陳輝　王俊　徐小平　謝紅珍　吳艷君　李莎莎

212001鎮(zhèn)江，江蘇大學附屬四院心內(nèi)科

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·臨床研究·

氟哌噻噸美利曲辛片對白大衣高血壓患者白大衣效應(yīng)及血壓晝夜節(jié)律的影響

陳輝王俊徐小平謝紅珍吳艷君李莎莎

212001鎮(zhèn)江，江蘇大學附屬四院心內(nèi)科

目的探討氟哌噻噸美利曲辛片對白大衣高血壓患者白大衣效應(yīng)及血壓晝夜節(jié)律的影響。方法前瞻性選取120例白大衣高血壓患者，進行漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分，HAMA總分>7分者共77例，然后將其按隨機數(shù)字表法分為兩組：治療組39例，使用氟哌噻噸美利曲辛片，對照組38例，使用安慰劑。比較兩組治療前后動態(tài)血壓監(jiān)測各指標、診室血壓(CBP)值、白大衣效應(yīng)(WCE)值、血壓晝夜節(jié)律的變化。結(jié)果(1)治療組治療后白晝動態(tài)平均血壓dSBP、dDBP略有上升(均為P<0.05)，夜間動態(tài)平均血壓nSBP、nDBP略有下降(均為P<0.05)，24 h動態(tài)平均血壓24 h SBP、24 h DBP無明顯變化(均為P>0.05)，對照組動態(tài)血壓各指標均無明顯變化(均為P>0.05)，兩組組間比較差異無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。(2)治療組治療后CBP較治療前有明顯下降(均為P<0.01)，對照組無明顯變化(均為P>0.05)，兩組組間比較有統(tǒng)計學意義(均為P<0.01)。治療組治療后WCE值較治療前均明顯縮小(均為P<0.01)，對照組無明顯變化(均為P>0.05)，兩組組間比較差異有統(tǒng)計學意義(均為P<0.01)。(3)治療組患者治療后杓型血壓晝夜節(jié)律的發(fā)生率明顯升高(P=0.006)，對照組無明顯變化(P=1.0)，兩組組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.031)。結(jié)論氟哌噻噸美利曲辛片能明顯降低伴有焦慮的白大衣高血壓患者WCE值，改善血壓晝夜節(jié)律，可作為此類患者的一種較好的用藥選擇。

高血壓；氟哌噻噸美利曲辛片；白大衣效應(yīng)；血壓晝夜節(jié)律

白大衣高血壓(white coat hypertension，WCH)是指患者在診室內(nèi)測量血壓升高，而診室外測量血壓正常的現(xiàn)象，在臨床工作中并不少見。有研究顯示診室偶測血壓輕中度升高的患者中，有約23.44%的患者屬于WCH[1]。但是，對于這一種特殊的患者群體，如何進行治療，目前仍沒有統(tǒng)一的認識。本研究通過對伴有焦慮的WCH患者使用新型抗焦慮藥物氟哌噻噸美利曲辛片，觀察其對此類患者白大衣效應(yīng)(WCE)及血壓晝夜規(guī)律的影響，從而對WCH的治療方法進行探討。

1　對象和方法

1.1研究對象

1.1.1入選標準前瞻性選擇2014年1月至2015年12月到我院心內(nèi)科門診就診的患者，男女性別不限，年齡介于30～70歲，經(jīng)下述方法證實患者存在WCH：入選時未服降壓藥物，按照《中國高血壓防治指南2010》[2]的測量標準進行診室血壓測量(CBP)，包括診室收縮壓(cSBP)、診室舒張壓(cDBP)。測血壓前，受試者應(yīng)至少坐位安靜休息5 min，30 min內(nèi)禁止吸煙、飲咖啡、茶和排空膀胱。受試者取坐位，測量血壓后應(yīng)間隔l～2 min重復測量，取2次讀數(shù)的平均值記錄。如果收縮壓(SBP)或舒張壓(DBP)的2次讀數(shù)相差5 mmHg以上，應(yīng)再次測量，取3次讀數(shù)的平均值記錄。所得血壓值需符合cSBP≥140 mmHg和(或)cDBP≥90 mmHg。然后對患者進行動態(tài)血壓監(jiān)測(ambulatory blood pressure measurement，ABPM)，并根據(jù)國際最新WCH界定標準[3]要求入選患者血壓監(jiān)測結(jié)果需滿足白晝動態(tài)血壓平均值<135/85 mmHg，24 h動態(tài)血壓平均值<130/80 mmHg。本研究已通過江蘇大學附屬四院醫(yī)學倫理委員會審查，所有對象均簽署相關(guān)知情同意書。

1.1.2排除標準各類繼發(fā)性高血壓及合并充血性心力衰竭、腦卒中、一過性腦缺血、糖尿病。肝腎功能明顯異常：ALT升高為正常值的2倍，血肌酐≥150 μmol/L，蛋白尿≥++，任何血尿。嗜酒、吸毒、精神病家族史、智力障礙、文盲或?qū)柧碚{(diào)查有理解困難、近期急性感染、突發(fā)家庭變故、服用精神影響藥物及其他研究者認為不宜的患者。

1.2研究設(shè)計

符合上述條件的患者共120例，先由經(jīng)過培訓的醫(yī)生，采用交談與觀察的方式，對患者進行漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評分。HAMA總分>7分者入選，共77例。入選者按隨機數(shù)字表法分為兩組，治療組39例，男15例，女24例，年齡33～67歲，平均(50.7±8.4)歲；對照組38例，男15例，女23例，年齡32～68歲，平均(51.3±8.8)歲。治療組使用氟哌噻噸美利曲辛片(商品名：黛力新，丹麥靈北制藥有限公司，批號：2359862)1片/d晨服；對照組使用安慰劑維生素B1(輔仁藥業(yè)集團有限公司，批號：1312141)10 mg/d晨服。治療觀察時間為8周，治療期間均不合用降壓藥及其他抗焦慮抑郁藥。

1.3ABPM

采用德國MOBIL-O-GRAPH動態(tài)血壓儀進行24 h ABPM。白晝(6∶00～22∶00)每30 min監(jiān)測1次，夜間(22∶00～6∶00)每60 min監(jiān)測1次。將獲得的血壓監(jiān)測數(shù)據(jù)分析歸類為以下指標：24 h平均收縮壓(24 h SBP)、24 h平均舒張壓(24 h DBP)、白晝平均收縮壓(dSBP)、白晝平均舒張壓(dDBP)、夜間平均收縮壓(nSBP)、夜間平均舒張壓(nDBP)。血壓晝夜節(jié)律：以夜間血壓下降率表示。夜間血壓下降率=(白晝平均血壓-夜間平均血壓)/白晝平均血壓×100%，如夜間血壓下降率≥10%，稱為杓型血壓，提示血壓晝夜節(jié)律曲線存在，如夜間血壓下降率<10%，稱為非杓型血壓，提示血壓晝夜節(jié)律曲線消失。如SBP與DBP不一致時，以SBP為準[2]。

1.4觀察指標

觀察患者治療前后ABPM各指標、診室血壓測量值(CBP)、WCE值、血壓晝夜節(jié)律的變化以及用藥后的不良反應(yīng)。WCE值計算方法[4]：WCE(mmHg)=CBP值-白晝平均血壓值。

1.5統(tǒng)計學方法

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后及動態(tài)血壓有關(guān)指標的比較

治療組治療后白晝動態(tài)平均血壓dSBP、dDBP略有上升(P<0.01或P<0.05)，夜間動態(tài)平均血壓nSBP、nDBP略有下降(均為P<0.05)，24 h動態(tài)平均血壓24 h SBP、24 h DBP無明顯變化(均為P>0.05)，對照組動態(tài)血壓各指標均無明顯變化(均為P>0.05)，兩組治療后動態(tài)血壓各指標比較差異無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。見表1。

表1　兩組治療前后動態(tài)血壓指標的比較±s，mmHg)

注：與治療前比較，aP<0.01，bP<0.05

2.2兩組治療前后診室血壓、WCE值的比較

治療組治療后診室血壓cSBP、cDBP較治療前有明顯下降(均為P<0.01)，對照組無明顯變化(均為P>0.05)，兩組治療后診室血壓組間比較差異有統(tǒng)計學意義(均為P<0.01)。治療組治療后WCE值(WCE SBP、WCE DBP)較治療前均明顯縮小(均為P<0.01)，對照組無明顯變化(均為P>0.05)。兩組治療后WCE值組間比較差異有統(tǒng)計學意義(均為P<0.01)。見表2。

表2　兩組治療前后診室血壓、WCE值的比較

注：與治療前比較，aP<0.01；與對照組比較，bP<0.01

2.3兩組治療前后動態(tài)血壓晝夜節(jié)律的變化

治療組患者治療后杓型血壓晝夜節(jié)律的發(fā)生率明顯升高(P=0.006)，對照組無明顯變化(P=1.0)，兩組治療后血壓晝夜節(jié)律比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.031)。見表3。

表3　兩組動態(tài)血壓晝夜節(jié)律的變化[例(%)]

注：與治療前比較aP=0.006；與對照組比較bP=0.031

2.4兩組治療前后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

在治療期間，治療組有1例出現(xiàn)頭暈，1例出現(xiàn)便秘，2例出現(xiàn)口干，2例出現(xiàn)失眠，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.4%；對照組有1例出現(xiàn)頭暈，1例出現(xiàn)惡心，1例出現(xiàn)口干，2例出現(xiàn)便秘，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.2%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所有患者不良反應(yīng)均較輕微，經(jīng)對癥處理后能自行緩解或消失，無一例因以上不良反應(yīng)而中斷治療。

3　討論

自從Pickering在1988年提出WCH的概念后，WCH現(xiàn)象引起了人們越來越多的關(guān)注。過去曾有觀點認為WCH是一種無害的現(xiàn)象，可不予以治療[5]。但是，隨著對WCH研究的不斷深入，人們逐漸認識到未接受治療的WCH患者仍處于不斷升高的心血管危險中，即使其相對持續(xù)性高血壓者而言較小。Mancia等[6]研究認為WCH發(fā)生心血管事件危險性會隨著時間不斷增長，未接受治療的WCH者更容易發(fā)展成為持續(xù)性高血壓。同樣，Ugajin等[7]通過家庭血壓監(jiān)測的方法也顯示未接受治療的WCH者更容易發(fā)展成為持續(xù)性高血壓。不僅WCH可能會發(fā)展為持續(xù)性高血壓，而且有許多證據(jù)表明WCH會導致靶器官損害。較早期的研究顯示W(wǎng)CH與左心室肥厚有關(guān)[8-9]，新近的研究顯示W(wǎng)CH與頸動脈內(nèi)膜增厚有關(guān)[10-11]。用脈搏波測試動脈硬化程度的方法顯示W(wǎng)CH患者的動脈硬化指數(shù)比血壓正常者高[12]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)WCH與代謝性疾病的發(fā)生也有密切的聯(lián)系。一項經(jīng)過十年隨訪的研究顯示未治療的WCH患者較正常血壓者有更高的新發(fā)糖尿病的危險性[13]。另一項研究也認為未治療的WCH患者與發(fā)生糖尿病危險性的增長密切相關(guān)[14]。我國近期也有研究顯示血壓變異性較大的WCH患者具有較高的靶器官損害發(fā)生率[15]。

大量的研究已認識到WCH的危害，但通過使用常規(guī)降血壓藥物對這些患者進行治療的方法已受到質(zhì)疑。有研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)降壓治療對于減少WCH患者心腦血管事件的發(fā)生并無益處[16]。因此，對于這些患者如何治療更為合理，目前仍有待進一步探討。

WCH的發(fā)生原因及機制仍不十分清楚，但許多研究發(fā)現(xiàn)WCH與精神、情緒因素有著密切的聯(lián)系。Jhalani等[17]的研究表明可引起WCH現(xiàn)象的WCE與患者在醫(yī)院或診所接受血壓測量時發(fā)生焦慮有關(guān)。Dillon等[18]的研究也表明焦慮恐懼與WCH密切相關(guān)。Terracciano等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，有焦慮特征的個體更容易表現(xiàn)出假性頑固性高血壓。而這種現(xiàn)象產(chǎn)生的原因正是由于WCE的存在。最近的研究也表明情感、精神狀態(tài)與WCE程度密切相關(guān)[20]。精力充沛、樂觀的情緒及好的情感控制能力能明顯改善高血壓患者的WCE及診所血壓水平；反之，對自己或別人的情緒過度感知則會升高診所及平均動脈血壓水平。

本研究通過對WCH患者進行HAMA評分，發(fā)現(xiàn)WCH患者伴有焦慮或有焦慮傾向的比例可達一半以上，這提示焦慮與WCH可能有著密切的聯(lián)系。本研究進一步對伴有焦慮的WCH患者使用新型抗焦慮藥物氟哌噻噸美利曲辛片，與對照組相比，觀察組患者診室血壓明顯下降，WCE值明顯縮小。這一結(jié)果提示該藥對此類患者具有良好的控制診室血壓、緩解WCE的作用。本研究還提示氟哌噻噸美利曲辛片對于動態(tài)血壓各指標表現(xiàn)出不同的影響，其中24 h動態(tài)平均血壓無明顯變化，白晝動態(tài)平均血壓略有升高，夜間動態(tài)平均血壓則略有下降。雖然這些微弱變化僅體現(xiàn)于治療組用藥前后自身比較中，可能由于樣本量不大的關(guān)系，治療組與對照組動態(tài)血壓各指標組間比較差異尚無統(tǒng)計學意義。但這一對動態(tài)血壓的微弱影響體現(xiàn)于血壓晝夜節(jié)律的變化中，則表現(xiàn)為杓型血壓發(fā)生率明顯升高，非杓型血壓發(fā)生率則明顯降低，且治療后血壓晝夜節(jié)律變化的組間比較差異也具有統(tǒng)計學意義。發(fā)生這一現(xiàn)象的原因可能為氟哌噻噸美利曲辛片中含有美利曲辛，在低劑量應(yīng)用時，具有一定興奮的特性，可略微上調(diào)白晝血壓，并且由于氟哌噻噸美利曲辛片具有的抗焦慮及改善睡眠的作用，服用者夜間血壓得以略微下調(diào)，從而使氟哌噻噸美利曲辛片能增加杓型血壓的發(fā)生率，發(fā)揮改善血壓晝夜節(jié)律的作用。氟哌噻噸美利曲辛片為新型三環(huán)類抗焦慮抑郁混合性情緒穩(wěn)定劑，每片含有氟哌噻噸0.5 mg和美利曲辛10 mg。兩種成分既相互協(xié)同，不良反應(yīng)又相互拮抗。通過本研究的觀察，該藥在使用中不良反應(yīng)少，且多較輕微，具有依從性好，安全、可靠等優(yōu)點。

WCH現(xiàn)象及應(yīng)該如何處理值得人們繼續(xù)深入研究。本研究顯示氟哌噻噸美利曲辛片能降低伴有焦慮的WCH患者診室血壓值，緩解白大衣效應(yīng)，改善血壓晝夜節(jié)律，且無明顯不良反應(yīng)，可作為此類患者的一種用藥選擇。但是，其作為長期應(yīng)用的安全性、必要性及其長期應(yīng)用能否降低WCH患者心血管事件危險性，緩解WCH造成的靶器官損害，仍有待長期及多中心、大樣本的研究以進一步明確。

利益沖突：無

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(本文編輯：周白瑜)

Effects of flupentixol and melitracen on white coat effect and blood pressure circadian rhythm in white coat hypertensive patients

Chen Hui，Wang Jun，Xu Xiaoping，Xie Hongzhen，Wu Yanjun，Li Shasha

DepartmentofCardiology，theFourthAffiliatedHospitalofJiangsuUniversity，Zhenjiang212001，ChinaCorrespondingauthor:ChenHui，Email:hsw52831@163.com

ObjectiveTo investigate the effects of flupentixol and melitracen on white coat effect and blood pressure circadian rhythm in white coat hypertensive patients.MethodsA total of 120 white coat hypertensive patients were enrolled in this prospective observational study.After scoring by Hamilton anxiety scale (HAMA)，77 patients whose HAMA score> 7 points were randomly divided into two groups by a random number: 39 cases in therapy group were given flupentixol and melitracen，and 38 cases in control group were given placebo.Ambulatory blood pressure monitoring (ABPM)，clinic BP (CBP)，the value of white coat effect (WCE) and blood pressure circadian rhythm of two groups were observed before and after treatment.Results(1)After treatment the day dynamic blood pressure dSBP，dDBP of therapy group slightly increased in therapy group (allP<0.05) while the night time day dynamic blood pressure nSBP，nDBP slightly decreased (allP<0.05).But 24 h dynamic blood pressure SBP，and DBP in this group showed no significant change (bothP>0.05); ambulatory blood pressure in control group did not change significantly (allP>0.05)，the difference between the two groups was not statistically significant (allP>0.05).(2)In therapy group，office CBP decreased significantly after treatment (P<0.01) while no significant change was found in control group (P>0.05).But there was significant difference between two groups (P<0.01).In therapy group，WCE value decreased significantly after treatment (P<0.01) while no significant change was found in control group (P>0.05).There is significant difference between two groups (P<0.01).(3)In therapy group，dipper circadian rhythm incidence decreased significantly after treatment (P=0.006) while no significant change is seen in control group (P=1.0).There was statistical difference between two groups (P=0.031).ConclusionsFlupentixol and melitracen reduce the value of WCE in white coat hypertensive patients with anxiety and improve circadian rhythm of blood pressure.Therefore it may be a better option for this type of patients.

Hypertension；Deanxit；White coat effect；Circadian rhythm of blood pressure

陳輝，電子信箱：hsw52831@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2016.04.008

2016- 02- 01)