戴穎　孫楊安

1.南昌市第九醫(yī)院肝病科，江西南昌330006；2.江西省腫瘤醫(yī)院外一科，江西南昌330006

糖尿病對(duì)肝硬化患者并發(fā)原發(fā)性肝癌的影響

戴穎1孫楊安2

1.南昌市第九醫(yī)院肝病科，江西南昌330006；2.江西省腫瘤醫(yī)院外一科，江西南昌330006

目的探討糖尿病對(duì)肝硬化患者發(fā)生原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）的影響。方法將2009年1月～2014年9月南昌市第九醫(yī)院和江西省腫瘤醫(yī)院診斷為肝炎肝硬化、酒精性肝硬化患者1110例作為研究對(duì)象，回顧性分析肝硬化合并糖尿病（DM）與未合并DM的患者發(fā)生PHC的發(fā)病率差異，按病因、年齡分層分析其相關(guān)程度，并分析糖化血紅蛋白（GHb）水平與PHC發(fā)病率的關(guān)系。結(jié)果肝硬化合并糖尿病患者發(fā)生PHC為非糖尿病肝硬化患者的1.852倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。丙型肝炎肝硬化患者糖尿病患病率高且糖尿病因素的促癌作用最顯著。年齡分為＜50歲、50～70歲、＞70歲三組后，糖尿病均可增加肝硬化患者并發(fā)PHC的發(fā)病危險(xiǎn)性（均P＜0.01）。在DM組中，糖化血紅蛋白（GHb）≥8%亞組中PHC患病率為60.0%（36/60），顯著高于GHb＜8%亞組的28.6%（10/56）（P＜0.05）。結(jié)論糖尿病是肝硬化患者發(fā)生PHC的危險(xiǎn)因素，在丙型肝炎肝硬化患者最為明顯。年齡分層后，糖尿病仍可增加肝硬化患者并發(fā)PHC的風(fēng)險(xiǎn)。積極控制血糖可能有助于降低肝硬化患者PHC的發(fā)病率，提高肝硬化患者的生存率。

原發(fā)性肝癌；肝炎肝硬化；酒精性肝硬化；糖尿?。惶腔t蛋白

［Abstract］Objective To discuss the effect diabetes mellitus on primary hepatic carcinoma（PHC）in patients with liver cirrhosis.Methods 1110 patients with hepatitis cirrhosis or alcoholic cirrhosis diagnosed in our hospitals from January 2009 to September 2014 were selected.The morbidity of PHC were reviewed and compared between patients combined with diabetes mellitus（DM）and those without DM.The degree of correlation between PHC and DM was analyzed by pathogenesis and age stratification，and the relation between glycosylated hemoglobin（GHb）level and PHC was also analyzed.Results The morbidity of PHC in patients combined with DM was 1.852 times higher than that in patients without DM，which was significantly different（P＜0.05）.The prevalence rate of DM was high in patients with hepatitis C cirrhosis and the cancer-promoting effect of DM was most significant in those patients.When the patients were divided into three groups by ages（＜50 y，50-70 y，and＞70 y），the increase of PHC risk by DM could be observed in all three groups（all P＜0.01）.In the DM group，the PHC prevalence rate was 60.0%（36/60）in the subgroup with GHb≥8%，which was significantly higher than the 28.6%（10/56）in the subgroup with GHb＜8%（P＜0.05）.Conclusion DM is a risk factor of PHC in patients with liver cirrhosis，which is most common in patients with hepatitis C cirrhosis.After age stratification，DM can still increase the risk of PHC.Positive control of blood glucose can help to reduce the morbidity of PHC in patients with liver cirrhosis and enhance the survival rate of those patients.

［Key words］Primary hepatic carcinoma；Hepatitis cirrhosis；Alcoholic cirrhosis；Diabetes mellitus；Glycosylated hemoglobin

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是全世界最常見且惡性程度最高的腫瘤之一。中國是肝癌發(fā)病率最高的國家，世界癌癥機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)我國2008年P(guān)HC發(fā)病例數(shù)約為402208例，病死例數(shù)為372079例［1］。病毒性肝炎是PHC的主要病因，70%肝癌發(fā)生于肝硬化基礎(chǔ)上。糖尿病是肝癌最常見的并發(fā)癥之一。糖尿病在肝硬化患者發(fā)生PHC過程中是否成為一種危險(xiǎn)因素目前仍存在爭議。本文旨在探討不同病因肝硬化患者糖尿病與PHC發(fā)生的相關(guān)性并按病因、年齡分層分析其相關(guān)程度，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

回顧性分析南昌市第九醫(yī)院和江西省腫瘤醫(yī)院2009年1月～2014年9月期間住院治療的診斷為肝炎肝硬化（包括HBV感染、HCV感染）和酒精性肝硬化患者1110例，其中男681例，女429例，平均年齡（62±14）歲。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

肝硬化診斷依據(jù)病毒性肝炎防治方案［2］。病原學(xué)診斷通過實(shí)驗(yàn)室確診。酒精性肝硬化除外病毒感染和其他原因所致的肝硬化。糖尿病診斷符合1997年美國糖尿病協(xié)會(huì)/WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。PHC診斷依據(jù)1999年12月第四屆全國肝癌學(xué)術(shù)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)［4］。

1.3研究方法

根據(jù)患者糖代謝情況將其分為糖尿病組（116例）和糖代謝正常組（994例）兩組，觀察兩組的一般情況，比較不同病因肝硬化患者糖尿病的患病率。根據(jù)是否合并PHC，分為病例組肝硬化合并PHC患者309例，對(duì)照組為非PHC的肝硬化患者801例，分析糖尿病對(duì)PHC的影響。由于糖尿病組和糖代謝正常組各年齡層的分布情況并不一致，所以根據(jù)年齡分為＜50歲、50～70歲、＞70歲三組后，分析糖尿病對(duì)肝癌的影響。在糖尿?。―M）組中，按糖化血紅蛋白（GHb）水平分為≥8%亞組及GHb＜8%亞組，分析GHb對(duì)PHC患病率的影響。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算糖尿病對(duì)肝癌發(fā)生的比值比（OR值），估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度及其95%可信區(qū)間（95%CI）。計(jì)量資料用±s）表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者一般情況及不同病因肝硬化的糖尿病患病率比較

兩組患者的年齡和性別構(gòu)成比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1；在病因構(gòu)成方面，將乙肝肝硬化作為對(duì)照，丙肝肝硬化患者糖尿病患病率［14.50%（19/ 131）］高于乙肝肝硬化［9.82%（86/876）］（χ2=4.509，P＜0.05），酒精性肝硬化糖尿病發(fā)病率［10.68%（11/103）］與乙肝肝硬化比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.523，P＞0.05）。

2.2糖尿病在肝硬化和PHC患者中的發(fā)生率

在1110例肝硬化患者中，合并糖尿病有116例，糖尿病發(fā)生率為10.45%，其中PHC組46例（14.88%），非PHC組70例（8.73%）。

表1　肝硬化患者中糖尿病組和正常組一般狀況

2.3不同病因肝硬化患者中糖尿病致PHC發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度（以O(shè)R值表示）

乙型肝炎肝硬化、丙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化患者中糖尿病致PHC發(fā)生的OR值分別為1.851（95%CI，1.668～2.052，χ2=137.53，P=0.000）、2.238（95% CI，1.738～2.882，χ2=38.97，P=0.000）、1.937（95%CI，1.474～2.569，χ2=20.90，P=0.006）。在所有入選肝硬化患者中，糖尿病致PHC發(fā)生的OR值為1.852（95%CI，1.694～2.024，χ2=184.54，P=0.000），見表2。

表2　糖代謝情況對(duì)PHC的影響

2.4年齡分層后糖代謝異常對(duì)肝硬化并發(fā)PHC的影響

在＜50歲、50～70歲、＞70歲3個(gè)年齡組中，與各組對(duì)應(yīng)糖代謝正常組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。糖尿病均可增加肝硬化患者并發(fā)PHC的發(fā)病危險(xiǎn)性，見表3。

表3　糖代謝情況在不同年齡組對(duì)肝硬化發(fā)生PHC的危險(xiǎn)性分析

2.5糖化血紅蛋白水平對(duì)肝硬化發(fā)生PHC的影響

糖化血紅蛋白（GHb）≥8%亞組中PHC患病率為60.0%（36/60），顯著高于GHb＜8%亞組的28.6%（10/ 56），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3　討論

肝癌病因有肝炎病毒、肝硬化、非酒精性脂肪肝、酗酒和黃曲霉素、輻射等物理化學(xué)因素，但仍有15%～50%的肝癌患者病因尚不明確［5］，提示可能存在其它的發(fā)病危險(xiǎn)因素。而近些年越來越多的研究表明糖尿病與肝細(xì)胞癌有著密切的關(guān)系。如Sarno G［6］等發(fā)現(xiàn)肝癌患者肝移植手術(shù)后如新發(fā)糖尿病會(huì)降低其術(shù)后生存率就應(yīng)證糖尿病與肝癌之間的關(guān)系。

本研究分析了肝硬化患者中糖尿病對(duì)PHC發(fā)生的影響。結(jié)果顯示，肝硬化患者中PHC發(fā)生率為27.84%（309/1110），糖尿病發(fā)生率為10.45%，其中PHC組糖尿病發(fā)生率為14.88%，高于非PHC組的8.73%，表明PHC患者糖尿病發(fā)生率高，為非糖尿病肝硬化患者的1.852倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，糖尿病可增加肝硬化患者發(fā)生PHC的風(fēng)險(xiǎn)。與國外一些學(xué)者研究結(jié)果相一致。日本Fujino等［7］對(duì)糖尿病與肝癌的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)：糖尿病增加了肝炎和（或）肝硬化患者患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。Matsuo M［8］研究亦得出糖尿病可能是肝硬化發(fā)展為PHC的危險(xiǎn)因素。其中一項(xiàng)來自瑞典的隊(duì)列研究對(duì)153852例糖尿病患者隨訪觀察1～24年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝癌的發(fā)生率相對(duì)增加3倍［9］；Nagaoki Y等［10］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)比是2.16，10年隨訪研究發(fā)現(xiàn)糖尿病發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)最高。Notoa等［11］薈萃分析（Meta法）糖尿病與腫瘤相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的4項(xiàng)病例對(duì)照研究和1項(xiàng)隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)PHC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在糖尿病患者顯著增加。上述研究均證實(shí)糖尿病是肝硬化患者發(fā)生PHC的危險(xiǎn)因素。糖尿病致PHC發(fā)病率上升的具體機(jī)制尚不清楚?？赡芘c高胰島素血癥刺激肝細(xì)胞增殖增加PHC易感性及肝細(xì)胞炎癥促進(jìn)肝細(xì)胞基因變化等協(xié)同促進(jìn)PHC形成有關(guān)［12］。

本研究發(fā)現(xiàn)丙型肝炎肝硬化患者糖尿病發(fā)生率高且糖尿病作為PHC發(fā)病危險(xiǎn)因素的作用最顯著。國外學(xué)者研究也得出相同的結(jié)果如Knobler［13］及Mehte［14］等的研究表明慢性丙肝合并糖尿病的機(jī)率顯著升高，而有肝硬化的患者其發(fā)生糖尿病的機(jī)率則更高。其發(fā)病機(jī)制可能與HCV感染后免疫復(fù)合物致胰島細(xì)胞損傷、胰島B細(xì)胞功能衰竭、肝臟脂肪變致胰島素抵抗等有關(guān)［15］。日本的Arase Y等［16］針對(duì)4302位丙型肝炎患者回顧性隊(duì)列研究得出合并糖尿病的丙型肝炎患者PHC發(fā)病率增加1.3倍，Ibrahim AA等［17］研究發(fā)現(xiàn)丙型肝炎患者合并糖尿病PHC發(fā)病率增加2～4倍，上述研究均表明糖尿病是增加慢性丙肝患者發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)。Kuske L等［18］對(duì)3390位慢性丙型肝炎患者研究亦表明糖尿病可促進(jìn)PHC發(fā)生，尤其是對(duì)已進(jìn)展為肝硬化的患者。

本研究亦分析得出：由于糖尿病組和正常組各年齡層的分布情況并不一致，對(duì)年齡進(jìn)行分層分析后得出糖尿病在各年齡組均可增加肝硬化患者并發(fā)PHC的危險(xiǎn)性，提示糖尿病對(duì)肝硬化患者并發(fā)PHC的影響不受年齡影響。肝硬化合并DM組中，DM并GHb≥8%亞組的PHC患病率也顯著高于GHb＜8%亞組，進(jìn)一步提示DM增加肝硬化患者發(fā)生PHC的風(fēng)險(xiǎn)可能與血糖水平相關(guān)。此研究與Arase Y等［16］的研究結(jié)果亦一致。DM及高血糖可能增加肝硬化患者發(fā)生PHC的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，從本研究得出糖尿病為肝硬化患者PHC發(fā)生的危險(xiǎn)因素，因而積極控制血糖可能有助于降低肝硬化患者PHC的發(fā)病率，提高肝硬化患者的生存率。但療效還需進(jìn)一步臨床驗(yàn)證［19，20］。

［1］Bray F，Ren JS，Masuyer E，et al.Estimates of global cancer prevalence for 27 sites in the adult population in 2008［J］. International Journal of Cancer，2013，132（5）：1133-1145.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案［J］.中華傳染病雜志，2001，19（1）：56-62.

［3］Alberti KG，Zimmet PZ.Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications.Part 1；diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation［J］.Diabet Med，1998，15（7）：539-553.

［4］中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì).原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［J］.中華肝臟病雜志，2000，8（3）：135.

［5］Parkin DM，Bray F，F(xiàn)erlay J，et al.Global cancer statistics，2002［J］.CA Cancer J Clin，2005，55（2）：74-108.

［6］Sarno G，Mehta RJ，Guardado-Mendoza R，et al.New-onset diabetes mellitus：Predictive factors and impact on the outcome of patients undergoing liver transplantation［J］. Curr Diabetes Rev，2013，9（1）：78-85.

［7］Fujino Y，Mizoue T，Tokui N，et al.Prospective study of diahetes mellitus and liver cancer in Japan［J］.Diabetes Metab Res Rev，200l，17：374-379.

［8］Matsuo M.Association between diabetes mellitus and hepatocellular carcinoma：Results of a hospital-and community-based case-control study［J］.Kurume Med J，2003，50（3-4）：91-98.

［9］Adami HO，Chow WH，Nyren O，et al.Excess risk of primary liver cancer in patients with diabetes mellitus［J］.J Natl Cancer Inst，1996，89：317-318.

［10］Nagaoki Y，Hyogo H，Aikata H，et al.Recent trend of clinical features in patients with hepatocellular carcinoma［J］.Hepatology Research，2012，42：368-375.

［11］Notoa H，Osam K，Sasazuki T，et al.Substantially increasedrisk of cancer in patients with diabetes mellitus：A systematic review and meta-analysis of epidemiologic evidence in Japan［J］.J Diabetes Complications，2010，24：345-353.

［12］Davidson MD，Ballinger KR，Khetani SR.Long-term exposure to abnormal glucose levels alters drug metabolism pathways and insulin sensitivity in primary human hepatocytes［J］.Sci Rep，2016，6：28178.

［13］Knobler H，Schihmanter R，Zifroni A，et al.Increased risk of type 2 diabetes in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus infection［J］.Mayo Clin Proc，2000，75（4）：355-359.

［14］Mehte SH，Brancti FL，Sulkowski MS，et al.Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States［J］.Ann Intem Med，2000，133：592-599.

［15］Ahmadieh H，Azar ST.Liver disease and diabetes：Association，pathophysiology，and management［J］.Diabetes Res Clin Pract，2014，104（1）：53-62.

［16］Arase Y，Kobayashi M，Suzuki F，et al.Effect of type 2 diabetes on risk for malignancies includes hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C［J］.Hepatology，2013，57（3）：964-973.

［17］Ibrahim AA，Abdel Aleem MH，Abdella HM，et al.Study of the role of insulin resistance as a risk factor in HCV related hepatocellular carcinoma［J］.J Egypt Soc Parasitol，2015，45（1）：107-113.

［18］Kuske L1，Mensen A，Müllhaupt B，et al.Characteristics of patients with chronic hepatitis C who develop hepatocellular carcinoma［J］.Swiss Med Wkly，2012，142：w13651.

［19］Torisu Y，Ikeda K，Kobayashi M，et al.Diabetes mellitus increases the risk of hepatocarcinogenesis in patients with alcoholic cirrhosis：A preliminary report［J］.Hepatol Res，2007，37（7）：517-523.

［20］Chiang CH，Lu CW，Han HC，et al.The Relationship of Diabetes and Smoking Status to Hepatocellular Carcinoma Mortality［J］.Medicine（Baltimore），2016，95（6）：e2699.

Effect of diabetes mellitus on concurrent primary hepatic carcinoma in patients with liver cirrhosis

DAI Ying1SUN Yang'an2
1.Department of Hepatopathy，Nanchang Ninth Hospital，Nanchang330006，China；2.The First Department of Surgery，Jiangxi Tumor Hospital，Nanchang330006，China

R575.2；R587.1

A

1673-9701（2016）21-0014-04

2016-05-07）