楊曉杰，范凌霞，宋俊霞，謝　婭

(1. 河南省焦作市焦煤中央醫(yī)院，河南 焦作 454000；2. 鄭州大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

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放化療聯(lián)合熱療治療中晚期宮頸癌的療效及對CD4+T細胞平衡失調(diào)的影響

楊曉杰1，范凌霞1，宋俊霞1，謝婭2

(1. 河南省焦作市焦煤中央醫(yī)院，河南 焦作 454000；2. 鄭州大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

目的觀察同步熱放化療治療中晚期宮頸癌的臨床療效及對體內(nèi)CD4+T細胞平衡失調(diào)的影響。方法將200例中晚期宮頸癌患者隨機分為2組，同步放化療組(CRT組)給予同步放化療治療，深部熱療加同步放化療組(H+CRT組)在同步放化療基礎上給予盆腹腔深部局部熱療，比較2組臨床療效及生存期。同時選擇同期健康體檢女性100例作為健康對照組，檢測健康對照組及CRT組、H+CRT組治療前后外周血Th1、Th2、Th17、Treg細胞百分率及IFN-γ、FoxP3蛋白水平和IL-4、IL-17水平。結(jié)果H+CRT組臨床總有效率明顯高于CRT組(P<0.05)，生存期明顯長于CRT組(P<0.05)。與健康對照組比較，宮頸癌患者外周血Th1細胞百分率、Th17/Treg比值及IFN-γ蛋白水平均明顯降低(P均<0.05)，Th17、Treg細胞百分率及FoxP3蛋白水平和IL-17、IL-4水平均明顯升高(P均<0.05)，雖然Th2細胞百分率與健康對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但是Th1/Th2比值明顯低于健康對照組(P<0.05)，出現(xiàn)Th1/Th2漂移。治療后，Th1、Th2、Th17、Treg細胞百分率及IFN-γ、FoxP3蛋白水平和IL-4、I-17水平均明顯恢復(P均<0.05)，且H+CRT組各指標恢復程度明顯優(yōu)于CRT組(P均<0.05)。結(jié)論中晚期宮頸癌患者體內(nèi)出現(xiàn)CD4+T細胞平衡失調(diào)，熱療可以通過糾正CD4+T細胞的水平達到抗腫瘤的目的。

宮頸癌；中晚期；CD4+T細胞；熱療

隨著人們思維方式和生活理念的變化，致使宮頸癌成為僅次于乳腺癌的導致女性死亡的高發(fā)惡性腫瘤，并有年輕化的趨勢。目前研究尚無法完全闡明宮頸癌的發(fā)病機制，但“腫瘤患者機體處于免疫抑制狀態(tài)”這一說法得到廣泛認同。CD4+T細胞在抗腫瘤免疫中的作用凸顯，有證據(jù)表明CD4+T細胞對腫瘤產(chǎn)生毒副作用，可直接遏制或滅殺腫瘤細胞[1-2]。因此，常認為CD4+T細胞的激活是腫瘤免疫治療成敗的關鍵因素，如果能夠通過各種治療技術來干預宮頸癌患者CD4+T細胞的激活，那么很有可能會提高機體抗腫瘤免疫、清除腫瘤細胞的功能。近30年熱療技術發(fā)展迅速，逐漸成為又一全新的治療腫瘤的方法，其不但可以滅殺腫瘤細胞，提高患者生存質(zhì)量，通過提高機體的免疫力而發(fā)揮增效放化療的作用，同時也可減輕放化療的不良反應，該方法被視為“綠色療法”[3]。但熱療增效放化療治療宮頸癌的機制尚不明確，筆者認為可能以CD4+T細胞進行橋接，為了證實這一猜想，本研究對200例中晚期宮頸癌患者進行研究，旨在為同步熱放化療用于治療中晚期宮頸癌提供理論依據(jù)。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇2009年1月—2014年1月在焦煤中央醫(yī)院初次就診并經(jīng)組織病理學確診的宮頸癌患者200例，年齡<75歲，Karnofsky評分≥70分，參照FIGO分期標準處于Ⅱb期～Ⅲb期；無心、腦、腎等重大臟器疾病，且無轉(zhuǎn)移。排除具有免疫缺陷性疾病者；出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥者；治療過程中不予合作者。隨機分為2組：同步放化療組(CRT組)100例，年齡28～53(50.2±6.3)歲；腫瘤直徑1.8～8.5(5.7±1.5)cm；病理類型:鱗癌91例，腺癌6例，腺鱗癌3例；組織分級：Ⅱb期58例，Ⅲa期20例，Ⅲb期15例，Ⅳa期7例。深部熱療加同步放化療組(H+CRT組)100例，年齡32～56(49.6±5.2)歲；腫瘤直徑1.4～8.3(5.8±1.7)cm；病理類型：鱗癌96例，腺癌3例，腺鱗癌1例；組織分級：Ⅱb期62例，Ⅲa期18例，Ⅲb期13例，Ⅳa期7例。2組年齡、病程、病理類型、組織分級比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。同時選擇同期健康體檢女性100例作為健康對照組。本研究方案經(jīng)過醫(yī)院倫理學委員會審查批準，所有受試對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2治療方法

1.2.1CRT組采用全盆野常規(guī)分割外照射放療法，1.8 Gy/次，每周連續(xù)治療5 d，1次/d。當照射量達到DT 30.6 Gy后，于全盆野中央擋鉛(4～5)cm×(10～11)cm，繼續(xù)照射DT 14.4 Gy，DT總量為45 Gy(1.8 Gy/次×25次 )。之后行常規(guī)婦科檢查，若宮旁腫瘤消退情況不理想，則增加全盆野中央擋鉛照射3次，照射量波動在45～50.4 Gy。DT達到27 Gy后(照射放療15次)，增加腔內(nèi)照射，每周1次，7 Gy/次，連續(xù)治療7次，A 點劑量42 Gy。如果患者瘤體較大，則照射放療前先行陰道盒消瘤2次，源旁1 cm，10 Gy/次。照射放療1周后行同步化學治療，順鉑(DDP)40 mg/m2靜脈滴注，1次/周，連續(xù)治療6周。

1.2.2H+CRT組放化療方案同CRT組，在化療開始當天給予盆腹腔深部局部熱療(UHR-2000型微波熱療機，湖南華源醫(yī)療設備有限公司)，60 min/次，體心溫度波動于41.8～42 ℃，1次/周，連續(xù)治療4周。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效治療結(jié)束后根據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST)判定療效。完全緩解(CR)：治療后所有腫瘤病灶全部消失，且未見新病灶，并維持4周；部分緩解(PR)：治療后病灶體積縮小程度超過30%，并維持4周；穩(wěn)定(SD)：治療后病灶體積縮小程度未達到30%，或者治療后病灶體積出現(xiàn)增大，但未超過20%；進展(PD)：治療后病灶體積增大超過20%，或出現(xiàn)新病灶。CR+PR為臨床總有效。

1.3.2外周血Th1、Th2、Th17、Treg細胞百分率及IFN-γ、FoxP3蛋白水平和IL-4、I-17水平

1.3.2.1主要試劑與儀器RPMI 1640培養(yǎng)基(美國Thermo公司)，胎牛血清(美國Thermo公司)；人淋巴細胞分離液 (天津市灝洋生物制品科技有限責任公司)；佛波醇乙酯(PMA)，離子霉素(Ion美國Sigma公司)，布雷桿氏菌素A(BFA 美國eBiosclence公司)，破膜劑，酶標儀，流式染色緩沖液CD4-FITC、IFN-γ-PE、IL-4-APC、IL-17A-APC、Foxp3-PerCP-Cy 5.5等流式抗體(均購自美國eBiosclence公司)，Transwell 小室(0.1 μm， 北京樂博生物技術有限公司)，流式細胞儀(德國Partec GmbH ，YZB/GEM 946-40型)；IFN-γ及FoxP3單克隆抗體(購自美國CST公司)，IL-4、IL-17酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(美國eBioscience公司)。

1.3.2.2標本采集及細胞分離分別抽取健康對照組及CRT組、H+CRT組治療前后前臂外周抗凝血10 mL，用人淋巴細胞分離液提取外周血單核細胞(PBMC，1×106mL-1)400 μL，均分為2份，置于含10%胎牛血清的RPMI 1640培養(yǎng)基中用于流式檢測。

1.3.2.3Th1、Th2、Th17以及Treg細胞流式檢測加入刺激劑PMA及離子霉素工作液，使其終濃度分別為50 ng/mL、1 μg/mL，置于37 ℃、5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4～6 h，再加入終濃度為2 μg/mL BFA，再次置于37 ℃、5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4 h，將培養(yǎng)皿中細胞收集至EP管，用預冷的磷酸鹽緩沖液(PBS)沖洗離心收集細胞，在4 ℃、500×g條件下離心3 min，摒棄上清液。再使用100 μL流式染色緩沖液重懸細胞30 min后加入CD4-FITC流式抗體各5 μL，避光4 ℃環(huán)境中孵育30 min，再加入流式染色緩沖液1 mL洗滌1次，在4 ℃、500×g條件下離心3 min，摒棄上清液，再加入600 μL破膜劑，避光4 ℃環(huán)境中孵育30 min后預冷PBS沖洗1次，再用100 μL破膜劑重懸細胞后加入2 μL藻紅蛋白標記的各T淋巴細胞亞群相對應的標記物(IFN-γ-PE、IL-4-APC、IL-17A-APC、Foxp3-PerCP-Cy5.5)，避光4 ℃環(huán)境中孵育30 min，再用1 mL破膜劑沖洗1次后使用預冷PBS 200 μL重懸細胞，操作按試劑盒說明書進行，采用流式細胞儀檢測各細胞。

1.3.2.4IFN-γ及FoxP3蛋白水平檢測將流式細胞儀篩選的細胞加入100μL裂解液，4℃持續(xù)振搖30min，離心(12 000 r/min ，20 min)后，將上清轉(zhuǎn)入預冷的離心管，考馬斯亮蘭法測定蛋白水平。灌制SDS-PAGE凝膠，凝固后按照說明安裝電泳，每孔上樣等體積樣品與Marker，將凝膠置于100 V電壓電泳槽中進行電泳，電泳后用380 mA電流將蛋白轉(zhuǎn)移至硝酸纖維素濾膜，濾膜經(jīng)5%脫脂奶粉封閉1 h后，剪膜，根據(jù)分子量分開后分別以加1∶500稀釋的一抗(IFN-γ及FoxP3)及內(nèi)參抗體(β-acting，1∶3 000)室溫孵育2 h，洗膜，HRP標記羊抗兔二抗以1∶2 000稀釋，繼續(xù)孵育2 h，TBST漂洗，取出膜，滴加DAB顯色液，5 min后封膜，洗片，掃描記錄結(jié)果，Gel-analyze分析軟件分析條帶灰度。

1.3.2.5IL-4、IL-17水平檢測將適量流式細胞儀篩選的細胞液在4 ℃條件下進行3 000×g離心5 min后用高壓槍頭吸取離心后的上清液，按照IL-4、IL-17 ELISA試劑盒說明書進行檢測。

2　結(jié)　　果

2.1CRT組和H+CRT組療效及生存率比較完成治療后， H+CRT組臨床總有效率明顯高于CRT組(P<0.05)，見表1。CRT組中位生存期40.23個月,H+CRT組中位生存期59.12個月，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見圖1。

表1　CRT組和H+CRT組近期療效比較　　例(%)

注：①與CRT組比較，2=3.48，P<0.05。

圖1CRT組和H+CRT組患者生存曲線

2.2健康對照組及CRT組、H+CRT組治療前后外周血中Th1、Th2細胞百分率及二者比值比較治療前，CRT組和H+CRT組CD4+IFN-γ+細胞百分率和IFN-γ/IL-4比值均明顯低于健康對照組(P均<0.05)，CRT組和H+CRT組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，CRT組和H+CRT組CD4+IFN-γ+細胞百分率和IFN-γ/IL-4比值均明顯高于治療前(P均<0.05)，且H+CRT組明顯高于CRT組(P均<0.05)，但仍均低于健康對照組(P均<0.05)。CRT組和H+CRT組治療前后CD4+IL-4+細胞百分率與健康對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2　健康對照組及CRT組、H+CRT組治療前后外周血中Th1、Th2細胞百分率及二者比值比較±s)

注：①與健康對照組比較，P<0.05；②與治療前比較，P<0.05；③與CRT組比較，P<0.05；④與健康對照組比較，P<0.05。

2.3健康對照組及CRT組、H+CRT組治療前后外周血中Th17、Treg細胞百分率及二者比值比較治療前，CRT組和H+CRT組CD4+IL-17+和CD25+Foxp3+細胞百分率均明顯高于健康對照組(P均<0.05)，CD4+IL-17+/CD25+Foxp3+明顯低于健康對照組(P均<0.05)。治療后，CRT組和H+CRT組CD4+IL-17+和CD25+Foxp3+細胞百分率均明顯低于治療前(P均<0.05)，且H+CRT組明顯低于CRT組(P均<0.05)，但仍均明顯高于健康對照組(P均<0.05)；CRT組和H+CRT組CD4+IL-17+/CD25+Foxp3+明顯高于治療前(P均<0.05)，且H+CRT組明顯高于CRT組(P均<0.05)，但仍均明顯低于健康對照組(P均<0.05)。見表3。

表3　健康對照組及H+CRT組、CRT組治療前后外周血中Th17、Treg細胞百分率及二者比值比較

注：①與健康對照組比較，P<0.05；②與治療前比較，P<0.05；③與CRT組比較，P<0.05；④與健康對照組比較，P<0.05。

2.4健康對照組及CRT組、H+CRT組治療前后外周血IFN-γ及FoxP3蛋白水平比較治療前，CRT組和H+CRT組IFN-γ蛋白水平均明顯低于健康對照組(P均<0.05)， FoxP3蛋白水平均明顯高于健康對照組(P均<0.05)。治療后，CRT組和H+CRT組IFN-γ蛋白水平均明顯高于治療前(P均<0.05)，且H+CRT組明顯高于CRT組(P均<0.05)，但仍均低于健康對照組(P均<0.05)；CRT組和H+CRT組FoxP3蛋白水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且H+CRT組明顯低于CRT組(P均<0.05)，但仍均高于健康對照組(P均<0.05)。見表4。

2.5健康對照組及CRT組、H+CRT組治療前后外周血IL-17及IL-4水平比較治療前，CRT組和H+CRT組IL-17及IL-4水平均明顯高于健康對照組(P均<0.05)。治療后，CRT組和H+CRT組IL-17及IL-4水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且H+CRT組均明顯低于CRT組(P均<0.05)，但仍均高于健康對照組(P均<0.05)。見表5。

表4　健康對照組及CRT組、H+CRT組治療前后外周血IFN-γ及FoxP3蛋白水平比較

注：①與健康對照組比較，P<0.05；②與治療前比較，P<0.05；③與CRT組比較，P<0.05；④與健康對照組比較，P<0.05。

表5健康對照組及CRT組、H+CRT組治療前后外周血IL-17及IL-4水平比較

注：①與健康對照組比較，P<0.05；②與治療前比較，P<0.05；③與CRT組比較，P<0.05；④與健康對照組比較，P<0.05。

3　討　　論

熱療是繼外科手術、放化療及生物治療之后又一治療腫瘤的全新“綠色療法”，但其治療腫瘤的機制目前尚處于探索階段。在本研究中，患者完成體外照射后H+CRT組臨床總有效率達到97%，明顯高于CRT組，與文獻[4-5]報道一致，提示熱療的使用促進了宮頸癌患者腫瘤組織的消退，該療法與放化療具有明顯的協(xié)同效應，具有理想的近期療效。在隨后的生存情況調(diào)查中，筆者發(fā)現(xiàn)H+CRT組患者中位生存期明顯長于CRT組，與文獻[6]報道不一致，該文獻報道同步放化療、同步熱放化療治療中晚期宮頸癌，1，2，3 年累積生存率比較差異無統(tǒng)計學意義。筆者認為放化療作為癌癥的基礎治療手段，對延長癌癥患者的生存期確實具有一定效果，在基礎放化療方案上增加熱療雖具有較好的近期療效，但其對中晚期宮頸癌患者短期累積生存率的影響并不明顯，只有延長評估時間才可判斷其遠期療效。

免疫失調(diào)是腫瘤的主要病理特征之一，在病原的不斷刺激下，CD4+T細胞分化成調(diào)節(jié)性T細胞和效應T細胞兩類，介導機體的免疫，同時還調(diào)控炎癥反應的過程。正常機體Th1/Th2處于動態(tài)平衡的狀態(tài)，兩類Th細胞通過刺激分泌不同的細胞因子形成一個龐大的細胞網(wǎng)絡，彼此交叉應答又相互制約[7-9]。Th1及其相關細胞因子可對細胞產(chǎn)生毒性而發(fā)揮殺傷作用，同時介導細胞免疫應答，當Th1表達上調(diào)時，細胞免疫應答處于明顯優(yōu)勢，影響了機體的體液免疫應答。Th2及其主要表達的細胞因子通過促進機體抗體的生成而介導體液免疫，當Th2處于優(yōu)勢時，體液免疫較細胞免疫強勢，從而抑制了Th1細胞應答，導致腫瘤免疫逃逸。因此當表達優(yōu)勢偏重于Th1或Th2時出現(xiàn)Th1/Th2漂移，Th1/Th2漂移的出現(xiàn)可促發(fā)腫瘤細胞逃逸機體免疫的監(jiān)視，從而導致病情發(fā)展惡化[10]。Th1以表達IFN-γ為主，Th2以分泌IL-4為主。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中晚期宮頸癌患者外周血IFN-γ細胞百分率及IFN-γ蛋白水平均明顯低于健康對照組，而IL-4細胞百分率并未發(fā)生明顯改變，IL-4水平明顯升高，Th1/Th2比值明顯下調(diào)，提示中晚期宮頸癌患者外周血中由Th1介導的細胞免疫受到明顯抑制，Th1表達的偏移可能是宮頸癌患者機體腫瘤細胞逃逸免疫抑制的機制之一。而有學者發(fā)現(xiàn)宮頸癌組織中Th1表達變化不明顯，Th1/Th2比值并未發(fā)生改變，這說明腫瘤逃逸現(xiàn)象在外周血表現(xiàn)得更為活躍，外周血發(fā)揮的抗腫瘤免疫作用明顯較微弱[6]。本研究結(jié)果還顯示，治療后CRT組、H+CRT組IFN-γ細胞百分率及IFN-γ蛋白水平均有所上調(diào)，Th1/Th2比值均有改善，其中H+CRT組改善更為明顯，因此認為熱療的介入可明顯促使Th1/Th2的表達平衡。

傳統(tǒng)認為CD4+T細胞可分為Th1、Th2以及Treg，隨著研究的深入，Th17作為新的CD4+T細胞亞群而被發(fā)現(xiàn)，因高分泌IL-17而得名。IL-17屬于促炎效應極強的因子，其與受體結(jié)合后可以作用于多種細胞類型來誘導產(chǎn)生細胞因子，發(fā)揮著促進炎癥發(fā)展、免疫應答等多種功能。本研究發(fā)現(xiàn)，中晚期宮頸癌患者Th17細胞百分率及IL-17水平均明顯高于健康對照組，治療后均明顯降低，且H+CRT組降低更為明顯。說明熱療通過活化外周血Th17細胞減輕了機體由于放化療等引起的過度應激反應，避免了機體自身反應性T淋巴細胞功能亢進。

近幾年國內(nèi)外研究均顯示Treg細胞擁有免疫無能及免疫抑制的效應，其不但介導免疫過程，還全程參與腫瘤免疫耐受的調(diào)節(jié)，Treg細胞與介導炎癥反應的Th17均來源于原始T細胞，兩者之間即相互牽制又相互依賴，正常情況下，Th17/Treg的動態(tài)平衡是機體免疫環(huán)境穩(wěn)定的前提。而Treg細胞的生長發(fā)育有賴于FoxP3蛋白的調(diào)節(jié)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中晚期宮頸癌患者CD25+Foxp3+細胞百分率及FoxP3蛋白表達水平均明顯升高，Th17/Treg比值均明顯降低，治療后均明顯改善，且H+CRT組改善更明顯。提示腫瘤發(fā)生后隨著Th17分化的明顯增強，破壞了Th17/Treg動態(tài)平衡，為了維持這一平衡，癌癥患者體內(nèi)的Treg應激性增多，而Treg又可誘導腫瘤的免疫耐受，導致腫瘤不斷生長。放化療尤其增加熱療的介入，宮頸癌患者體內(nèi)Th17/Treg動態(tài)平衡得以恢復，抑制了腫瘤微環(huán)境中Th17及Treg的含量，進一步抑制了腫瘤的生長，因此認為Th17/Treg可準確評估機體對腫瘤的免疫活性強弱，而熱療可通過穩(wěn)定Th17/Treg動態(tài)平衡達到抗腫瘤效應。

綜上所述，Th1、Th2、Th17、Treg細胞均與宮頸癌患者存在密切的關聯(lián)，熱療可以有效調(diào)節(jié)CD4+T細胞群的動態(tài)平衡，從而實現(xiàn)清除腫瘤細胞的目的。

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Effect of synchronization of thermotherapy and chemoradiotherapy on cervical cancer in middle and late stage and CD4+T cells dysequilibrium

YANG Xiaojie1, FAN Lingxia1, SONG Junxia1, XIE Ya2

(1. The Central Hospital of Jiaozuo Coal Group, Jiaozuo 454000, Henan, China; 2.The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, Henan, China)

Objective It is to observe the clinical curative effect of synchronization of thermotherapy and chemoradiotherapy on cervical cancer in middle and late stage and CD4+T cells dysequilibrium. Methods 200 patients with cervical cancer in middle and late stage were randomly divided into the CRT group and H+CRT group, the CRT group was treated with traditional chemoradiotherapy, H+CRT group were treated with abdominopelvic cavity deep local thermotherapy based on the therapeutic schedule of the CRT patients. The clinical curative effect and survival time between the two groups were compared. 100 women given physical examination were set as the control group. The levels of peripheral blood Th1, Th2, Th17 and Treg cells, the concentration of the relevant cytokines were detected in the three groups. Results The total effective rate was higher while survival time was longer in H+CRT group than that in CRT group (P<0.05). Compared with control group, Th1 cells percentage and Th17/Treg and IFN-γlevel in peripheral blood were significantly lower in patients with cervical cancer, although the difference in Th2 cell percentage was not significant (P>0.05), but Th1/Th2 was lower than that in control group(P<0.05), Th1/Th2 drift could be found. After the intervention, percentage of Th1, Th2, Th17 and Treg cells recovered, the recovery was more obvious in H+CRT group than that in CRT group.Conclusion CD4+T cells dysequilibrium appears in the patients with middle and late stage cervical cancer, thermotherapy can achieve the purpose of anti-tumor by correcting the level of CD4+T cells.

cervical cancer; middle and late stage; CD4+T cells; thermotherapy

楊曉杰，女，主治醫(yī)師，從事婦產(chǎn)科疾病研究工作。

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.26.007

R737.33

A

1008-8849(2016)26-2871-05

2016-04-25