算其NIHSS評分。

1.3統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS14.0統(tǒng)計學軟件進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，計量資料在統(tǒng)計學分析前行正態(tài)檢驗及方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布者，兩組間比較采用t檢驗，多組均數(shù)比較采用單因素方差分析，相關性分析用Pearson相關進行統(tǒng)計，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組患者血清VEGF濃度和NIHSS評分比較

急性腦梗死患者發(fā)病第1、3、7、14、28天血清VEGF濃度分別為（203.76±47.36）ng/L、（207.35±49.83）ng/L、（214.53±55.87）ng/L、（203.78±42.39）ng/L、（188.34± 42.82）ng/L，均高于對照組的（185.97±53.36）ng/L，第7天血VEGF濃度顯著增高 （t=2.421，P＜0.05），其他時間點比較無顯著差異（P＞0.05）。急性腦梗死患者血清VEGF濃度隨時間逐漸增加，第7天達到高峰后開始下降，但仍保持在較高水平，第28天降至正常對照組水平，見表1。

隨著病程時間的延長，急性腦梗死患者相應時間點的NIHSS評分逐漸降低，腦梗死組患者NIHSS評分不同時間點比較差異有統(tǒng)計學意義（F=5.176，P= 0012）。第 1、3、7天 NIHSS評分均高于第 28天NIHSS評分，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），第 28天NIHSS評分較第14天降低不明顯（P＞0.05），見表1。

2.2患者血清VEGF濃度與NIHSS評分相關分析

急性腦梗死組患者發(fā)病第1、3、7、14、28天NIHSS評分分別為（14.41±3.41）分、（13.41±2.93）分、（11.36± 2.43）分、（9.65±2.21）分、（7.93±2.02）分與血VEGF濃度呈負相關（r=-0.412，P＜0.01；r=-0.423，P＜0.01；r=-0.492，P＜0.01；r=-0.387，P＜0.05；r=-0.355，P＜0.05）。見表1。

表1　急性腦梗死組發(fā)病后不同時間VEGF水平、NIHSS評分及相關性（±s）

表1　急性腦梗死組發(fā)病后不同時間VEGF水平、NIHSS評分及相關性（±s）

注：與第28天比較，*P＜0.05

組別　n 　V E G F （n g / L ）N I H S S評分（分）V E G F 與N I H S S評分相關性急性腦梗死組第1天第3天第7天第1 4天第2 8天正常對照組3 0 3 0 3 0 3 0 3 0 4 5 2 0 3 . 7 6 ± 4 7 . 3 6 2 0 7 . 3 5 ± 4 9 . 8 3 2 1 4 . 5 3 ± 5 5 . 8 7 2 0 3 . 7 8 ± 4 2 . 3 9 1 8 8 . 3 4 ± 4 2 . 8 2 1 8 5 . 9 7 ± 5 3 . 3 6 1 4 . 4 1 ± 3 . 4 1*1 3 . 4 1 ± 2 . 9 3*1 1 . 3 6 ± 2 . 4 3*9 . 6 5 ± 2 . 2 1 7 . 9 3 ± 2 . 0 2 r = -0 . 4 1 2 r = -0 . 4 2 3 r = -0 . 4 9 2 r = -0 . 3 8 7 r = -0 . 3 5 5 P ＜0 . 0 1 P ＜0 . 0 1 P ＜0 . 0 1 P ＜0 . 0 5 P ＜0 . 0 5

3　討論

研究發(fā)現(xiàn)，在腦缺血中心壞死灶的周圍，存在著相對缺血區(qū)域，稱缺血性半暗帶，這個區(qū)域內的神經元經過數(shù)天潛伏期后，會出現(xiàn)一些神經元死亡，稱之為“遲發(fā)性神經元損傷（DND）”［4］，其發(fā)生機制尚不十分清楚，可能是多種因素相互作用的結果，如興奮性氨基酸（EAA）毒性、蛋白合成抑制、自由基損傷及炎癥因子等因素［5-7］。目前，對于急性腦梗死患者，延長缺血區(qū)神經細胞的存活時間（即對急性腦梗死半暗帶區(qū)域的保護），盡快恢復缺血區(qū)的血氧供應，是其臨床治療的主要研究方向。

血管內皮生長因子（VEGF），也稱血管通透性因子或血管調理素，主要由平滑肌細胞和垂體濾泡星狀細胞產生和分泌，是一種特異作用于血管內皮細胞的強有力的多功能細胞因子［10］。VEGF可促使血管內皮細胞分裂、增生，增加血管通透性并促使新血管生成，能夠刺激腦梗死中心和半暗帶新生血管和側枝血管的形成，善缺血區(qū)周圍組織的灌流，促進腦循環(huán)，進一步促進腦神經功能的恢復［11，12］。

急性腦梗死是由于腦組織的微循環(huán)障礙導致腦組織缺血缺氧，腦組織缺血缺氧能誘導組織VEGF表達，對改善腦組織供血供氧、減少對腦組織的損傷具有重要的意義.近年來，許多研究報道VEGF在缺血性腦卒中患者組織中的表達及其與血管發(fā)生有著密切的關系［13］。Fong GH等［14］研究發(fā)現(xiàn)VEGF與血管內皮細胞上的VEGF受體結合，可促進血管發(fā)育和刺激側支血管的形成。動物研究表明局灶性腦缺血大鼠模型表達VEGF的新生血管內皮細胞，3 d開始明顯增多，7 d達高峰，14 d明顯下降［15］。在參考文獻及前期預實驗的基礎上，隨著時間的延長，VEGF的濃度變化逐漸減慢，結合考慮到患者的耐受性和實驗的可操作性，我們課題組對30例急性腦梗死患者不同的時間點（第1、3、7、14、28天）血清VEGF濃度進行了測定，發(fā)現(xiàn)急性腦梗死引起機體對VEGF表達上調，患者發(fā)病第1、3、7天血清VEGF濃度逐漸增高，第7天達高峰后開始下降，但仍維持在較高水平，第28天接近正常對照組水平，與國內外文獻報道基本吻合［16-18］。我們可以推測腦梗死患者血清VEGF濃度升高可能是機體的一種重要的代償和保護機制，對無明顯癥狀的急性腦梗死患者具有一定的診斷價值。

動物研究發(fā)現(xiàn)，VEGF是急性腦梗死的自我抗病物質，其能直接保護神經，可以減輕急性期的缺血損傷，促進血管再生和腦損傷的修復，也可反映病情的嚴重程度［19］，也有學者在對VEGF的研究中發(fā)現(xiàn)急性期腦梗死患者血清VEGF的濃度與患者的預后具有相關性，急性期血清VEGF濃度增加能夠降低患者預后的NHISS評分［20］。本研究中，患者發(fā)病第1、3、7、14、28天，VEGF水平第7天達高峰，然后逐漸下降，急性腦梗死患者血清VEGF濃度與NIHSS評分呈負相關，腦梗死患者NHISS評分在發(fā)病7 d內隨著VEGF濃度的提高迅速降低，第14、28天NIHSS改善不顯著，說明患者的血清VEGF濃度變化反映患者近期預后或短期內神經功能康復程度。

綜上所述，急性腦梗死患者發(fā)病后血清VEGF立即升高，第7天達高峰后開始下降，急性腦梗死患者血清VEGF濃度與NIHSS評分呈負相關，血清VEGF的濃度變化結合NIHSS評分可作為急性腦梗死患者病情診斷和預后療效的評價指標［21-23］，對臨床具有一定的指導意義。

［參考文獻］

［1］李翔，鄭文武，高毅濱.紅花黃色素對急性腦梗死患者NT proBNP和TXB2的影響［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2015，16（13）：1900-1903.

［2］張敏，楊惠鈞，楊華，等.老年腦梗死復發(fā)的實驗室危險因素探討［J］.航空航天醫(yī)學雜志，2014，（9）：1245-1246.

［3］Mǎrgǎritescu O，Pirici D，Mǎrgǎritescu C，et al.VEGF expression in human brain tissue after acute ischemic stroke［J］. Rom J Morphol Embryol，2011，52（4）：1283-1292.

［4］陳文健，李成檀，趙建波，等.5-脂氧酶在全腦缺血海馬CA1神經元損傷中的作用［J］.浙江大學學報（醫(yī)學版），2013，42（1）：61-66.

［5］董衛(wèi)華，譚利娜，郭學鵬，等.糖原合成酶激酶-3β和自由基在缺氧缺血性腦損傷（HIBD）新生大鼠細胞凋亡中的作用［J］.實用兒科臨床雜志，2009，24（12）：929-930.

［6］鄭偉東，閏鵬，譚云冰，等.兔脊髓缺血再灌注損傷差異蛋白表達相關研究［J］.中華外科雜志，2013，51（9）：839-841.

［7］王寶軍，劉國榮，李月春，等.早期激素干預對急性一氧化碳中毒大鼠遲發(fā)性腦病的預防作用［J］.國際神經病學神經外科學雜志，2013，40（4）：308-312.

［8］全國第四屆腦血管病學術會議.各類腦血管病診斷要點［J］.中華神經科雜志，1996，29（6）：379.

［9］王紅，劉海輝.尤瑞克林聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死的療效及對CRP的動態(tài)影響［J］.中國實用醫(yī)藥，2016，11（3）：115-116.

［10］Yao X，Miao W，Li M，et al.Protective effect of albumin on vegf and brain edema in actute ischemia in rats［J］. Neurosci Lett，2010，472（3）：179-183.

［11］郭翠平，王小月，馬如靜，等.血管內皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子在缺血預處理大鼠局灶性腦缺血再灌注區(qū)域的表達［J］.中國組織工程研究與臨床康復，2010，14（37）：6895-6896.

［12］Kimura R，Nakase H，Tamaki R，et al.Vascular endothelial growth factor antagonist reduces brain edema forma tion and venous infarction［J］.Stroke，2005，36：1259-1263.

［13］Patzer A，Zhao Y，St?ck I，et al.Peroxisome proliferator-activatedreceptorsgamma（PPARgamma）differently modulate the interleukin-6 expression in the peri-infarct cortical tissue in the acute and delayed phases of cere bral ischaemia［J］.Eur J Neurosci，2008，28（9）：1786-1794.

［14］Fong GH，Rossant J，Gertsenstein M，et al.Role of the flt-1 receptor tyrosine kinase in regulating the assembly of vascular endothelium［J］.Nature，1995，376：66-70.

［15］宋學萍，孫盛同，楊俊，等.VEGF在局灶性腦缺血大鼠中表達規(guī)律的研究［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2013，13（7）：24-26.

［16］Hayashi T，Wang XO，Zhang HZ，et al.Induction of pI-ateIet derived-endotheIiaI ceII growth factor in the brain after ischemia［J］.NeuroI Res，2007，29（5）：463-468.

［17］官俏兵，張曉玲，王琰萍，等.血清血管生長因子濃度變化與急性腦梗死后神經功能康復的關系［J］.實用醫(yī)學雜志，2013，29（5）：726-728.

［18］孫巖.急性腦梗死患者血管內皮生長因子、血管生長素-2濃度的動態(tài)變化及意義［J］.中國現(xiàn)代藥物應用，2016，10（1）：23-24.

［19］Emerich DF，SiIva E，AIi O，et al.InjectabIe VEGF hydrogels produce near complete neurological and anatomical protection following cerebral ischemia in rats［J］.Cell TranspIant，2010，19（9）：1063-1071.

［20］Lee SC，Lee KY，Kim YJ，et al.Serum VEGF IeveIs in acute ischaemic strokes are correIated with Iong-term prognosis［J］.Eur J NeuroI，2010，17（1）：45-51.

［21］劉海斌，孫亞莉，李曉峰.高同型半胱氨酸血癥與動脈粥樣硬化型腦梗死及其嚴重程度的相關性［J］.中外醫(yī)學研究，2015，13（11）：61-62.

［22］楊媛媛，姚輝，孫玉坤，等.丁苯酞聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析［J］.中國當代醫(yī)藥，2015，22（32）：4-7.

［23］鮑麗彥，余劍.PD-ECGF及VEGF在急性腦梗死患者中的動態(tài)變化［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（6）：1-3.

［中圖分類號］R743.33

［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-9701（2016）19-0017-04

收稿日期：（2016-02-29）

［基金項目］浙江省中醫(yī)藥科學研究基金計劃（2013ZB141）；浙江省金華市科學技術研究計劃（2011-3-015）

The reiationship between serum vascular endothelial growth factor（VEGF）and neuroiogicai recovery in acute ischemic stroke patients

JIN Gangsheng1FENG Jiong1CHEN Yan1HU Haoyu1XU Bin1ZHENG Shuihong1JIN Ji2
1.Department of Neurology，Jinhua City Chinese Medicine Hospital Affliiated to Zhejiang University of TCM，Jinhua 321000，China；2.Department of Ophthalmology，Children's Hospital Affiliated to Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou 310052，China

［Abstract］Objective To investigate the reiationship between serum vascular endothelial growth factor（VEGF）and the United States national institutes of health stroke scale（NIHSS）scores.Methods From June 2014 to June 2015 in our hospital，30 patients with acute ischemic stroke were included in our study as ischemic stroke group，with 45 healthy adults as control group.All patients were abdominal venous blood 2 mL.The ischemic stroke group admitted to hospital on the 0 day，3，7，14，28 days abdominal venous blood each 1 time；The control group abdominal venous blood 1 time，the VEGF was detected by double antibody sandwich ELISA method，and NIHSS scores with each point in time between the two groups were observed.Results The hematic VEGF concentration onset of cerebral infarction patients at 1，3，7，14，28 days were（203.76±47.36）ng/L，（207.35±49.83）ng/L，（214.53±55.87）ng/L，（203.78±42.39）ng/L，（188.34±42.82）ng/L respectively，were higher than the control group（185.97±53.36）ng/L，hematic VEGF concentration was significantly increased at 7 days（t=2.421，P＜0.05），there was no statistically significant difference between the two other time points（P＞0.05）.The difference of corresponding time point of NIHSS score comparison of cerebral infarction group was statistically significant（F=5.176，P=0012），with the extension of time，the NIHSS score gradually reduced；The hematic VEGF concentration onset of acute cerebral infarction patients at 1，3，7，14，28 days were negative correlated to NIHSS scores.Conclusion The level of VEGF combined with NIHSS can be served as a diagnostic and prognosis marker of acute ischemic stroke.

［Key words］Acute ischemic stroke；Vascular endothelial growth factor（VEGF）；National institutes of health stroke scale （NIHSS）；Prognosis