李龍 楊水祥

綜述

心衰與心律失常的關(guān)聯(lián)和發(fā)展

李龍 楊水祥

心力衰竭；心律失常機制；細胞耦聯(lián)；纖維化

心力衰竭（心衰）總是和危及生命的室性心律失常相關(guān)，室性心律失常也最容易引起心衰[1]。本文簡要回顧了心衰中的電生理重構(gòu)、細胞內(nèi)鈣攝取和導(dǎo)致心律失常的機制。細胞解耦聯(lián)、鈣離子穩(wěn)態(tài)和纖維化是導(dǎo)致心律失常的主要因素。目前心衰的研究還遠遠不夠，心力衰竭的發(fā)病機制和新的診斷和治療措施還需要深入研究。

1 引言

心衰總是和危及生命的室性心律失常相關(guān)。心衰住院患者50%死于泵衰竭，其余則由心律失常所致。這些心律失常依賴于不同的電生理改變，這些改變不僅由心衰本身所致，更是由于導(dǎo)致心衰的進程所引起。

心衰是各種心臟病理改變的最終路徑，其中最常見的是心肌梗死。心梗發(fā)作后的一段時間，心肌損傷和收縮功能下降通過心肌肥大來代償，最終會導(dǎo)致心衰。其他心血管疾病也最終導(dǎo)致心衰，如先天性心臟疾病、心臟瓣膜疾病、高血壓、擴張型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常型右室心肌病、心動過速依賴性疾病等等。心衰的主要電生理改變?nèi)Q于引起心衰的病因。心律失常的發(fā)生同樣與電生理的基礎(chǔ)有關(guān)。這就是心衰導(dǎo)致的心律失常難治的原因[2,3]。

心衰過程中的電生理改變多種多樣，主要取決于原發(fā)病，并涉及到離子通道重構(gòu)、鈣離子攝取、細胞外基質(zhì)重構(gòu)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活、心臟擴張和拉伸等。心衰引起的心肌缺血也會導(dǎo)致心律失常。因此，心衰并不能簡單看作是一系列電生理改變。心衰后發(fā)生的一系列復(fù)雜電生理變化，不同的動物模型顯示不同。家兔心臟容量負荷模型中的心臟電生理改變并不一定能在家犬起搏誘導(dǎo)的心梗模型中觀察到，或在基因突變的小鼠模型中看到[4]。

本文將重點討論心衰導(dǎo)致心律失常的常見因素，包括離子通道重塑、細胞解耦聯(lián)、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、細胞外基質(zhì)變化等問題[5]。

2 離子通道重塑

無論是心衰模型，還是心衰患者，其特征都是動作電位延長，復(fù)極儲備減少[6]。復(fù)極儲備指復(fù)極代償能力，可使復(fù)極電流減少，或使除極電流增加（通過藥物、基因突變、病理或代謝改變），臨床上可見T波改變和QT間期延長。T波改變通常認為是心肌損傷所致，但仍缺乏直接證據(jù)。QT間期延長多發(fā)生早期后除極（EADs），又可誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速或心室顫動，EADs通過折返機制誘發(fā)心律失常[7]。

另一個復(fù)極儲備減少的表現(xiàn)是T波電交替。通常認為T波電交替是心臟猝死的預(yù)警器。實際上，急性心肌缺血時，房顫比T波電交替發(fā)生更早。最近，可以監(jiān)測心跳間微小的T波改變。但Jackson等[8]在一組心衰患者中使用微伏級T波電交替（MTWA）技術(shù)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)情況下測試結(jié)果不確定，對心衰的危險分層也無益。

心衰時心室動作電位（AP）延長與鈣離子的變化相關(guān)。AP時限延長通過提高振幅和（或）增加鈣離子來代償收縮的不足。AP時限延長是由于復(fù)極電流Ito和IKs減少，同時可能包括內(nèi)向晚鈉電流增加。在某些嚴重心衰模型，IK1電流減少推遲了終末復(fù)極，并降低膜在靜息狀態(tài)下的穩(wěn)定性，使心肌更容易自發(fā)性除極。

晚鈉電流的存在雖已得到公認，但鈉離子通道的重構(gòu)仍取決于使用的心衰模型。在犬心梗模型，從邊緣區(qū)心肌取材已證實了鈉離子通道的重塑會導(dǎo)致鈉電流峰值的降低，并使動作電位傳導(dǎo)減慢。

3 細胞解耦聯(lián)

組織間隙連接蛋白43（Cx43）下降也是心衰的主要特征。心衰使Cx43表達下降50%，部分蛋白質(zhì)去磷酸化。Cx43主要負責(zé)細胞之間的電信號傳導(dǎo)和物理信息交流。肌細胞連接蛋白通常出現(xiàn)在肌細胞的較短面，但心衰過程中Cx43重新分布，也可出現(xiàn)在肌細胞的較長面。

細胞耦聯(lián)對心臟的電活動很重要。Cx43大量減少時才出現(xiàn)傳導(dǎo)的改變[9]。心臟猝死和心律失常家兔心衰模型中，Cx43的表達減少卻增加了心外膜的傳導(dǎo)速度，QRS波群時限也延長了，這可能與心肌細胞肥大有關(guān)，傳導(dǎo)速度的增加不可能完全代償肥大引起的改變[10]。Cx43是一個大分子復(fù)合體，鈉通道也存在于這個復(fù)合體之中，復(fù)合體的部分改變勢必影響其他部分[11]。心衰患者鈉離子通道的功能障礙可能伴隨著Cx43的下調(diào)，也見于鈉通道直接高頻誘導(dǎo)缺失的情況下[12]。

間接證據(jù)表明，細胞間的解耦聯(lián)可影響心衰動物的QT間期。人們在心衰動物模型中發(fā)現(xiàn)QT間期延長，但在分離單個心室肌細胞中動作電位時程沒有延長[13]。

計算機模擬結(jié)果表明，心衰模型中細胞解耦聯(lián)不僅增加了跨壁傳導(dǎo)激活時間，并且導(dǎo)致不同層次心肌復(fù)極的異質(zhì)性。這些效應(yīng)的聯(lián)合作用導(dǎo)致了早期激活和晚期復(fù)極的時間延長，這解釋了為什么QT間期延長而動作電位時程不變，同時也可以解釋T波的倒置[14]。

4 鈣離子穩(wěn)態(tài)性改變

心衰同樣會涉及到Ca2+攝取的改變。健康心臟的收縮力與收縮頻率正相關(guān)，在心衰患者就會顛倒過來。這種顛倒常由鈣離子的瞬間增多所決定。此外，舒張期鈣離子濃度升高，肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+刺激速率依賴性降低，導(dǎo)致較小的Ca2+濃度瞬間增加，尤其在心率較高的情況下。同時，肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵下調(diào)，導(dǎo)致肌質(zhì)網(wǎng)再攝取Ca2+放緩和心肌舒張放緩。這導(dǎo)致Ca2+從肌質(zhì)網(wǎng)的自發(fā)釋放。

心力衰竭時心肌細胞膜的Na+/Ca2+交換（NCX）上調(diào)，導(dǎo)致Ca2+被轉(zhuǎn)運到細胞外。自發(fā)性的鈣釋放伴隨著靜息狀態(tài)膜的短暫去極化，表現(xiàn)為延遲后除極（DADS）。這些DADS可能會觸發(fā)動作電位和心律失常。改變心力衰竭細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)不僅對自發(fā)性電流、肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+攝取和心律失常有意義，還對Ca2+集中參與的多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有意義，包括肥厚信號和細胞死亡信號[15]。重點在于心衰出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)性變化，這個變化可能導(dǎo)致心律失常。

5 細胞外基質(zhì)與心肌纖維化

心衰時心肌結(jié)構(gòu)的變化會導(dǎo)致心肌纖維化。心臟移植后患者左室心尖部與供體心臟活檢進行伊紅染色，顯示終末期心衰患者與健康人對比纖維化增加[16]。雖不能排除年齡對纖維化的影響，但研究仍表明心衰與纖維化相關(guān)。相同鼠齡的小鼠心衰模型可得到同樣的結(jié)論。

細胞外基質(zhì)的改變會導(dǎo)致心臟舒張功能減退。從心臟電生理學(xué)角度看，分隔心肌纖維的膠原膜可能阻礙心臟電活動的傳播，特別是細胞纖維的橫向傳導(dǎo)，細胞間的橫向耦聯(lián)會中斷。由此增加的各向異性不僅可以促進局部心律失常的發(fā)生，也可能導(dǎo)致電流負載的不匹配和傳導(dǎo)阻滯，尤其出現(xiàn)在鈉電流和鈣電流減少的情況下[17]。有關(guān)致心律失常結(jié)構(gòu)上的微小改變與鈣通道功能障礙之間的聯(lián)系已經(jīng)在Brugada綜合征患者身上得到證實，這些患者心源性猝死的風(fēng)險大大增加，均有不同程度的右室流出道結(jié)構(gòu)和鈉通道的變化。

纖維化可以用電記錄圖分級。Spach等[18]發(fā)現(xiàn)電記錄圖的形態(tài)取決于各向異性。De Bakker等[19]發(fā)現(xiàn)，激活后的肌肉纖維曲折地沿著電絕緣纖維傳播，并導(dǎo)致明顯的激活延遲，盡管單個肌纖維的傳導(dǎo)速度并沒有減慢。這時，激活延遲是由于激活路徑變長所致，而不是鈉通道功能被抑制[20]。

6 心律失常的機制

心律失常的發(fā)生決定于心肌結(jié)構(gòu)、電生理改變和鈣離子的處理能力。鈣離子的攝取能力解釋了心律失常的激活機制（“觸發(fā)”），結(jié)構(gòu)的改變解釋了電生理重構(gòu)程度的空間異質(zhì)性，這些因素改變都會影響治療方案的選擇。

圖1總結(jié)了心衰患者復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和功能的改變，這些改變共同作用導(dǎo)致心律失常。細胞離子重構(gòu)和Ca2+處理能力改變（左上幅）導(dǎo)致EADs和DADs，觸發(fā)早搏。如果出現(xiàn)了復(fù)極異質(zhì)性，解耦聯(lián)和（或）纖維化（左下幅），折返就可能隨之而來。一個大或小的折返電路的建立取決于瘢痕或纖維化的程度（右下幅）[21]。大的折返指線路長度大于波長，看作是局部傳導(dǎo)速度和局部不應(yīng)期的量化指標(biāo)，在膜已恢復(fù)靜息膜電位的激動間隙內(nèi)，即使微小的纖維化或解耦聯(lián)，任何性質(zhì)的折返都有可能出現(xiàn)。盡管折返和組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系還沒有被精確描述，但一個彌漫性纖維化的心臟，一個或多個因素都可能導(dǎo)致折返，這些組織類似于一個母環(huán)臨時錨定點，如果觸發(fā)活動持續(xù)進行（右上幅）[22]，本身就可以成為心律失常的病灶，除非它自己會變成折返。

圖1 心衰時單個或多個心肌細胞相互作用導(dǎo)致心律失常發(fā)生的機制

治療取決于對這些因素的綜合考慮。當(dāng)僅有一個病灶或者折返激動遵從固定的路徑時，單一的導(dǎo)管消融即可。心肌瘢痕組織可以形成較大的折返環(huán)路。微小的病變往往與單獨的小激動環(huán)有關(guān)，這些激動環(huán)可在大量不同的組織中形成多個錨定點。如今，臨床心臟病學(xué)所面臨的挑戰(zhàn)是確定每個心衰患者結(jié)構(gòu)重塑的類型，從而確定最佳治療方案。

7 總結(jié)

心衰時出現(xiàn)的細胞內(nèi)外結(jié)構(gòu)和電生理重塑，單獨或聯(lián)合作用為危及生命的心律失常提供了基質(zhì)。不同類型的折返和觸發(fā)導(dǎo)致的心律失常需要不同的治療方法，明確每個心衰患者原發(fā)性心律失常的機制和提供合理有效的治療方案，是臨床心臟病學(xué)所面臨的巨大挑戰(zhàn)。

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Association and development of arrhythmia and heart failure

Heart failure；Arrhythmia mechanism；Intercellular coupling；Fibrosis

100038 北京市，北京大學(xué)第九臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科

楊水祥，E-mail：sxyang68@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．02．003

R541.6

A

1672-5301（2016）02-0105-04

2015-08-25）