陳　平

（北京市海淀區(qū)薊門里醫(yī)院中醫(yī)科，北京100088）

補(bǔ)益肝腎法對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨密度及骨代謝指標(biāo)的影響

陳平

（北京市海淀區(qū)薊門里醫(yī)院中醫(yī)科，北京100088）

目的觀察補(bǔ)益肝腎法對(duì)類風(fēng)濕肝腎不足患者骨密度及骨源性堿性磷酸酶（BAP）影響。方法選取類風(fēng)濕肝腎不足患者40例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各20例，治療組用補(bǔ)益肝腎協(xié)定方配合鈣爾奇D片口服，對(duì)照組給予鈣爾奇D口服，療程2個(gè)月，觀察兩組治療前后骨密度血Ca及BAP水平的變化。結(jié)果治療后，兩組患者骨密度與治療前比較存在顯著性差異（P<0. 05），而治療后兩組血Ca水平與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療組的BAP水平治療前后比較存在顯著性差異（P<0.05）。組間比較，治療后，治療組患者骨密度改善優(yōu)于對(duì)照組，治療前兩組的BAP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療后，治療組的BAP水平較對(duì)照組顯著降低（P<0.05）。結(jié)論補(bǔ)益肝腎法可提高類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨密度，降低其BAP水平。

補(bǔ)益肝腎法；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；骨密度；骨源性堿性磷酸酶；痹證

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者常常伴發(fā)骨質(zhì)疏松，其伴發(fā)的骨質(zhì)疏松有兩種形式，一種是關(guān)節(jié)周圍的骨質(zhì)丟失，與關(guān)節(jié)局部炎癥、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)減少有關(guān)；另一種是全身性骨質(zhì)疏松，與疾病本身的內(nèi)在機(jī)制、皮質(zhì)激素等藥物的使用、高齡、營(yíng)養(yǎng)不良及運(yùn)動(dòng)減少有關(guān)。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中，尤其是受累關(guān)節(jié)周圍局部骨質(zhì)疏松更加常見。預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松日益成為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療方案中不可或缺的一部分。在運(yùn)用類風(fēng)濕補(bǔ)益肝腎協(xié)定方（以下簡(jiǎn)稱補(bǔ)益肝腎協(xié)定方）治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肝腎不足證患者時(shí)，筆者對(duì)患者腕部骨密度及骨代謝相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了觀察，現(xiàn)將觀察方法及結(jié)果報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2006年1月—2014年12月來(lái)我院就診的符合肝腎兩虛辨證標(biāo)準(zhǔn)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者40例。將40例病例按初次就診順序隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組20例。2組在性別、年齡、病程、癥狀體征方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1987年ARA在51屆風(fēng)濕病年會(huì)上修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2中醫(yī)證候判定標(biāo)準(zhǔn)按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［1］中關(guān)于“治療痹病的臨床研究指導(dǎo)原則”所確定的“肝腎兩虛”的辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)雖為本病但長(zhǎng)期服用改變病情藥，細(xì)胞毒藥、糖皮質(zhì)激素或其它藥物者；晚期畸形、殘廢、喪失勞動(dòng)力者；年齡在18歲以下或65歲以上者，妊娠或哺乳期婦女、對(duì)本藥過(guò)敏者；合并心血管、肝、腎、和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病、甲狀腺及甲狀旁腺疾病、精神病患者；未按規(guī)定用藥，無(wú)法判定療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.4觀察方法與指標(biāo)觀察患者治療前后骨密度，血Ca，骨源性堿性磷酸酶（BAP）的變化。采用Sun1ight Medica1Ltd.Omnisense 7000S超聲骨密度儀測(cè)量患者左臂橈骨莖突處骨密度。取SOS（sPeed of sound）值。

1.5治療方法

1.5.1治療組以補(bǔ)益肝腎協(xié)定方（淫羊藿15g，山萸肉15g，熟地黃15g，雞血藤15g，白芍15g，青風(fēng)藤15g，獨(dú)活12g）加減，聯(lián)合鈣爾奇D片（每片含鈣600mg，維生素D3125國(guó)際單位），每日1片，口服。

1.5.2對(duì)照組鈣爾奇D片，每日1片，口服；若出現(xiàn)發(fā)熱、疼痛劇烈時(shí)，可采取臨時(shí)對(duì)證處理措施。兩組均以兩月為一個(gè)療程。治療期間起居避風(fēng)寒；不宜過(guò)度勞累。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用t檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2.1兩組骨密度治療前后的比較

表1　骨密度治療前后比較

表1　骨密度治療前后比較

組別治療組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后骨密度（SOS值）3867±24.354337±16.423862±23.963970±20.54

治療前，治療組與對(duì)照組的橈骨莖突處的骨密度（SOS值）相比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P>0.05，無(wú)顯著性差異，有可比性。治療后兩組的橈骨莖突處的骨密度（SOS值）較治療前均有明顯改善（P<0.05）。提示針對(duì)骨質(zhì)疏松的兩種治療方案均有效，治療后組間骨密度（SOS值）比較，存在顯著差異（P<0.05），治療組橈骨莖突處的骨密度（SOS值）改善優(yōu)于對(duì)照組。提示補(bǔ)益肝腎協(xié)定方配合服用鈣爾奇D在改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨密度方面的效果優(yōu)于單純服用鈣爾奇D。

2.2兩組BAP血Ca治療前后的比較

表2　BAP及血Ca治療前后比較

表2　BAP及血Ca治療前后比較

組別治療組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后BAP（IU/L）血Ca（mmo1/L）184.53±6.412.25±0.14153.36±2.262.28±0.12183.86±6.182.24±0.15180.67±5.972.29±0.16

治療前后，治療組與對(duì)照組患者的血Ca水平無(wú)顯著性差異，（P>0.05）。組間比較，血Ca水平也無(wú)顯著性差異，（P>0.05）。治療前后，對(duì)照組BAP水平無(wú)顯著性差異（P>0.05），而治療組BAP水平治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后，治療組BAP水平較治療前降低。組間比較，治療前，治療組與對(duì)照組的BAP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，治療組BAP水平顯著低于對(duì)照組，提示補(bǔ)益肝腎協(xié)定方可能對(duì)降低BAP水平有效果，而單純服用鈣爾奇D可能對(duì)降低BAP水平無(wú)效。詳見表2。

3　討論

BAP是一種糖蛋白，是成骨細(xì)胞的一種表型標(biāo)志物，主要來(lái)自生長(zhǎng)或代謝旺盛的骨骼。生理情況下，BAP在成骨細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中合成并儲(chǔ)存，它是反映骨轉(zhuǎn)換和骨形成的特異性指標(biāo)。正常情況下，成骨細(xì)胞活性與破骨細(xì)胞活性，骨吸收與骨形成處于低水平的動(dòng)態(tài)平衡中。當(dāng)骨質(zhì)疏松發(fā)生時(shí)，這種平衡被打破，骨骼鈣化不足或骨質(zhì)吸收增加，刺激靜止的成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榛钴S的成骨細(xì)胞，分泌大量的BAP釋放進(jìn)入血液，使BAP血液濃度增高。研究表明，BAP水平升高往往預(yù)示骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。研究表明導(dǎo)致類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的多種炎癥因子，如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-1（IL-1）等在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的骨質(zhì)疏松發(fā)病中起著很重要的作用，而滑膜成纖維細(xì)胞、破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞共同參與了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)疏松的發(fā)病過(guò)程，這三種細(xì)胞在炎癥介質(zhì)的刺激下釋放刺激骨質(zhì)吸收的細(xì)胞因子增加，而抑制骨質(zhì)吸收的細(xì)胞因子分泌減少，最終導(dǎo)致骨吸收增加，骨形成減少，骨量下降而發(fā)生骨質(zhì)疏松。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，BAP水平變化往往先于局部關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)疏松和全身骨質(zhì)疏松的發(fā)生。這種BAP的升高，是由于骨吸收亢進(jìn)進(jìn)而引起的代償性骨形成增加所致，故其活性測(cè)定可作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)疏松早期診斷的敏感指標(biāo)之一。

肝腎不足是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要病機(jī)，且隨著年齡的增長(zhǎng)，肝腎不足表現(xiàn)更為突出。腎主骨，關(guān)節(jié)、軟骨均為骨所屬，骨質(zhì)疏松癥與腎的關(guān)系也極為密切，因此類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的病機(jī)應(yīng)當(dāng)首責(zé)于腎虛。腎為先天之本，藏精而生髓，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者或因先天稟賦不足，或因后天飲食勞逸失調(diào)，或因藥毒戕害導(dǎo)致腎精的不足，影響骨髓和精血之化源，骨骼失養(yǎng)，導(dǎo)致骨軟不堅(jiān)，出現(xiàn)“骨痿”。另外，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，女性多于男性，而婦女隨年歲增長(zhǎng)，腎中精氣由充盛轉(zhuǎn)而逐漸衰敗，“天癸”的含量與腎中精氣的盛衰密切相關(guān)，婦女又有“經(jīng)、孕、胎、產(chǎn)”的生理特點(diǎn)，故較男子更早更易致腎虛，更易致骨質(zhì)疏松。再有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性病，遷延日久，久病及腎，又可加重腎虛，更易并發(fā)骨質(zhì)疏松。肝藏血，其華在爪，其充在筋。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病位在關(guān)節(jié)，主要病理特點(diǎn)是滑膜炎，而滑膜屬筋，關(guān)節(jié)乃骨之連接、筋脈聚集之所在，故類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與肝臟有密切關(guān)系。若肝血不足，脈絡(luò)空虛，則筋膜失于濡養(yǎng)，筋病及骨，在導(dǎo)致類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病情加重的同時(shí)也可發(fā)生骨質(zhì)疏松。肝主筋，腎主骨，肝腎同源，精血互化，肝血虛則下汲腎精，腎精虧虛則不能充髓養(yǎng)骨，骨失所養(yǎng)，累及骨質(zhì)，則筋攣骨弱，輕則出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、重則出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形等征象。因此在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松時(shí)，中醫(yī)強(qiáng)調(diào)補(bǔ)益肝腎，在處方中多選用補(bǔ)益肝腎之品。另外類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病程漫長(zhǎng)，易反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，久病入絡(luò)，瘀血阻滯，引起骨骼筋脈失養(yǎng)，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生，因而治療本病時(shí)，處方中在選用補(bǔ)益肝腎之品的同時(shí)也需選用一些活血化瘀藥。本次臨床研究中所制定的補(bǔ)益肝腎協(xié)定方選用具有補(bǔ)益肝腎作用的中藥為主，輔以抗風(fēng)濕藥、養(yǎng)血活血藥而組成，該方有補(bǔ)益肝腎，養(yǎng)血活血，消腫止痛的功效。其中現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿可降低破骨細(xì)胞活性，抑制破骨細(xì)胞的吸收功能，同時(shí)可增加成骨細(xì)胞的衍化和增殖，提高成骨細(xì)胞活性［2］。淫羊藿的該藥理作用可能會(huì)對(duì)阻斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病變關(guān)節(jié)局部骨質(zhì)吸收增加進(jìn)而反射性引起成骨細(xì)胞活性增加這一惡性循環(huán)有益。另外，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)方中山萸肉、熟地黃也有治療骨質(zhì)疏松，增加骨密度的作用［3-4］；而雞血藤，白芍養(yǎng)血活血，可改善骨骼內(nèi)微循環(huán)狀態(tài)，有利于保證骨骼的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而使骨質(zhì)疏松的狀況得到改善［5］；再有，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益肝腎協(xié)定方中的青風(fēng)藤，獨(dú)活有抗炎、消腫、止痛的藥理作用，可快速改善病變關(guān)節(jié)局部炎癥情況，減輕關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等不適癥狀，從而使病變的關(guān)節(jié)活動(dòng)量增加，進(jìn)而改善骨質(zhì)疏松的狀況。用補(bǔ)益肝腎協(xié)定方配合鈣爾奇D口服治療2個(gè)月后，治療組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者左臂橈骨莖突處骨密度升高，效果優(yōu)于對(duì)照組單純服用鈣爾奇D的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者。這提示通過(guò)補(bǔ)益肝腎可能提高類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎肝腎不足證患者的骨密度。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)受累的主要表現(xiàn)有局部骨質(zhì)疏松和骨侵蝕，這可能與關(guān)節(jié)局部炎性因子增多導(dǎo)致破骨細(xì)胞活躍有關(guān)。破骨細(xì)胞活躍后，骨吸收增快，反射性的引起成骨細(xì)胞活躍。有研究表明類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的骨質(zhì)疏松屬高轉(zhuǎn)換型［6］。BAP作為骨轉(zhuǎn)換的重要指標(biāo)之一，其水平在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)往往升高［7］。本次臨床研究發(fā)現(xiàn)單純補(bǔ)鈣可以增加類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的骨密度，對(duì)照組治療前后BAP水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示補(bǔ)鈣對(duì)BAP水平無(wú)影響。用補(bǔ)益肝腎協(xié)定方聯(lián)合鈣爾奇D治療2個(gè)月的治療組，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肝腎不足證患者的骨密度較治療前增加，且效果優(yōu)于單純補(bǔ)鈣的對(duì)照組。同時(shí)治療2個(gè)月后，治療組BAP水平較治療前降低，另外組間比較，治療2個(gè)月后，治療組BAP水平顯著低于對(duì)照組。提示補(bǔ)益肝腎協(xié)定方可能對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松的骨轉(zhuǎn)換過(guò)程有抑制作用。但補(bǔ)益肝腎協(xié)定方對(duì)此過(guò)程的哪些環(huán)節(jié)有作用，目前還不清楚，是否是通過(guò)降低患者體內(nèi)炎性因子活性，減少受累關(guān)節(jié)局部炎性因子數(shù)量，降低破骨細(xì)胞活躍度，進(jìn)而抑制了由于骨吸收亢進(jìn)而引起的代償性骨形成的發(fā)生，最終使BAP合成減少，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

［1］國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［M］.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002:115-119.

［2］趙文昌，宋麗軍，溫凱航，等.淫羊藿抗骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（25）：20-22.

［3］李芳麗，畢月玲.山茱萸的藥理學(xué)研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)信息，2011，24（9）：5965-5967.

［4］歐莉，曾小紅，趙鵬.熟地、黃芪為主藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床觀察［J］.北京中醫(yī)藥，2011，30（8）:605-606.

［5］宋松，劉旸，姜德龍.補(bǔ)腎活血方聯(lián)合密蓋息治療老年性骨質(zhì)疏松隨機(jī)平行對(duì)照研究［J］.實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2015（5）:88-90.

［6］宋淑菊，馬驥良.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨質(zhì)疏松分析［J］.中華內(nèi)科雜志，2004，41（2）:128-129.

［7］丁秀榮，石峻，崔劉福.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨代謝生化標(biāo)志物的變化及意義［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2007，28（3）:423-424.

CHENPing
（Department of Traditional Chinese Medicine， Haidian District Jimenli Hospital， Beijing 100088， China）

Objective To observe the effect of tonifying the 1iver and kidney method on bone minera1density and bone a1ka1ine Phos-Phatase（BAP）in Patients With rheumatoid arthritis of deficiency of 1iver and kidney.Methods 40Patients With rheumatoid arthritis of deficiency of 1iver and kidney Were random1y divided into treatment grouPand contro1grouP，With 20Patients in each grouP.Patients in the treatment grouPWere given agreement decoction tonifying the 1iver and kidney and Ca1trate D.Patients in the contro1grouPWere given Ca1trate Don1y.Both grouPs'courses of treatments Were 2months.After treatment，We observed the changes of bone minera1density，b1ood Ca 1eve1and BAP1eve1.Results The Patients in both grouPs shoWed significant imProvements in bone minera1density（P< 0.05）.HoWever，there Were no significant changes in b1ood Ca 1eve1of Patients in both grouPs（P>0.05）.For Patients in the treatment grouP，the changes in BAP1eve1Were significant.A1so，the imProvements of bone minera1density in the Patients in the treatment grouPWere more significant than that in the contro1grouP（P<0.05），but the BAP1eve1in the Patients in the treatment grouPWas 1oWer than that in the contro1grouPafter treatment（P<0.05）.Conclusion The tonifying the 1iver and kidney method can increase bone minera1density，and decrease BAP1eve1in Patients With rheumatoid arthritis of deficiency of 1iver and kidney.

tonifying the 1iver and kidney method；rheumatoid arthritis；bone density；bone a1ka1ine PhosPhatase；bi syndrome

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.09.024

1672-2779（2016）-09-0061-03

（本文編輯：張文娟本文校對(duì)：李舫2016-02-01）