李憲剛+張影+張敬武+于遠(yuǎn)洋

[摘要]目的研究?jī)?yōu)化N-叔丁基-a-苯基硝酮的合成方法。方法采用羰基化合物與胺脫水的方法，以苯甲醛，叔丁胺、氯過氧苯甲酸等為原料合成目標(biāo)產(chǎn)物N-叔丁基-a-苯基硝酮（TM），通過熔點(diǎn)測(cè)定、核磁及質(zhì)譜分析表征其化學(xué)結(jié)構(gòu)，研究了不同溶劑、不同原料、不同反應(yīng)摩爾比對(duì)轉(zhuǎn)化率和純度的影響。結(jié)果獲得最優(yōu)化的合成路線和處理方法，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定與N-叔丁基-a-苯基硝酮（TM）一致，純度大于98%。結(jié)論采用此種合成方法成本低、純度高，經(jīng)濟(jì)可行。

[關(guān)鍵詞]硝酮；N-叔丁基-a-苯基硝酮；合成；核磁；質(zhì)譜

硝酮類化合物由于其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)已成為構(gòu)建分子骨架的重要化合物，是合成含氮、氧雜環(huán)化合物吡咯烷、哌啶、吡咯啉士啶、異嗯唑啉等一系列化合物的中間體，廣泛應(yīng)用于制藥、化工、農(nóng)藥、自旋補(bǔ)集技術(shù)等領(lǐng)域，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。目前，對(duì)于硝酮類化合物的合成主要有以下幾種方法。（1）N，N-二取代羥胺氧化法，缺點(diǎn)：原料轉(zhuǎn)化率低，產(chǎn)物收率低；（2）肟與鹵代烴的反應(yīng)，該種合成方法得到的往往是硝酮和肟醚的混合物，缺點(diǎn)：收率較低，難分離；（3）噁丫丙因重排法，生成酰胺等副產(chǎn)物多；（4）N-烷基羥胺與羰基化合物的反應(yīng)，該法是目前合成硝酮最常用的方法，但該反應(yīng)為可逆反應(yīng)，在不同的條件下，所得硝酮的收率和質(zhì)量不同，并且產(chǎn)物易于分解和聚合；（5）N-甲羥胺硫酸鹽和芳香族羰基化合物等。

本研究在總結(jié)經(jīng)驗(yàn)和查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，通過對(duì)比不同的合成方法和特定化合物的特性，設(shè)計(jì)從羰基化合物苯甲醛出發(fā)，合成了一種硝酮類化合物N-叔丁基-a-苯基硝酮。同時(shí)對(duì)中間體和目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了純度測(cè)定和結(jié)構(gòu)表征。并討論了溶劑、原料反應(yīng)摩爾比對(duì)反應(yīng)體系及產(chǎn)物純度和收率的影響。得出了最適宜的溶劑及最優(yōu)化的反應(yīng)配比，得到了高純度的目標(biāo)產(chǎn)物。

1材料與方法

1.1試劑與儀器

BRUKER ARX-300型核磁共振儀；SHIMADZU高效液相色譜儀；SHIMADZU氣相色譜儀；上海光學(xué)儀器廠X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀。

間氯過氧苯甲酸（上海彤源化工有限公司）；叔丁胺（上海振品化工有限公司）；苯甲醛、二氯甲烷、甲苯（天津科密歐化學(xué)試劑有限公司）；苯（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）。

1.2方法

設(shè)計(jì)以苯甲醛和叔丁胺為原料，通過脫水反應(yīng)生成中間體I-i，再與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)生成I-2，最后在甲苯回流得到目標(biāo)產(chǎn)物TM。本實(shí)驗(yàn)分三步進(jìn)行，反應(yīng)路線如下（圖1）。

第一步：脫水反應(yīng)。于500mL三口瓶中，磁力攪拌，低溫冷凝，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入苯甲醛（34.8g，0.328m01）。當(dāng)?shù)蜏乩鋮s循環(huán)泵冷卻至零下時(shí)，將叔丁胺（30g，0.492mol）通過一次性注射器冷凝將其注入反應(yīng)瓶中，油浴溫度控制在50℃，反應(yīng)約2h；通過一次性注射器加入苯60mL，緩慢升溫至110℃，通過分水器帶水。冷卻反應(yīng)液，蒸餾除去溶劑，減壓蒸餾得到無色液體產(chǎn)物37.0g，收率70.1%，氣相色譜含量99.5%。反應(yīng)通過分水器中分出水量的多少跟理論值的比較來判斷反應(yīng)終點(diǎn)。

第二步：環(huán)氧化反應(yīng)。于2L三口瓶中，冰浴下加入苯（300mL）、間氯過氧苯甲酸（47g，0.191mol，含量70%），將I-1（30g，0.186mol）的苯（100mL）溶液通過恒壓滴液漏斗在2h內(nèi)滴入反應(yīng)瓶中，滴畢，水浴加熱控制溫度約40℃，TIE監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)約需20h。在反應(yīng)過程中，加入500mL二氯甲烷助溶，以使反應(yīng)更充分。反應(yīng)過程以TLC薄層色譜法來實(shí)時(shí)監(jiān)控。將反應(yīng)液冷卻，過濾，白色固體濾渣為間氯苯甲酸，將濾液低溫除溶劑二氯甲烷，剩余黏稠物用石油醚洗滌，過濾。減壓蒸餾除去溶劑石油醚和苯，剩余殘留物油泵減壓蒸餾收集70～72℃餾分得到I-25.0g，收率45.5%（扣除未反應(yīng)的I-1）。

第三步：氮氧化反應(yīng)。于100mL三口瓶中，加入1-2（5.0g），加入精制無水甲苯40mL，攪拌加熱回流。反應(yīng)約8h。將反應(yīng)液冷卻，減壓蒸餾除去溶劑甲苯，得到紅褐色黏稠狀液體，冷凍，得到稍粘黃色固體產(chǎn)物，過濾，用石油醚洗滌固體，得到TM3.1g收率約62%。反應(yīng)過程以TIE薄層色譜法來實(shí)時(shí)監(jiān)控。

1.3結(jié)構(gòu)表征與分析

通過核磁共振氫譜出峰位置和質(zhì)譜碎片峰對(duì)反應(yīng)得到的中間體和產(chǎn)品進(jìn)行了結(jié)構(gòu)的鑒定；通過高效液相色譜儀測(cè)定了產(chǎn)品的純度，并利用熔點(diǎn)儀測(cè)定了熔點(diǎn)。

I-1的結(jié)構(gòu)鑒定見圖2。

1-2的結(jié)構(gòu)鑒定見圖3。

TM的結(jié)構(gòu)鑒定和純度測(cè)定見圖4～5。

使用熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定了目標(biāo)產(chǎn)物的熔點(diǎn)：75～77℃，與文獻(xiàn)一致。通過HPLC進(jìn)行純度檢測(cè)，純度達(dá)到98%。

2結(jié)果

本研究所設(shè)計(jì)的合成路線中，第一步反應(yīng)為關(guān)鍵反應(yīng)，對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物合成至關(guān)重要。反應(yīng)溶劑、起始物料配比對(duì)反應(yīng)過程有著重要影響，下面針對(duì)不同條件對(duì)反應(yīng)的影響進(jìn)行了探索。

2.1溶劑的影響

第一步反應(yīng)中，加入甲苯后控制溫度為110℃，使用不同溶劑等條件進(jìn)行反應(yīng)。用甲苯為溶劑，I-1的質(zhì)量分?jǐn)?shù)較低。通過實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，副反應(yīng)較多，與中間體產(chǎn)物I-1極性相當(dāng)，后處理難于分離，故舍棄。因此，采取以苯為溶劑。分水器中提前加入苯，可增加轉(zhuǎn)化率。原因?yàn)槭宥“贩悬c(diǎn)較低，雖與苯有部分互溶但其密度小于苯，可繼續(xù)與原料苯甲醛反應(yīng)。見表1。

2.2物料不同配比的影響

第一步反應(yīng)中，溶劑為苯，采用不同物料配比進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。從實(shí)驗(yàn)中，可以得出摩爾配比S1（苯甲醛）：S2（叔丁胺）=1：1.5為最佳反應(yīng)物料比。見表2

3討論

對(duì)于硝酮的合成文獻(xiàn)記載雖有多種方法，但副產(chǎn)物較多，難于分離，并且最終產(chǎn)物易變質(zhì)。本文所提的路線中，第一步反應(yīng)采用加氣球的方式對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行密閉能很好的避免因反應(yīng)溫度和壓力的變化而有危險(xiǎn)的存在，并且在此步中，分水器的使用充分考慮到叔丁胺易于揮發(fā)的特性，故在分水器中提前加入苯至支管處，雖叔丁胺、苯及產(chǎn)生的水有部分互溶，但大部分叔丁胺還能繼續(xù)回到反應(yīng)體系中參與反應(yīng)。使用該方法成功的制備了N-叔丁基-a-苯基硝酮，并利用色譜、質(zhì)譜和核磁對(duì)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)的鑒定和純度的測(cè)定，結(jié)果顯示產(chǎn)物純度在98%以上，結(jié)構(gòu)與N-叔丁基-a-苯基硝酮一致，該方法物料利用度高，分水器和氣球均是極其簡(jiǎn)單的設(shè)備，但是他們的使用大大的提高了效率，在降低成本的同時(shí)得到了符合要求的最終產(chǎn)品。