王正澤，林　輝，趙　磊，陳　慧

(南京長澳醫(yī)藥科技有限公司，江蘇 南京 210038)

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甲磺酸卡莫司他關(guān)鍵中間體的合成

王正澤，林輝，趙磊，陳慧

(南京長澳醫(yī)藥科技有限公司，江蘇 南京 210038)

以對胍基苯甲酸鹽酸鹽和對羥基苯乙酸-N,N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯為原料、草酰氯為鹵化劑、吡啶為縛酸劑合成了甲磺酸卡莫司他關(guān)鍵中間體N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯鹽酸鹽，總收率96.6%，并優(yōu)化了其合成工藝。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR、13CNMR 和質(zhì)譜確證。該合成方法原料易得，反應條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

甲磺酸卡莫司他；N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯鹽酸鹽；合成工藝

甲磺酸卡莫司他(camostatmesilate)，商品名為Foipan，化學名為N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯甲磺酸鹽，是由日本小野藥品工業(yè)研究所研發(fā)的非肽類蛋白酶抑制劑，1985年在日本上市，主要用于慢性胰腺炎急性癥狀的緩解。其結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖 1　甲磺酸卡莫司他的結(jié)構(gòu)式

N,N-二甲基氨基甲酰甲基-4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯鹽酸鹽(卡莫司他鹽酸鹽，Ⅰ)是合成甲磺酸卡莫司他的關(guān)鍵中間體。主要有2種合成方法[1-3]：一是將對胍基苯甲酸鹽酸鹽(Ⅱ)與對羥基苯乙酸-N,N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯(Ⅳ)在縮合反應催化劑二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)參與下反應得到目標化合物，該方法采用昂貴的DCC作為縮合反應催化劑，反應耗時長，后處理困難；二是將化合物Ⅱ與鹵化劑反應制得對胍基苯甲酰氯鹽酸鹽(Ⅲ)，然后與化合物Ⅳ反應得到目標化合物，該方法將對胍基苯甲酸鹽酸鹽制備為活性高的酰氯，反應轉(zhuǎn)化率大大提高，具有成本低、反應周期短、后處理簡單等優(yōu)點，更利于工業(yè)化生產(chǎn)。作者對后一種工藝進行了優(yōu)化改進，解決了環(huán)境污染大和縮合反應收率較低的問題。合成路線如圖2所示。

圖2卡莫司他鹽酸鹽的合成路線

Fig.2The synthetic route of camostat hydrochloride

1　實驗

1.1試劑與儀器

對胍基苯甲酸鹽酸鹽，湯陰科信有機合成有限公司；對羥基苯乙酸-N,N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯，南京康滿林化工實業(yè)有限公司。

AV-500 型核磁共振儀，德國Bruker公司；1100 LC/MS型質(zhì)譜儀，美國Agilent公司；U3000型高效液相色譜儀，美國戴安公司。

1.2方法

1.2.1對胍基苯甲酰氯鹽酸鹽(Ⅲ)的合成

在500 mL反應瓶中依次加入86.0 g二氯甲烷、43.13 g(0.20 mol)對胍基苯甲酸鹽酸鹽和7.31 g (0.10 mol)N,N-二甲基甲酰胺。攪拌下滴加30.46 g(0.24 mol)草酰氯。加熱回流反應5 h。冷卻至室溫，過濾、干燥，得白色粉末狀固體46.50 g，即對胍基苯甲酰氯鹽酸鹽，收率99.4%(文獻[3]收率按100%計),純度93.84%(HPLC，面積歸一化法,下同)。

1.2.2卡莫司他鹽酸鹽(Ⅰ)的合成

在500 mL反應瓶中依次加入95.0 g乙腈、23.73 g(0.10 mol)對羥基苯乙酸-N，N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯、24.56 g(0.105 mol)對胍基苯甲酰氯鹽酸鹽。攪拌至物料完全溶解后，冰浴冷卻下滴加11.88 g(0.15 mol)吡啶，滴畢，升溫至30～35 ℃反應2 h。減壓蒸出溶劑。向殘留物中加入70.0 mL異丙醇，升溫溶解，冷卻析晶，過濾，干燥，得類白色粉末狀固體42.27 g，收率97.2%(文獻[3]收率74.0%)，純度97.08%。1HNMR(500 MHz，DMSO-d6),δ：10.76(s,1H，HCl)，8.19(d,2H,Ph-H)，7.96(s,4H,-NH)，7.48(m,4H,Ph-H)， 7.26(d,2H,Ph-H)，4.83 (s,2H,-CH2)，3.84(s,2H,-CH2)，2.93(s,3H,-CH3)，2.84(s,3H，-CH3)。13CNMR(500 MHz，DMSO-d6),δ：170.59，165.76，163.94，155.77，149.36，141.07，131.99，131.35，130.52，125.34，122.58，121.59，61.64，35.17，34.84。ESI-MS，m/z：399.2[M-HCl+H]+(分子量：434.88)。

2　結(jié)果與討論

2.1對胍基苯甲酰氯鹽酸鹽(Ⅲ)的合成工藝優(yōu)化

2.1.1鹵化劑的選擇

常見羧羥基的鹵化劑有PCl5、PCl3、POCl3、SOCl2、草酰氯和三苯基膦氯化物等[4]。其中，PCl5反應比較激烈；PCl3和POCl3活性稍弱，適用于脂肪羧酸或活性大的羧酸鹽的鹵置換反應；SOCl2反應中易產(chǎn)生污染較大的酸性氣體，如SO2等；三苯基膦氯化物比較昂貴；草酰氯具有反應溫度低、反應溫和、副產(chǎn)物少等優(yōu)點，是一種較為環(huán)保的鹵化劑。因此，本研究選擇草酰氯作為鹵化劑。

2.1.2溶劑的影響

固定化合物Ⅱ(0.20 mol)、DMF(0.10 mol)和草酰氯(0.22 mol)的用量，回流反應，考察常用非質(zhì)子溶劑對反應的影響，結(jié)果如表1所示。

表1溶劑對反應的影響

Tab.1　The effect of solvents on the reaction

由表1可知，選用不同的溶劑時化合物Ⅲ收率基本一致，當以二氯甲烷為溶劑時產(chǎn)物純度最高，無溶劑反應時產(chǎn)物純度其次，但是無溶劑反應過程中反應過于激烈且不穩(wěn)定。因此，選擇二氯甲烷作為溶劑。

2.1.3草酰氯用量的影響

固定化合物Ⅱ(0.20 mol)、DMF(0.10 mol)的用量，以二氯甲烷為溶劑回流反應，考察草酰氯用量對反應的影響，結(jié)果如表2所示。

表2草酰氯用量對反應的影響

Tab.2 The effect of oxalyl chloride dosage on the reaction

草酰氯用量/mol反應時間/h收率/%純度/%0.201888.876.740.221097.591.770.24599.493.840.26599.693.80

由表2可知，草酰氯用量為0.20 mol時，化合物Ⅲ的收率為88.8%、純度為76.74%，隨著草酰氯用量的增加，收率和純度均升高，當草酰氯用量大于0.24 mol后收率和純度增加不顯著。從經(jīng)濟角度出發(fā)，選擇草酰氯用量為0.24 mol，即對胍基苯甲酸鹽酸鹽與草酰氯的物質(zhì)的量比為1∶1.2。

2.1.4反應溫度的影響

固定化合物Ⅱ(0.20 mol)、DMF(0.10 mol)和草酰氯(0.24 mol)的用量，以二氯甲烷為溶劑，考察反應溫度對反應的影響，結(jié)果如表3所示。

表3反應溫度對反應的影響

Tab.3The effect of reaction temperature on the reaction

反應溫度/℃反應時間/h收率/%純度/%0～102076.863.3320～301083.570.57回流599.493.84

由表3可知，反應溫度對此化合物Ⅲ的收率和產(chǎn)物純度都有著很大的影響，較高的溫度可以促進反應的進行，并且可以縮短反應時間；反應溫度偏低導致化合物Ⅱ轉(zhuǎn)化率降低，化合物Ⅲ的收率下降。因此，反應宜在回流條件下進行。

2.1.5反應時間的影響

固定化合物Ⅱ(0.20 mol)、DMF(0.10 mol)和草酰氯(0.24 mol)的用量，以二氯甲烷為溶劑回流反應，考察反應時間對反應的影響，結(jié)果如表4所示。

表4反應時間對反應的影響

Tab.4　The effect of reaction time on the reaction

由表4可知，反應時間不超過5 h時，化合物Ⅱ反應不完全，化合物Ⅲ的收率和純度均較低；反應5 h時收率和純度最佳；繼續(xù)延長反應時間對產(chǎn)物收率和純度影響不大。因此，反應時間以5 h為宜。

2.2卡莫司他鹽酸鹽(Ⅰ)的合成工藝優(yōu)化

2.2.1縛酸劑的影響

酰氯與酚反應生成酯化合物的過程中通常需要加入堿作為縛酸劑，以除去反應生成的HCl小分子，從而促使反應平衡向右移動。常用縛酸劑有碳酸鉀、吡啶、N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)和三乙胺等。固定化合物Ⅲ(0.105 mol)、化合物Ⅳ(0.10 mol)和縛酸劑(0.15 mol)的用量，乙腈作溶劑，20～30 ℃攪拌反應，考察常見堿對反應的影響，結(jié)果如表5所示。

表5縛酸劑對反應的影響

Tab.5　The effect of acid acceptor on the reaction

由表5可知，選用不同縛酸劑，化合物Ⅰ的收率和純度不同，以吡啶為縛酸劑時產(chǎn)物收率和純度最高。因此，選用吡啶作為縛酸劑。

2.2.2化合物Ⅲ用量的影響

固定化合物Ⅳ(0.10 mol)和吡啶(0.15 mol)的用量，乙腈為溶劑，20～30 ℃攪拌反應，考察化合物Ⅲ用量對反應的影響，結(jié)果如表6所示。

表6化合物Ⅲ用量對反應的影響

Tab.6The effect of compound Ⅲ dosage on the reaction

化合物Ⅲ用量/mol反應時間/h收率/%純度/%0.100382.292.440.105290.293.480.110289.893.60

由表6可知，化合物Ⅲ用量偏少導致化合物Ⅳ反應不完全，產(chǎn)物收率和純度較低；當化合物Ⅲ用量為0.105 mol時，產(chǎn)物收率和純度均較高；當化合物Ⅲ用量超過0.105 mol后，化合物Ⅳ轉(zhuǎn)化率增加不顯著，產(chǎn)物收率和純度沒有明顯增加。從經(jīng)濟角度出發(fā)，選擇化合物Ⅲ用量為0.105 mol，即對羥基苯乙酸-N,N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯與對胍基苯甲酰氯鹽酸鹽的物質(zhì)的量比為1∶1.05。

2.2.3反應溫度的影響

固定化合物Ⅳ(0.10 mol)、化合物Ⅲ(0.105 mol)和吡啶(0.15 mol)的用量，乙腈為溶劑，考察反應溫度對反應的影響，結(jié)果如表7所示。

表7反應溫度對反應的影響

Tab.7The effect of reaction temperature on the reaction

反應溫度/℃反應時間/h收率/%純度/%20～25290.293.4830～35297.297.0850～55195.290.29

由表7可知，在20～25 ℃下反應，底物反應不完全，產(chǎn)物收率和純度偏低；在30～35 ℃下反應時，產(chǎn)物收率和純度均較高；反應溫度過高時，產(chǎn)物收率和純度反而下降。因此，反應溫度以30～35 ℃為宜。

2.2.4反應時間的影響

固定化合物Ⅳ(0.10 mol)、化合物Ⅲ(0.105 mol)和吡啶(0.15 mol)的用量，乙腈為溶劑，30～35 ℃攪拌反應，考察反應時間對反應的影響,結(jié)果如表8所示。

由表8可知，當反應時間為2 h時，產(chǎn)物收率和純度最高，反應時間超過2 h后，產(chǎn)物收率和純度降低。因此，反應時間以1～2 h為宜。

表8反應時間對反應的影響

Tab.8　The effect of reaction time on the reaction

3　結(jié)論

以對胍基苯甲酸鹽酸鹽和對羥基苯乙酸-N,N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯為原料合成了卡莫司他鹽酸鹽，總收率96.6%，高于文獻值(74.0%)[3]。對合成工藝進行了優(yōu)化，確定合成對胍基苯甲酰氯鹽酸鹽的優(yōu)化條件為：二氯甲烷為溶劑，對胍基苯甲酸鹽酸鹽與草酰氯的物質(zhì)的量比為1∶1.2，反應溫度為回流，反應時間5 h。合成卡莫司他鹽酸鹽的優(yōu)化條件為：吡啶為縛酸劑，對羥基苯乙酸-N,N-二甲基甲酰氨基甲酰甲酯與對胍基苯甲酰氯鹽酸鹽的物質(zhì)的量比為1∶1.05，反應溫度為30～35 ℃，反應時間1～2 h。以草酰氯為鹵化劑具有反應溫和、副產(chǎn)物少等優(yōu)點，是一種較為環(huán)保的鹵化試劑。該工藝簡單穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[1]尹秀梅，全紅梅，樸憲，等．甲磺酸卡莫他特的合成[J]．化學研究與應用，2004，16(6)：859-860．

[2]王曉天，張建賓，金汝城．對胍基苯甲酸鹽酸鹽的制備及衍生物卡莫他特甲磺酸鹽的合成[J]．精細化工，2004，21(8)：597-599．

[3]前川裕三.メシル酸カモスタットの製造方法：JP2002114755[P].2002-04-16．

[4]姚其正．藥物合成反應[M]．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2012:295-298．

Synthesis of Key Intermediate of Camostat Mesilate

WANG Zheng-ze,LIN Hui,ZHAO Lei,CHEN Hui

(C&OPharmaceuticalTechnology(Holdings)Limited，Nanjing210038，China)

Usingp-guanidinobenzoicacidhydrochlorideandp-hydroxyphenylaceticacid-N,N-dimethylformamideformylmethylesterasrawmaterials，oxalylchlorideasahalogenatingagent，pyridineasaacidacceptor，thekeyintermediateofcamostatmesilate[N,N-dimethylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)phenylacetatehydrochloride]wassynthesizedwiththetotalyieldof96.6%.Andthesyntheticprocesswasoptimized.Thestructureoftargetcompoundwasconfirmedby1HNMR，13CNMRandMS.Thismethodhasadvantagesofeasetoobtainrawmaterials，mildreactionconditions，andsuitableforindustrialproductions.

camostatmesilate；N,N-dimethylcarbamoylmethyl-4-(4-guanidinobenzoyloxy)phenylacetatehydrochloride;syntheticprocess

2016-04-28

王正澤(1986-)，男，江蘇淮安人，工程師，主要從事藥物合成工藝研究及產(chǎn)業(yè)化，E-mail:wangzhengze@changao.com。

10.3969/j.issn.1672-5425.2016.09.011

TQ 463.24

A

1672-5425(2016)09-0046-04

王正澤，林輝，趙磊，等.甲磺酸卡莫司他關(guān)鍵中間體的合成[J].化學與生物工程，2016，33(9)：46-49.