王　靜　周　燕　夏利花　余　曉

1.浙江中醫(yī)藥大學附屬衢州中心醫(yī)院婦科，浙江衢州324000；2.浙江省衢州市婦幼保健醫(yī)院婦科，浙江衢州324000

LEEP聯(lián)合膦甲酸鈉治療高級別CIN伴高危型HPV感染的臨床研究

王靜1周燕1夏利花1余曉2

1.浙江中醫(yī)藥大學附屬衢州中心醫(yī)院婦科，浙江衢州324000；2.浙江省衢州市婦幼保健醫(yī)院婦科，浙江衢州324000

目的觀察LEEP聯(lián)合膦甲酸鈉治療高級別CIN伴高危型HPV感染的臨床療效，探索治療新方法。方法選取2013年1月～2014年12月在我院診斷為高級別CIN（CINⅡ/Ⅲ）伴高危HPV感染患者107例，隨機分為對照組和觀察組，對照組LEEP術后無特殊處理，觀察組LEEP術后靜脈滴注膦甲酸鈉，比較兩組治療后HPV的轉(zhuǎn)陰率、TCT的變化、CIN的殘留率與復發(fā)率。結(jié)果治療后3、6、12個月，觀察組的HPV轉(zhuǎn)陰率分別為89.2%、95.0%、93.0%，高于對照組的70.5%、74.5%、72.5%，差異有統(tǒng)計學意義（治療后3個月P＜0.05，治療后6、12個月P＜0.01）；觀察組TCT的正常比例分別為89.3%、89.3%、92.8%，大于對照組的68.6%、74.5%、78.4%，差異有統(tǒng)計學意義（治療后3個月P＜0.01，治療后6、12個月P＜0.05）；觀察組CIN的殘留率與復發(fā)率分別為5.4%、1.8%、3.6%；低于對照組的19.6%、13.7%、17.6%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論LEEP聯(lián)合膦甲酸鈉治療高級別CIN伴高危型HPV感染的效果優(yōu)于單純LEEP治療，彌補了單純手術的不足，為臨床提供了治療的新方法。

高危型HPV；高級別CIN；LEEP；膦甲酸鈉

［Abstract］Objective To observe the clinical effect of LEEP combined with foscarnet sodium in treatment of highgrade cervical intraepithelial neoplasia with high risk HPV infection and explore new treatment method.Methods From January 2013 to December 2014，One hundred and seven patients diagnosed with high-grade cervical intraepithelial neoplasia with high risk HPV infection were randomly divided into control group and observation group.The control group was treated with the LEEP alone，while the observation group was given the intravenous administration of foscarnet sodium on the basis of the treatment in the control group.The negative rate of high risk HPV，the changes of TCT and the residual and recurrence rate of CIN were compared in the two groups.Results The observation group's negative rate of high risk HPV was 89.2%，95.0%，93.0%after 3，6 and 12 months，higher than that of the control group，whose negative rate was 68.6%，74.5%，78.4%，and the difference was statistically significant（P＜0.01 after 3 month，P＜0.05 after 6，12 month）.The observation group's normal rate of TCT was 89.3%，89.3%，92.8%，higher than that of the control group，whose normal rate was 68.6%，74.5%，78.4%，and the difference was statistically significant（P＜0.01 after 3 month，P＜0.05 after 6，12 month）.The observation group's residual and recurrence rate of CIN was 5.4%，1.8%，3.6%，lower than that of the control group，whose residual and recurrence rate was 19.6%，13.7%，17.6%，and the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion LEEP combined with foscarnet sodium in treatment of high-grade cervical intraepithelial neoplasia with high risk HPV infection is more effective than simply LEEP，make up for the deficiency and provides a new method for clinical treatment.

［Key words］High risk HPV；High-grade CIN；LEEP；Foscarnet sodium

高危型人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）及宮頸癌發(fā)生的必要條件［1，2］。大部分HPV感染可以自行消退，但部分出現(xiàn)持續(xù)感染從而導致CIN及宮頸癌。高頻電波刀宮頸電圈切除術（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）于90年代開始應用于臨床，目前已被作為治療CIN伴高危型HPV感染的重要手段，但是LEEP術后仍有病灶殘留的可能，殘留的宮頸中可能存在低負荷量的HPV病毒。如果病毒不能清除，持續(xù)感染，最終成為CIN復發(fā)的一個重要因素。因此手術聯(lián)合藥物的綜合方法已成為治療CIN伴高危型HPV感染的一個重要方向。本研究對高危型HPV感染的高級別CIN患者在行LEEP宮頸錐切的基礎上聯(lián)合膦甲酸鈉注射液治療，旨在探討一種合理有效的治療新方法。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2013年1月～2014年12月在我院婦科門診行TCT篩查ASC-US及以上級別，進一步行HPV分型檢測高危型HPV陽性，且陰道鏡下宮頸活檢診斷為高級別CIN病例107例，排除宮頸浸潤癌、重大臟器疾病、無法長期隨訪及妊娠、哺乳期婦女。年齡25～65歲，平均40.7歲。自愿簽署知情同意書后隨機分為對照組和觀察組。對照組51例予單純LEEP治療；觀察組56例予LEEP聯(lián)合膦甲酸鈉治療。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1器械和藥物LEEP器械采用意大利薩頓SURTRON FLASH 120型婦科LEEP刀；膦甲酸鈉由正大天晴股份有限公司生產(chǎn)，通用名：膦甲酸鈉氯化鈉注射液，規(guī)格250 mL：3 g，國藥準字號H20000441；HPV檢測采用杭州艾迪康醫(yī)學檢驗中心PCR技術分型檢測；TCT檢查采用美國新柏氏公司細胞檢測儀。

1.2.2手術方法兩組病例在月經(jīng)干凈3～7 d行LEEP錐切術，術前婦科常規(guī)檢查、陰道分泌物、血常規(guī)、凝血功能等檢查無明顯異常?；颊吲趴瞻螂缀笕“螂捉厥?，常規(guī)消毒鋪巾，暴露宮頸，LEEP檔位調(diào)至混切混凝，輸出功率30～40 W，采用大的LEEP三角電極逆時針錐形切除碘不著色區(qū)外3～5 mm，深度15～20 mm，創(chuàng)面電凝創(chuàng)面止血。術后探條探查宮頸管，防止宮頸管粘連。切除組織標記后用10%甲醛液固定送常規(guī)病理檢查。

1.2.3術后處理兩組病例術后均口服抗生素1周。對照組術后無特殊治療；觀察組術后即開始靜脈滴注膦甲酸鈉氯化鈉注射液，每次3 g，每日1次，連用14 d，用藥后復查腎功能。

1.3隨訪及觀察指標

術后禁性生活、盆浴3個月，并建議在以后的性生活采用工具避孕。三組病例均在術后3、6、12個月復查TCT、HPV分型檢測，必要時再次陰道鏡下宮頸活檢，觀察術后并發(fā)癥及藥物不良反應、高危型HPV轉(zhuǎn)陰率、TCT的變化及CIN的殘留與復發(fā)率。

1.4統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件包進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1兩組術后并發(fā)癥比較

見表1。隨訪3個月，兩組各有2例出現(xiàn)創(chuàng)面脫痂后陰道流血大于月經(jīng)量，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；對照組、觀察組各有4例、5例出現(xiàn)宮頸黏膜外翻，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），其余98例宮頸創(chuàng)面愈合良好，外觀光滑；兩組均未出現(xiàn)宮頸管粘連。觀察組3例靜滴膦甲酸鈉后出現(xiàn)頭暈、惡心，予放慢輸液速度，囑患者多飲水等處理后好轉(zhuǎn)。

表1　兩組術后并發(fā)癥比較［n（%）］

2.2兩組治療后高危型HPV轉(zhuǎn)陰率比較

見表2。治療后3、6、12個月觀察組的轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（治療后3個月P＜0.05，治療后6、12個月P＜0.01），同組治療后12個月轉(zhuǎn)陰率有所下降，可能是術后恢復性生活導致的重新感染。

表2　兩組治療后高危型HPV轉(zhuǎn)陰率比較［n（%）］

2.3兩組治療后TCT的變化比較

見表3。兩組治療后TCT結(jié)果均明顯改善，觀察組治療后TCT的正常比例大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（治療后3個月P＜0.01，治療后6、12個月P＜0.05）。

2.4兩組治療后CIN的殘留率和復發(fā)率比較

見表4。術后復查TCT、HPV，結(jié)果異常者行陰道鏡評估，必要時再次宮頸活檢。術后半年內(nèi)細胞學異常且有組織學證實的病變?yōu)闅埩?；術后半年內(nèi)細胞學檢查陰性，半年后才發(fā)生的經(jīng)組織學證實病變?yōu)閺桶l(fā)。觀察組治療后3、6、12個月CIN的殘留率、復發(fā)率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3　兩組治療后TCT的變化比較［n（%）］

表4　兩組治療后CIN的殘留率和復發(fā)率比較［n（%）］

3　討論

宮頸癌是影響婦女健康的常見惡性腫瘤之一。隨著宮頸篩查的普及，宮頸癌前病變即CIN發(fā)病率逐年上升。高級別CIN的自然消退率明顯低于低級別CIN，故應對其采取治療。而高危型HPV感染是高級別CIN及宮頸癌發(fā)生的重要原因，故治療高級別CIN伴高危型HPV感染是降低宮頸癌發(fā)生的重要措施。近年來，對于高級別CIN的治療方法由冷刀錐形切除術向相對保守LEEP術轉(zhuǎn)變［3，4］。LEEP是較為合適的CIN治療方法之一，但作為高級別CIN的治療手段可能有較高的病灶殘留率。Bae等［5］報道LEEP術后HPV持續(xù)感染高達35.1%，而Kreimer等［6］報道的數(shù)字為20.1%。陳梅蘭等［7］指出LEEP術后CIN的復發(fā)率為15%，而余月萍等［8］指出復發(fā)率為21.48%。本研究中單純LEEP治療組治療后3、6、12個月病毒持續(xù)感染率分別為29.5%、25.5%、27.5%，對應的病灶殘留復發(fā)率分別為19.4%、13.7%、17.6%，與文獻報道的基本一致。

由于LEEP的局限性，越來越多的學者采用手術聯(lián)合藥物的綜合治療方法。干擾素、保婦康栓等具有一定的抗病毒作用，術后聯(lián)合應用較多。張琴芬等［9］指出，LEEP聯(lián)合干擾素治療CIN伴高危型HPV感染的有效率、HPV的轉(zhuǎn)陰率顯著高于單純LEEP手術組。吳波等［10］指出，LEEP術聯(lián)合保婦康栓治療CIN合并HR-HPV有效率、HPV的轉(zhuǎn)陰率均高于單純手術組。此類研究較多，但因其均為陰道給藥，用藥周期長，部分患者長期用藥后出現(xiàn)陰道不適感，患者依從性差。膦甲酸鈉作為一種靜脈給藥途徑的藥物，用藥周期2周，相對較短，增加了患者的依從性。

膦甲酸鈉是一種焦磷酸鹽類物質(zhì)，為一種非核苷類抗病毒藥物，最先發(fā)現(xiàn)其能抑制單純皰疹病毒的復制，后來研究表明尚能抑制巨細胞病毒、水痘一帶狀皰疹病毒、慢性乙肝病毒、人乳頭狀瘤病毒、人類免疫缺陷病毒感染后并發(fā)感染病毒的復制［11，12］。在不影響細胞DNA聚合酶的濃度下，膦甲酸鈉在病毒特異性DNA聚合酶的焦磷酸鹽結(jié)合位點產(chǎn)生選擇性抑制作用，從而表現(xiàn)出抗病毒活性。在臨床應用研究中取得良好的療效，并逐漸成為臨床上較為常用的一種廣譜抗病毒藥物。

膦甲酸鈉的血清蛋白結(jié)合率14%～17%，在體內(nèi)不代謝，主要經(jīng)腎排出，腎功能損害是其最主要的不良反應［13，14］。在臨床應用中應重視給藥個體化，用藥期問患者應攝取充足水分，定期監(jiān)測患者腎功情況，若出現(xiàn)腎功異常應及時停藥。本研究中觀察組56例中3例出現(xiàn)頭暈、惡心等反應，用藥后檢測腎功能未發(fā)現(xiàn)有異常病例，說明了該藥的安全性較好。

目前臨床上已證實膦甲酸鈉對低危型感染引起的尖銳濕疣有效。文獻報道［15］膦甲酸鈉聯(lián)合CO2激光方案可增強Thl介導的細胞免疫，抑制Th2介導的體液免疫，促進HPV的清除，對于防止復發(fā)性尖銳濕疣復發(fā)有重要價值。近年來，國內(nèi)外也有少量學者將其應用于高危型HPV感染。Peter等［16］采用膦甲酸鈉與干擾素聯(lián)合治療宮頸炎持續(xù)HPV感染患者，有效抑制了HPV感染，減輕患者的炎癥反應，改善宮頸糜爛程度；陳麗娟等［17］認為膦甲酸可以有效提高HPV的轉(zhuǎn)陰率，且無明顯不良反應，是一種安全、有效的治療方法；更多還原謝虹等［18］報道膦甲酸鈉治療能夠顯著提高宮頸炎持續(xù)HPV感染患者HPV的轉(zhuǎn)陰率；羅敏等［19］指出重組人干擾素聯(lián)合膦甲酸鈉氯化鈉治療HPV病毒感染宮頸炎療效顯著，提高HPV的轉(zhuǎn)陰率；而陳君霞等［20］認為膦甲酸鈉對高危型HPV感染無明顯療效。研究結(jié)果不甚統(tǒng)一，需進一步證實。

本研究以高級別CIN伴高危型HPV感染患者作為研究對象，將其分為兩組，分別予以常規(guī)LEEP手術治療和LEEP聯(lián)合膦甲酸鈉治療，并對治療后HPV轉(zhuǎn)陰率、TCT的變化及CIN的復發(fā)殘留率等數(shù)據(jù)進行比較，旨在證實膦甲酸鈉的治療效果。研究結(jié)果顯示，LEEP聯(lián)合膦甲酸鈉治療高級別CIN伴高危型HPV感染顯著提高了高危型HPV的轉(zhuǎn)陰率，降低了術后CIN的殘留和復發(fā)率，治療效果優(yōu)于單純LEEP治療，彌補了單純手術治療的不足。本研究明確LEEP手術聯(lián)合膦甲酸鈉治療高級別CIN伴高危型HPV感染的可行性及其臨床價值，為臨床提供了一種新的辦法。

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Clinical research of LEEP combined with foscarnet sodium in treatment of high-grade cervical intraepithelial neoplasia with high risk HPV infection

WANG Jing1ZHOU Yan1XIA Lihua1YU Xiao2
1.Department of Gynaecology，Quzhou Center Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University，Quzhou 324000，China；2.Department of Gynaecology，Women and Children Health Care Hospital of Quzhou City in Zhejiang Province，Quzhou324000，China

R737.33

A

1673-9701（2016）21-0021-04

2016-04-28）

浙江省中醫(yī)藥科技計劃項目（2016ZB138）；浙江省衢州市科技計劃項目（2013080）