楊秀芳，馮亞賓，姜瑞博，賈衛(wèi)靜，邊文會

(1. 哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院，河北 衡水 053000；2. 河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

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3種方案治療原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床對照研究

楊秀芳1，馮亞賓1，姜瑞博1，賈衛(wèi)靜1，邊文會2

(1. 哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院，河北 衡水 053000；2. 河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

目的通過比較3種不同治療方案治療原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床療效，為臨床治療原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)提供安全有效的治療手段。方法選擇確診的原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者208例，清宮術(shù)后根據(jù)患者意愿分為免疫治療組62例、西藥治療組78例和中西醫(yī)結(jié)合組68例，分別采用淋巴細(xì)胞免疫治療、激素保胎、補(bǔ)腎益氣養(yǎng)血方+激素保胎治療，統(tǒng)計(jì)3組妊娠成功率。結(jié)果免疫治療組成功妊娠47例(75.80%)，其中封閉抗體陽性者59例，妊娠成功47例，封閉抗體陰性者3例，均發(fā)生再次流產(chǎn)，封閉抗體陽性者妊娠成功率明顯高于封閉抗體陰性者(P<0.05)；西藥治療組成功妊娠45例(57.69%)；中西醫(yī)結(jié)合組成功妊娠56例(82.35%)。免疫治療組及中西醫(yī)結(jié)合組妊娠成功率均明顯高于西藥治療組(P均<0.05)，免疫治療組妊娠成功率與中西醫(yī)結(jié)合組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論免疫治療與中西醫(yī)結(jié)合治療原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效均優(yōu)于單純激素保胎治療，免疫治療與中西醫(yī)結(jié)合治療效果相當(dāng)。

原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；免疫治療；激素保胎；補(bǔ)腎益氣養(yǎng)血方

自然流產(chǎn)是常見的病理妊娠，占妊娠總數(shù)的15%～20%，且多為早期流產(chǎn)，染色體異常是其主要原因[1]。連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產(chǎn)稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)[2]，其病因復(fù)雜，臨床上排除了染色體因素、解剖因素、內(nèi)分泌及感染因素和自身抗體因素外，原因不明性流產(chǎn)達(dá)到50%，稱為原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(URSA)[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)尚無確定性治法。本研究對3種不同方案治療原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床療效進(jìn)行比較，旨在為臨床治療方案的選擇提供依據(jù)。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇2013年1月—2015年6月在哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院確診的難免流產(chǎn)患者208例，患者既往月經(jīng)規(guī)律，自然流產(chǎn)≥2次；年齡20～38歲，發(fā)生流產(chǎn)孕周為8～12周，均出現(xiàn)腹痛和/或陰道出血。排除由染色體異常、生殖道畸形、感染因素、內(nèi)分泌因素和環(huán)境因素等導(dǎo)致者；跌撲閃挫等外傷所致者；不能遵醫(yī)囑按計(jì)劃用藥，隨訪困難者。清宮術(shù)后根據(jù)患者意愿分為免疫治療組62例、西藥治療組78例和中西醫(yī)結(jié)合組68例，3組年齡及妊娠時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，治療前患者均已簽署知情同意書。

表1　3組間年齡、妊娠時(shí)間比較

1.2治療方法免疫治療組將治療分為孕前和孕后2個(gè)階段：無菌抽取配偶肘靜脈血20 mL(配偶血清HIV抗體、肝功能、梅毒抗體或肝炎病毒抗原抗體異常者，取健康第三方血)，2%肝素抗凝。以淋巴細(xì)胞分離液無菌分離淋巴細(xì)胞，以0.9%NaCl溶液洗滌干凈，制成淋巴細(xì)胞懸液，稀釋并保證淋巴細(xì)胞數(shù)(20～40)×106mL-1，于妻子前臂內(nèi)側(cè)分4點(diǎn)皮內(nèi)注射，每點(diǎn)0.25 mL，每3周治療1次，4次為1個(gè)療程。第4次治療結(jié)束3個(gè)月復(fù)查封閉抗體，陽性者鼓勵(lì)懷孕，孕后再次按照上述方法給予1個(gè)療程鞏固治療；陰性者可重復(fù)上述治療過程，第2個(gè)療程結(jié)束3個(gè)月復(fù)查封閉抗體，無論陰性、陽性均鼓勵(lì)妊娠，總治療不超過2個(gè)療程[4]。西藥治療組工具避孕3個(gè)月以上，再次妊娠后給予保胎治療：黃體酮制劑20 mg口服，每日1次；絨毛膜促性腺激素1 000 IU肌注，隔日1次；葉酸膠囊0.4 mg口服，每日1次；每周查外周血孕酮、HCG水平，據(jù)此調(diào)整藥物用量，直至孕周高于前次孕周2周以上。中西醫(yī)結(jié)合組治療亦分為孕前和孕后2個(gè)階段：孕前給予補(bǔ)腎益氣養(yǎng)血方口服，方藥組成：熟地黃20 g、紫河車10 g、枸杞子12 g、山萸肉12 g、覆盆子10 g、淫羊藿10 g、山藥12 g、當(dāng)歸9 g、白芍9 g、香附6 g、紅花6 g，每日1劑，分2次溫服，共3個(gè)月。停藥后可自然受孕，孕后治療同西藥治療組。3組患者確定妊娠后均臥床休息，禁性生活，保持情緒穩(wěn)定。

1.3觀察項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)3組成功妊娠情況，以孕周高于既往流產(chǎn)孕周2周以上計(jì)為成功妊娠。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1免疫治療組妊娠情況免疫治療組封閉抗體陽性59例，妊娠成功47例(79.66%)，再次流產(chǎn)12例；封閉抗體陰性3例，均發(fā)生再次流產(chǎn)。經(jīng)Fisher’s檢驗(yàn)，封閉抗體陰性與陽性患者妊娠成功率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.23組妊娠成功率比較免疫治療組成功妊娠47例，再次流產(chǎn)15例，妊娠成功率75.80%；西藥治療組成功妊娠45例，再次流產(chǎn)33例，妊娠成功率57.69%；中西醫(yī)結(jié)合組成功妊娠56例，再次流產(chǎn)12例，妊娠成功率82.35%。免疫治療組及中西醫(yī)結(jié)合組妊娠成功率均明顯高于西藥治療組(P均<0.05)，免疫治療組妊娠成功率與中西醫(yī)結(jié)合組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3　討　　論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，孕婦體內(nèi)的孕酮水平是一項(xiàng)衡量妊娠是否正常與預(yù)后的重要指標(biāo)[5]。孕早期孕酮主要由妊娠黃體產(chǎn)生，8～10周后則由胎盤分泌，且隨妊娠進(jìn)展逐漸上升，在孕5～10周內(nèi)保持相對穩(wěn)定，以降低子宮平滑肌興奮性和妊娠子宮對縮宮素的敏感性，確保受精卵的順利著床和妊娠穩(wěn)定性[6]。若孕酮水平較低，將導(dǎo)致正常妊娠難以維持，引起先兆流產(chǎn)甚至難免流產(chǎn)[7]。HCG是由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的一種糖蛋白激素，具有促進(jìn)性腺發(fā)育作用。HCG由α、β 2個(gè)亞基組成，因β-HCG具有特異性，臨床一直將其血清學(xué)或尿液水平作為早期妊娠的常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目[8]。受精后第1周即開始分泌HCG，在孕早期呈直線上升，具有維持早期妊娠黃體生長作用。孕早期孕酮與β-HCG水平呈正相關(guān)[9]。若β-HCG分泌不足，則會引起黃體功能不足，孕酮水平下降而流產(chǎn)。天然性孕激素黃體酮可補(bǔ)充孕酮的不足，具有增加子宮血供和促進(jìn)蛻膜生長作用，為胎兒發(fā)育提供營養(yǎng)?？诜S體酮方便，有效服用量低，生物利用度好，且與肌注給藥臨床療效相當(dāng)[10]。治療劑量的黃體酮安全有效，對胎兒生長發(fā)育無明顯影響[11]。葉酸是人體必需的水溶性B族維生素，參與體內(nèi)多種代謝過程，因無法人體自身合成，必須依靠外界攝入[12]。孕婦葉酸缺乏，可引起胚胎細(xì)胞發(fā)育障礙以及新生兒神經(jīng)管畸形，導(dǎo)致死胎、死產(chǎn)。研究表明，孕前3個(gè)月及孕后3個(gè)月每日攝取葉酸400μg，可有效降低胎兒神經(jīng)管畸形率50%～70%[13]。故本研究采用黃體酮為主，適當(dāng)補(bǔ)充絨毛膜促性腺激素，并輔以葉酸保胎的方案作為基礎(chǔ)保胎方案。

近年，越來越多的研究表明多數(shù)原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與免疫因素有關(guān)[14]。妊娠過程類似于同種異體移植，受精后，受男方HLA受體的致敏，女方T、B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生封閉性抗體，封閉性抗體可與胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞表面HLA抗原結(jié)合,阻斷母兒間免疫識別和免疫反應(yīng),從而阻斷母體淋巴細(xì)胞對滋養(yǎng)層細(xì)胞不良影響，保護(hù)胚胎或胎兒免受排斥，是維持正常妊娠的關(guān)鍵[15]，而約80%的原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者存在封閉性抗體缺乏[16]。而臨床通過注射丈夫或健康第三方靜脈血淋巴細(xì)胞的方法，可使原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者產(chǎn)生主動(dòng)免疫以提高其免疫反應(yīng)性，從而提高母體內(nèi)封閉抗體水平，可有效阻止流產(chǎn)的再次發(fā)生[17]。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)隸屬于祖國醫(yī)學(xué)“數(shù)墮胎”范疇。對于其病機(jī)早有論述，如《素問·奇病論》有云：“胞脈者系于腎。”《女科集略》更明確指出：“女子腎臟系予胎，是母之真氣，子所系也。若腎氣虧損，便不能固攝胎元?！倍鞔稄V嗣紀(jì)要》則認(rèn)為：“養(yǎng)胎者血也，護(hù)胎者氣也?！薄陡裰掠嗾摗犯M(jìn)一步指出：“今婦人之無子者，率由血少而不足以攝精也……然欲得子者，必須調(diào)補(bǔ)陰血，使無虧欠，乃可推其有余，以成胎孕?！眰鹘y(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎為封藏之本，藏先天生殖之精，主生殖，系胞胎，沖任二脈皆起于胞中，胎兒居于女子胞，全賴母體腎以系之，氣以載之，血以養(yǎng)之，沖任乃固?？梢?，腎虛為本病的主要病因病機(jī)[18]，但亦離不開氣的固攝和血的濡養(yǎng)功能。本研究針對病因辨證施治，確立補(bǔ)腎益氣養(yǎng)血的基本治療大法，在大補(bǔ)腎陰的基礎(chǔ)上兼顧益氣、養(yǎng)血，同時(shí)將中醫(yī)“不治已病，治未病”的思想貫徹于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的防治中，在下次受孕前即進(jìn)行調(diào)理，使患者孕前氣血調(diào)和，腎氣充實(shí)，為備孕做好準(zhǔn)備。補(bǔ)腎益氣養(yǎng)血方由養(yǎng)精種玉湯合五子衍宗丸加減化裁而成。方中采用入肝、腎兩經(jīng)的熟地黃為君藥，取其滋腎補(bǔ)血、填精益髓之功效。紫河車為“血肉有情之品”，亦能補(bǔ)腎益精，益氣養(yǎng)血；枸杞子補(bǔ)腎益精，山萸肉補(bǔ)益肝腎、澀精固脫；覆盆子、淫羊藿、山藥溫補(bǔ)腎氣，有“陽中求陰”之意，正所謂“善補(bǔ)陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮；善補(bǔ)陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”，是中醫(yī)學(xué)陰陽互根理論的重要體現(xiàn)；當(dāng)歸為血中之氣藥，亦為血中之圣藥，能夠補(bǔ)血活血，具有安生胎、墮死胎的作用；白芍養(yǎng)血斂陰，諸藥共為臣藥。佐以香附、紅花理氣活血，去瘀生新。諸藥合用，滋腎陰、溫腎陽、填精血、調(diào)沖任，補(bǔ)而不滯、滋而不膩，從而促進(jìn)生殖道血管增生，改善生殖器官血液供應(yīng)[19]。

本研究結(jié)果表明，免疫治療組及中西醫(yī)結(jié)合組妊娠成功率均明顯高于西藥治療組，免疫治療組妊娠成功率與中西醫(yī)結(jié)合組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示免疫治療與中西醫(yī)結(jié)合治療原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)療效均優(yōu)于單純西藥激素保胎治療，免疫治療與中西醫(yī)結(jié)合治療療效相當(dāng)，臨床中可根據(jù)患者情況選擇應(yīng)用。

[1]郭楠,劉雨生,周桂香,等. 129例自然妊娠與ART 術(shù)后妊娠早期流產(chǎn)胎兒絨毛染色體核型分析[J]. 安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,48(2):163-166

[2]Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss:a committee opinion[J]. Fertil Steril,2013,99(1):63

[3]Hiby SE,Apps R,Sharkey AM,et al. Maternal activating KIRs protect against human reproductive failure mediated by fetal HLA-C2[J]. Clin Invest,2010,20(11):4102-4110

[4]李慶禹,趙磐琳,張碩. 主動(dòng)免疫療法治療習(xí)慣性流產(chǎn)的臨床研究[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志,2012,20(2):72

[5]莫帶弟，黎艷金，王彥青. 血清孕酮水平在先兆流產(chǎn)中的價(jià)值觀察與評估[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究，2013，11(4)：47-48

[6]樓躍民,劉雪君. 早孕、宮外孕、早期先兆流產(chǎn)β-HCG、E2和P測定的臨床意義[J]. 放射免疫學(xué)雜志,2010,23(4):471-472

[7]彭四華,彭其才,常麗. 動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清HCG和孕酮在早早孕期先兆流產(chǎn)中的臨床意義[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥,2010,5(21):115-116

[8]Cole LA, Laidler LL，Muller CY. USA hCG reference service,10-year report[J]. Clin Biochem,2010,43(12):1013-1022

[9]高勝海,叢濤,王國禮,等. 聯(lián)合監(jiān)測血CA125、孕酮、β-HCG值預(yù)測早期先兆流產(chǎn)結(jié)局[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2009,3(18):70-71

[10] 鄭麗艷. 先兆流產(chǎn)采用黃體酮治療對圍生兒結(jié)局的影響探析[J]. 吉林醫(yī)學(xué),2014,35(31):6932-6933

[11] 楊月輝. 黃體酮在早期流產(chǎn)中的治療及對圍生兒結(jié)局的影響[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究,2015,13(12):145-146

[12] 陶杉,宋桂榮,葛曉靜. 大連市部分育齡婦女葉酸知信行現(xiàn)況調(diào)查[J]. 中國婦幼保健,2011,26(35):5602

[13] 王華,李敏,呂莉,等. 天津市新婚人群血清葉酸水平現(xiàn)況調(diào)查及正常參考值[J]. 中國婦幼保健,2011,26(30):4699

[14] Naderi-Mahabadi F,Zarei S,Fatemi R,et al. Association study of forkhead box P3 gene polymorphisms with unexplained recurrentspontaneous abortion[J]. J Reprod Immunol,2015,110:48-53

[15] Kreehetova LV,Nikolaeva MA,Vanko LV,et al. Optimal detection of selllm antipatemal antileukocytic antibodies after injeclion of allogenic lymphocytes in women with habitual abortion[J]. Bull Exp Bid Med,2012,153(5):726-729

[16] Lathi RB,Gray Hazard FK,Heerema-McKenney A,et al. First trimester miscarriage evaluation[J]. Semin Reprod Med,2011,29(6):463-469

[17] Wong LF,Porter TF,Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage[J]. Cochrane Database Syst Rev,2014,10:CD000112

[18] 鄭泳霞,羅頌平. 羅頌平教授治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)舉隅[J]. 中醫(yī)臨床研究，2015,7(17):38-40

[19] 段恒,周瀅. 左歸丸對大鼠卵泡發(fā)育與卵巢血管生成的影響[J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(9):206-209

A comparative study of three different methods for clinical efficacy in the treatment of unexplained recurrent spontaneous abortion

YANG Xiufang1, FENG YaBin1,JIANG RuiBo1,JIA Weijing1,BIAN Wenhui2

(1.Harrison International Peace Hospital, Hengshui 053000, Hebei, China; 2.Hebei Province Hospital of traditional Chinese medicine,Shijiazhuang 050000,Hebei,China)

Objective It is to compare the clinical efficacy of three different treatment programs for unexplained recurrent spontaneous abortion(URSA) so as to provide the basis for the choice of clinical treatment. Methods 208 cases of URSA patients were chosen and divided into three groups after complete curettage of uterine cavity as 62 cases of immune treatment group, 78 cases of western medicine treatment group and 68 cases of Chinese and western medicine group. Lymphocyte immune therapy, hormone spuc and Bushen Yiqi Yangxue Recipe+ hormone therapy were adopted for corresponding group.The successful pregnancy rates in every group were compared. Results There were 47 successful pregnancy cases in immune treatment group,and the pregnancy success rate was 75.80%.In this group, 59 cases were positive and 47 cases were succeed to gain a successful pregnancy,while 3 cases of negative closed antibodies were failed to continue the pregnancy. There was statistically differences between the negative and the positive closed antibodies cases(P<0.05).There were 45 successful pregnancy cases in western medicine treatment group,and the pregnancy success rate was 57.69%;56 successful pregnancy cases in combination of Chinese and western group,and the pregnancy success rate was 82.35%.The pregnancy success rate of the immune treatment group and the combination of Chinese and western group were higher than that in the western medicine treatment group(P<0.05), no significant difference was found between the former two groups (P>0.05).Conclusion The curative effect of immue-therapy and combination of Chinese and western treatment on URSA were better than that of simple western medicine hormone,the curative effects of the former two treatment method are about the same.

unexplained recurrent spontaneous abortion;immunotherapy;spuc hormone; Bushen Yiqi Yangxue decoction

楊秀芳，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事婦科生殖與不孕的研究。

邊文會，E-mail:bwh1966@126.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.26.004

R714.21

A

1008-8849(2016)26-2861-03

2016-03-30