章　立　李　佳　劉小利　金友雨　厲　向　章小新.浙江省溫嶺市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)，浙江溫嶺　700；.浙江省臺州市中心醫(yī)院急診科，浙江臺州　8000；.浙江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江杭州　00；.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江溫州　000；.浙江省溫嶺市東方醫(yī)院老年科，浙江溫嶺　700

急性期TF、TFPI與糖尿病并發(fā)腦梗死患者短期預(yù)后的關(guān)系

章立1李佳2劉小利3金友雨1厲向4章小新5
1.浙江省溫嶺市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū)，浙江溫嶺317500；2.浙江省臺州市中心醫(yī)院急診科，浙江臺州318000；3.浙江醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江杭州310013；4.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江溫州325000；5.浙江省溫嶺市東方醫(yī)院老年科，浙江溫嶺317500

［摘要］目的 探討組織因子（TF）、組織因子途徑抑制物（TFPI）在糖尿病并發(fā)腦梗死急性期的變化及其與短期預(yù)后的關(guān)系。方法 選擇2012年8月～2014年1月浙江省4家醫(yī)院682例糖尿病并發(fā)腦梗死患者為研究對象，研究終點事件定義為患者出院評分NIHSS≥5或住院期間死亡。采用非條件Logistic回歸分析探討TF、TFPI與糖尿病并發(fā)腦梗死患者短期預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果 兩組男性比例、年齡≥65歲比例、腦梗死分型、入院NIHSS評分和住院時間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；預(yù)后不良組TF、TFPI和TF/TFPI＞1比例均顯著高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；調(diào)整性別、年齡、腦梗死分型、入院NIHSS評分和住院時間后，TF/TFPI＞1組發(fā)生終點事件的危險性是TF/TFPI≤1組的1.785倍 （P＜0.05）。結(jié)論 糖尿病并發(fā)腦梗死患者急性期TF/TFPI是其預(yù)后不良的獨立危險因素。

［關(guān)鍵詞］組織因子；組織因子途徑抑制物；糖尿病并發(fā)腦梗死；預(yù)后

臨床上糖尿病（diabetes mellitus，DM）并發(fā)腦梗死非常常見［1，2］。凝血因子活性增高而引發(fā)的高凝狀態(tài)是糖尿病患者并發(fā)腦梗死的重要機制［3］。外源性凝血途徑的啟動因子為組織因子（tissue factor，TF），其參與了病理性血栓的形成［4］。組織因子途徑抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）可抑制TF啟動的外源性凝血途徑［5］。據(jù)報道，在糖尿病并發(fā)腦梗死的發(fā)病過程中TF可能發(fā)揮了重要作用［6，7］，但TFPI是否參與了糖尿病并發(fā)腦梗死的發(fā)病尚不清楚。據(jù)報道，TF 和TFPI與血管病變的嚴(yán)重程度具有相關(guān)關(guān)系，并預(yù)示心肌梗死患者的不良預(yù)后［8］，但與糖尿病并發(fā)腦梗死患者預(yù)后的關(guān)系尚不清楚。因此，本研究以浙江省4家醫(yī)院糖尿病并發(fā)腦梗死患者為研究對象，探討TF、TFPI和TF/TFPI與糖尿病并發(fā)腦梗死患者短期預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

2012年8月～2014年1月選擇在浙江省4家醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的糖尿病并發(fā)腦梗死患者為研究對象。所有患者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①腦梗死診斷符合《各類腦血管病診斷要點》［9］標(biāo)準(zhǔn)；②糖尿病病程＞10年；③首次發(fā)作；④發(fā)病時間＜72 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①使用影響凝血功能的藥物；②合并影響凝血功能的疾?。虎廴焉锘蛟陆?jīng)期婦女。

1.2方法

1.2.1TF、TFPI檢測患者入院第2天清晨空腹采集靜脈血5 mL，2500轉(zhuǎn)/min的速度離心10 min，棄上清液，分離血清，保存在-80℃冰箱中備用。采用雙夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑由上海嵐派生物科技有限公司提供，批號T20131102，具體檢測方法參照說明書。

1.2.2短期預(yù)后評價［10］所有患者均采用住院隨訪方式，隨訪時間為11～19 d，平均（14.78±3.41）d。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中評分（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）［11］評價病情嚴(yán)重程度。研究結(jié)局事件定義為患者出院評分NIHSS≥5或住院期間死亡，即預(yù)后不良，NIHSS＜5為預(yù)后良好。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1病例隨訪

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的共703例，其中21例因拒絕提供血標(biāo)本、異地就醫(yī)等原因退出，最后682例完成本研究。隨訪時間為預(yù)后良好（出院時NIHSS評分＜5）者512例，預(yù)后不良（出院NIHSS評分≥5以及死亡）者170例。

2.2預(yù)后不良組和預(yù)后良好組臨床特征比較

兩組男性比例、年齡≥65歲比例、腦梗死分型、入院NIHSS評分和住院時間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），兩組吸煙、飲酒、高脂血癥、高血壓、冠心病、肥胖比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。

表1　預(yù)后不良組和預(yù)后良好組臨床特征比較

2.3預(yù)后不良組和預(yù)后良好組TF、TFPI、TF/TFPI比較

預(yù)后不良組TF、TFPI和TF/TFPI＞1比例均顯著高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05），見表2。

表2　預(yù)后不良組和預(yù)后良好組TF、TFPI、TF/TFPI比較

2.4TF/TFPI與糖尿病并發(fā)腦梗死患者短期預(yù)后的關(guān)系

以TF/TFPI≤1組作為參比，進行非條件Logistic回歸分析。在未調(diào)整其他因素的情況下，TF/TFPI＞1組發(fā)生終點事件的危險性是參比組的 2.535倍（P＜0.01）。調(diào)整性別、年齡、腦梗死分型、入院NIHSS評分和住院時間后，TF/TFPI＞1組發(fā)生終點事件的危險性是參比組的1.785倍（P＜0.05），見表3。

表3　TF/TFPI與糖尿病并發(fā)腦梗死患者短期預(yù)后的關(guān)系

3　討論

糖尿病患者并發(fā)腦梗死的發(fā)病率明顯高于一般人群，糖尿病患者并發(fā)腦梗死發(fā)生率為非糖尿病患者的2～5倍［3］。據(jù)報道，糖尿病可導(dǎo)致凝血機制異常，TF可啟動外源性凝血途徑，具有促凝活性跨膜糖蛋白，參與了病理性血栓的形成［12，13］。TFPI能夠抑制TF啟動外源性凝血途徑［14］。據(jù)報道，糖尿病并發(fā)腦梗死患者的TF/TFPI及TF、TFPI均比非糖尿病患者顯著升高［15］，提示糖尿病并發(fā)腦梗死的發(fā)病過程可能有外源性凝血功能異常的參與。然而，TF、TFPI及TF/TFPI與糖尿病并發(fā)腦梗死關(guān)系的研究十分缺乏。

本研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整住院時間、性別、年齡、腦梗死分型、入院NIHSS評分后，TF/TFPI＞1組發(fā)生終點事件的危險性是TF/TFPI≤1組的1.785倍，提示TF/TF PI＞1為糖尿病并發(fā)腦梗死患者短期預(yù)后的獨立危險因素。分析其原因，據(jù)報道，糖尿病患者血清TF與其微血管并發(fā)癥和動脈粥樣硬化具有顯著相關(guān)關(guān)系［16-20］，提示TF可能通過加重血管病變而引發(fā)了糖尿病患者并發(fā)腦梗死。TFPI可調(diào)節(jié)TF水平，TFPI與TF在糖尿病并發(fā)腦梗死患者中均升高，與Bogdanov等［19］研究發(fā)現(xiàn)TF與人的主動脈、冠狀動脈、頸內(nèi)動脈等的粥樣硬化斑塊中共同表達的結(jié)果一致。TF/TFPI的動態(tài)變化反映了抗凝與凝血的強弱變化，TF/TFPI＞1提示凝血大于抗凝，凝血效應(yīng)引發(fā)腦血管的缺血，從而導(dǎo)致短期預(yù)后較差。目前這方面的國內(nèi)外研究均較少，Halim等［8］對50例缺血性腦卒中患者進行研究，探討TF與患者預(yù)后的關(guān)系，也未發(fā)現(xiàn)TF與患者預(yù)后有關(guān)，但未檢測TFPI，本研究在其研究基礎(chǔ)上，探討反映凝血與抗凝關(guān)系的TF/TFPI與糖尿病并發(fā)腦梗死患者預(yù)后的關(guān)系可能更有意義。

綜上所述，本研究提示糖尿病并發(fā)腦梗死患者急性期TF/TFPI是其預(yù)后不良的獨立危險因素。然而，本研究未進行長期隨訪，且TF/TFPI界值多少可更好地反映患者的預(yù)后也不清楚，仍需進一步探討。

［參考文獻］

［1］Ichikawa H，Shimizu Y，Kuriki A，et al.The brainstem is at high risk for recurrent noncardioembolic cerebral infarction in association with diabetes mellitus：A hospitalbased study［J］.Eur Neurol，2012，6（7）：26-32.

［2］呂占清.糖尿病性腦梗死與非糖尿病性腦梗死預(yù)后比較［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2013，16（8）：60-61.

［3］Gentile NT，Vaidyula VR，Kanamalla U，et al.FactorⅦa and tissue factor procoagulant activity in diabetes mellitus after acute isehemic stroke：Impact of hyperglycemia［J］. Thrombosis and Haemostasis，2010，98（5）：1007-1013.

［4］嚴(yán)蜀華，李素君，葉青躍，等.腦梗死患者血清同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白水平和全血組織因子促凝活性的檢測分析［J］.微循環(huán)學(xué)雜志，2012，22（1）：64-65.

［5］黃燦，侯麗虹，李參，等.腦梗死患者組織因子途徑抑制物基因-287T/C多態(tài)性［J］.中國藥物與臨床，2012，12（7）：854-856.

［6］周喆，劉寧，谷有全，等.伴糖尿病的腦梗死患者血清組織因子與組織因子途徑抑制物水平的研究［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2011，28（5）：420-422.

［7］衛(wèi)銳，蒲傳強.血漿凝血因子ⅩⅢ、IL-17水平與腦梗死相關(guān)性及預(yù)后的研究分析［J］.中國實驗診斷學(xué)，2014，（10）：1638-1641.

［8］Halim AG，Hamidon BB，Cheong SK，et al.The prognostic value of tissue factor levels in acute ischaemic stroke［J］. Singapore Med J，2012，47（5）：400-403.

［9］汪春暉，胡佳樂，劉玉秀，等.腦血管病診斷相關(guān)組分組及質(zhì)控研究［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2015，28（10）：1079-1082.

［10］吳佳慧，張金濤，許錟，等.中性粒細胞比率、血糖水平與急性腦梗死患者短期預(yù)后的關(guān)系［J］.中華流行病學(xué)雜志，2014，35（7）：861-864.

［11］章立，章小新，金友雨，等.直接膽紅素與缺血性腦卒中嚴(yán)重程度的臨床分析［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49（34）：128-129.

［12］張津華，馬麗麗，李江坤，等.糖尿病合并腦梗死患者外周血T淋巴細胞亞群與基質(zhì)金屬蛋白酶9的相關(guān)性［J］.中華老年心腦血管病雜志，2015，17（1）：67-69.

［13］秦國強，漆松濤，黃衛(wèi)民，等.組織因子及組織因子途徑抑制物-1在重型顱腦外傷早期的變化及意義［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2015，（13）：2076-2078.

［14］盧明芳，林毅，王建軍，等.血漿TF、TFPI 1和TFPI 2在冠心病發(fā)展過程中的變化意義［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2015，（12）：1369-1371.

［15］Sommeijer DW，Hansen HR，Van OR，et al.Soluble tissue factor is a candidate marker for progression of microvascular disease in patients with Type 2 diabetes［J］.Joumal of Thrombosis and Haemostasis，2013，4（3）：574-580.

［16］周炳延，常向云，孫侃，等.血清組織因子及其途徑抑制物與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2015，（12）：1892-1894.

［17］Leatham EW，Bath PM，Tooze JA，et al.Increased monocyte tissue factor expression in coronary disease［J］.Br Heart J，2014，73（l）：10-13.

［18］金向紅，蔣雷.組織因子與凝血因子在2型糖尿病合并冠心病中的應(yīng)用價值［J］.海峽藥學(xué)，2013，25（3）：204-206.

［19］Bogdanov VY，Osterud B.Cardiovascular complications of diabetes mellitus：The tissue factor perspective［J］.Thrombosis Researeh，2015，125（2）：112-118.

［20］章立，洪慶，金友雨，等.糖尿病腦梗死急性期TF、TFPI水平與其病情嚴(yán)重程度的關(guān)系［J］.中國免疫學(xué)雜志，2015，（9）：1239-1241.

［中圖分類號］R743.33

［文獻標(biāo)識碼］A

［文章編號］1673-9701（2016）19-0005-03

收稿日期：（2016-01-06）

［基金項目］浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（2010KYB131）；浙江省溫嶺市科技計劃基金資助（2012WLCA0064）

The relationship between TF，TFPI and the short term prognosis in patients with diabetic combined with cerebral infarction

ZHANG Li1LI Jia2LIU Xiaoli3JIN Youyu1LI Xiang4ZHANG Xiaoxin5
1.No 1 Ward，Department of Neurology，the First People's Hospital of Wenling City in Zhejiang Province，Wenling 317500，China；2.Department of Emergency，the Central Hospital of Taizhou City in Zhejiang Province，Taizhou 318000，China；3.Department of Neurology，Zhejiang Hospital，Hangzhou 310013，China；4.Department of Neurology，the First Hospital of Wenzhou Medical College，Wenzhou325000，China；5.Geriatric Department，East Hospital of Wenling City in Zhejiang Province，Wenling317500，China

［Abstract］Objective To explore the relationship between tissue factor（TF），tissue factor pathway inhibitor（TFPI）and the short term prognosis in patients with diabetic combined with cerebral infarction.Methods A total of 682 patients with diabetic combined with cerebral infarction from four hospitals of Zhejiang province were included into the study from August 2012 to January 2014.Endpoint of the study was defined as poor short term prognosis（NIHSS≥5）at discharge or death during hospitalization.Non-conditional logistic regression analysis was used to evaluate the association between TF，TFPI and short term prognosis in patients with diabetic cerebral infarction.Results There were significant differences of the sex，age≥65 years，cerebral infarction type，NIHSS score on admission and hospitalization time between the two groups（P＜0.05）.The TF，TFPI，TF/TFPI＞1 in the poor prognosis group were significantly higher than that in the good prognosis group（P＜0.05）；After adjusted sex，age，cerebral infarction type，NIHSS score on admission and hospitalization time，the incidence rate of endpoint in the TF/TFPI＞1 group was 1.785 times than that in the TF/TFPI≤1 group（P＜0.05）.Conclusion The level of TF/TFPI at admission is independent risk factor of poor short term prognosis in patients with diabetic combined with cerebral infarction.

［Key words］Tissue factor；Tissue factor pathway inhibitor；Diabetic combined with cerebral infarction；Prognosis