廖海球，王正安，李 燕，金 鑫，劉 超，劉 亮，尹朝發(fā)

（婁底市中心醫(yī)院腫瘤科，婁底 417000）

調強放療聯(lián)合內分泌治療中晚期前列腺癌的近期療效觀察

廖海球，王正安，李 燕，金 鑫，劉 超，劉 亮，尹朝發(fā)

（婁底市中心醫(yī)院腫瘤科，婁底 417000）

目的：觀察調強放療聯(lián)合內分泌治療中晚期前列腺癌的近期療效及毒副反應。方法：將患者分為A、B、C三組，即調強放療+間歇內分泌治療組（A組）50例，采用調強放療，同步給予間歇性內分泌治療（給藥方式同C組）；三維適形放療+內分泌治療組（B組）50例，采用三維適形放療，同步給予間歇性內分泌治療（給藥方式同C組）；兩組均采用6MV的X射線照射，總劑量DT=70～76Gy，每次 1.8～2Gy，每周5次；單純內分泌治療組（C組）50例，亮丙瑞林，3.75mg/次，皮下注射，每28天一次+比卡魯胺 50mg 口服 每日一次。隨訪3年，評價3組的療效及不良反應。結果：A、B及C三組的有效率分別為84%、68%、46%，A、B組分別和C組比較均有顯著差異；A組的毒副反應顯著低于B組，與C組無顯著差異；A組的1、2、3年生存率顯著高于C組，A組的1年生存率顯著高于B組，而A、B兩組比較2、3年生存率無顯著差異。結論：調強放療聯(lián)合間歇性內分泌治療中晚期前列腺癌的近期療效好，毒副反應輕，患者大多能耐受，是一種行之有效的治療方法。

前列腺癌；調強放療；內分泌治療；三維適形放療

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，是歐美國家男性癌癥死亡的主要原因之一［1］。隨著我國經(jīng)濟的飛速發(fā)展，人們生活習慣的改變和人口老齡化的進展，前列腺癌的發(fā)病率逐年攀升，對中老年男性的生命健康和生活質量造成嚴重威脅［2］。前列腺癌發(fā)病隱匿，大部分患者待出現(xiàn)臨床癥狀而被檢出時已屬于中晚期，并且常因年齡較大、合并癥較多而不適宜行手術治療，因此，放療和內分泌治療成為很好的選擇。越來越多的學者進行臨床研究以選擇療效確切、毒副反應輕、老年人耐受的治療方法用于前列腺癌的治療。本文采用調強放療聯(lián)合內分泌治療中晚期前列腺癌患者，并與三維適形放療聯(lián)合內分泌治療和單純內分泌治療進行對比，分析其近期療效和毒副反應。

1 資料與方法

1.1 入組標準 經(jīng)病理組織學證實且不適宜行根治性前列腺切除術或拒絕手術的前列腺癌患者，KPS 評分≥60分，無放療禁忌癥，且滿足以下任何一項：（1）血清PSA≥20ng /mL；（2）Gleason 評分8～10 分；（3）MRI檢查提示為T3期（腫瘤侵透前列腺包膜或精囊）或者T4期（腫瘤侵犯精囊外的鄰近結構，如膀胱頸、尿道外括約肌、直腸、提肛肌或骨盆側壁），伴或不伴區(qū)域淋巴結轉移。

1.2 一般資料 選取2009年8 月～2011年8 月在我院腫瘤科治療符合入組條件的前列腺癌患者150例，隨訪3年。將其分為A組：調強放療+內分泌治療組（IMRT+ET）50例，平均年齡為65歲（46～80）歲，PSA為（37.8 ± 20.51）ng /mL，Ⅲ期23 例，Ⅳ期27 例。B組：三維適形放療+內分泌治療組（3D-CRT+ET）50例，平均年齡為68歲（43～78）歲，PSA 為（36.8±19.42）ng /mL，Ⅲ期26例，Ⅳ期24 例。C組：單純內分泌治療組（ET）50例，平均年齡為66歲（49～87）歲，PSA 為（35.9 ±19.3）ng /mL，Ⅲ期25例，Ⅳ期25 例。以上分期均參照2010年AJCC 前列腺癌TNM 分期標準。三組基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 IMRT和3D-CRT方法 患者在Discovery 590 KT CT模擬機上模擬定位，掃描范圍從L2到坐骨下緣下10cm，層間距3mm。將CT 掃描圖像傳輸至CMS Xio 4.70放射治療計劃系統(tǒng)。臨床醫(yī)師根據(jù)CT掃描圖像結合盆腔MRI檢查結果在計劃系統(tǒng)內勾畫腫瘤靶區(qū)，CTV包括前列腺、精囊腺靶區(qū)及盆腔淋巴結引流區(qū)，PTV 為CTV 前上下左右均勻外擴0.5cm，后外擴0.3cm，同時勾畫危及器官如直腸、膀胱、股骨頭等。物理師按要求為每例患者制定治療計劃。IMRT計劃選擇7野共面技術照射，設野角度安排在360°范圍內均勻分布，3D-CRT計劃采用5野共面照射，使用整體擋鉛或多葉準直器（MLC）進行適形，所有計劃均盡量避開危及器官，均進行不均勻組織校正。采用醫(yī)科達醫(yī)用電子直線加速器（ELEKTA presise2508）進行治療。要求95% PTV 體積接受100%以上的處方劑量照射，直腸、膀胱均為V70≤25%，雙側股骨頭V50≤5%，恥骨V70≤25%。物理師按要求為每例患者制定治療計劃，采用6MV的X射線照射，處方劑量PTV=70 ～ 76Gy，每次 1.8～ 2Gy，每天1次，每周5次，全部患者均順利完成治療計劃全部患者均順利完成治療計劃。

1.3.2 間歇內分泌治療方法 所有患者均拒絕手術去勢治療，采用藥物去勢+抗雄激素內分泌治療：亮丙瑞林，3.75mg/次，皮下注射，每28天一次+比卡魯胺 50mg 口服 每日一次。 內分泌治療聯(lián)合放療者，在放療第1 天聯(lián)合應用，并每月監(jiān)測血清PSA，待PSA ＜0.2ng/mL，并維持最低值2個月后停藥，進入間歇期。間歇期定期隨訪，采用Phoenix［3］定義標準，當PSA檢測值超過最低值2ng/L時即判定為生化復發(fā)，則進入第2個治療周期，再次開始內分泌治療，如此循環(huán)往復。

1.4 觀察指標 放射治療2個月后，根據(jù)治療前后盆腔MRI的改變評價腫瘤消退情況進行近期療效評價。完全緩解（CR）：腫瘤完全消退維持4周以上，無新病灶出現(xiàn)；部分緩解（PR）：腫瘤消退≥50%維持4周以上，無新病灶出現(xiàn)；無變化（NC）：腫瘤消退＜50%或增大＞25%；病變進展（PD）：腫瘤增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶。CR+PR合計為有效（RR）。此外，觀察指標還包括PSA水平，復發(fā)與轉移率及其急性毒副反應包括白細胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降、放射性直腸損傷、放射性膀胱損傷等。急性不良反應按WHO 毒副反應評價標準和RTOG 急性放射損傷分級標準進行評價。

1.5 隨訪 隨訪3年，放療后1個月首次隨訪，以后每3 個月隨訪1次，滿1年后每6個月隨訪1 次直至滿2年。2年后每年隨訪1次。隨訪內容包括患者臨床癥狀改變情況，血清PSA，血常規(guī)、肝腎功能，盆腔B 超、CT或MRI檢查，骨掃描等，以觀察局部進展及遠處轉移等情況。

1.6 統(tǒng)計學方法 使用統(tǒng)計學軟件SPSS17.0 對實驗數(shù)據(jù)進行分析，運用Pearson Chi-Square檢驗進行比較。

2 結果

2.1 近期療效 表1結果顯示，調強放療+內分泌治療組（A組）及三維適形放療+內分泌治療組（B組）的近期療效均比單純內分泌治療組（C組）好，但A、B組之間并無顯著差異。

2.2 急性毒性反應 表2結果顯示，A組骨髓抑制、胃腸道反應和放射性直腸、膀胱損傷等副作用的發(fā)生率明顯低于B組（P＜0.05），B組發(fā)生率明顯高于C組（P＜0.05）；B組骨髓抑制、胃腸道反應和放射性直腸、膀胱損傷等副作用的發(fā)生率明顯高于C組（P＜0.05）。

2.3 1年、2年及3年生存率 表3結果顯示，與單純內分泌治療（C組）比較，調強放療+內分泌治療（A組）可顯著提高患者的1、2、3年生存率；三維適形放療+內分泌治療（B組）1、2年生存率高于單純內分泌治療（C組）。

表1 各組近期療效比較

表2 各組急性毒性反應比較

表3 各組生存率比較

3 討論

前列腺癌的主要治療方法包括手術、放療、化療、內分泌治療等。老年中晚期前列腺癌患者由于病期相對較晚且自身各種并發(fā)癥的限制，往往失去了手術機會。所以，醫(yī)學界一直在努力尋找一種治療效果好且老年人能耐受的治療方法。放療在前列腺癌的治療中發(fā)揮著根治、輔助或姑息治療的作用，因前列腺毗鄰直腸、膀胱及股骨頭等重要組織和器官，放療射野不可避免累及上述組織器官，造成直腸潰瘍出血、膀胱穿孔及股骨頭壞死等并發(fā)癥，且其發(fā)生率與照射劑量和受照體積有關，但是腫瘤局部控制率與照射劑量也呈正相關。常規(guī)放療由于受到周圍正常組織耐受量的限制，靶區(qū)劑量難以進一步提高，很多臨床研究指出30%～60% 的病例放療后前列腺活檢持續(xù)陽性［4］，所以其已被三維適形放療（3D-CRT）和調強放療（IMRT）所取代，此外，有研究顯示［5］，對肺癌患者行調強放療對食管、心臟、脊髓等正常組織的保護更好，葛小林等［6］、朱蘇雨等［7］研究結果表明在保證重要組織和器官毒性耐受條件下，IMRT計劃靶區(qū)劑量分布優(yōu)于3D-CRT 計劃，由此可見，調強放療在臨床中已得到廣泛推廣。Teh 等［8］與Zelefsky 等［9］研究表明IMRT技術較3D-CRT 更能減少直腸和膀胱受照劑量。鄧瑾等［10］研究顯示股骨頭在IMRT 計劃中D50低于3D-CRT 計劃。鐘秋子等［11］和Deamaley 等［12］的研究結果顯示IMRT組血清PSA 水平小于3D-CRT 組；發(fā)生生化復發(fā)的時間及遠處轉移的時間均大于3D-CRT 組。此外IMRT同時還可以減輕放療引起的陰莖勃起功能障礙，保存患者的性功能，減少不良事件發(fā)生率，進一步提高患者生存質量［13］。本研究結果也顯示，IMRT的骨髓抑制、胃腸道副反應及放射性直腸、膀胱損傷均較3D-CRT低，綜上所述，IMRT 在劑量、療效及不良反應方面均優(yōu)于3D-CRT。

內分泌治療是晚期前列腺癌常用的治療方法，駱華春等［14］的研究顯示同步IMRT聯(lián)合內分泌治療治療中晚期前列腺癌患者的有效率高，不良反應可耐受，預后良好。鞏傳鳳等［15］的研究通過回顧性分析IMRT聯(lián)合內分泌治療及常規(guī)放療聯(lián)合內分泌治療老年前列腺癌的近期療效及其毒副作用，兩組比較，IMRT+內分泌組療效明顯高于常規(guī)放療+內分泌組，且毒副反應明顯減低；IMRT+內分泌組3 年生存率明顯高于常規(guī)放療+內分泌組，且3 年局部復發(fā)率明顯降低。本研究也得出類似結論，IMRT+內分泌組骨髓抑制、胃腸道反應及放射性直腸、膀胱損傷的副反應均低于3D-CRT+內分泌治療組；IMRT+內分泌組的1年生存率高于3D-CRT+內分泌治療組，但2年及3年生存率較3D-CRT+內分泌治療組沒有明顯提高，此外IMRT+內分泌組的1年、2年及3年生存率均高于單純內分泌治療組，提示調強放療聯(lián)合內分泌治療能提高中晚期前列腺癌患者的近期療效及生存率，并能減少骨髓抑制、消化道反應及放射性膀胱、直腸損傷的毒副反應。Stock RG等［16］及曾昭沖［17］的研究闡述了前列腺癌內分泌治療協(xié)同放療的可能作用機制：①內分泌治療和放療均可使腫瘤細胞凋亡，兩者結合，腫瘤凋亡更明顯；②內分泌治療能使腫瘤體積縮小，減少放療時的腫瘤負荷；③內分泌治療可以消除放療引起腫瘤細胞再增殖加快的現(xiàn)象；④內分泌治療可消滅隱匿的轉移病灶；⑤放療前內分泌治療，使部分腫瘤細胞死亡，原來乏氧腫瘤細胞變成供氧豐富的細胞，乏氧細胞比例變小。綜上所述，調強放療聯(lián)合間歇性內分泌治療中晚期前列腺癌的近期療效好，毒副反應輕，患者大多能耐受，是一種行之有效的治療方法。

［1］ Fremond CM， Nicolle DM， Torres DS， et al. Control of Mycobacterium bovis BCG infection with increased inflammation in TLR4-deficient mice［J］. Microbes Infect， 2003， 5（12）: 1070-1081.

［2］ 唐志柳， 白潔， 顧麗娜， 等. 2000-2010年我國前列腺癌和乳腺癌流行狀況的系統(tǒng)性綜述［J］. 中國腫瘤， 2013， 22（4）: 260-265.

［3］ Roach M， Hanks G， Thames H， et al. JrDefining biochemical failure following Radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOGASTRO Phoenix Consensus Conference［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2006， 65（4）: 965-974.

［4］ Chauvet B， Oozeer R， Bey P， et al. Conformal radiotherapy of prostatic cancer: a general Review［J］. Cancer Radiother， 1999， 3（5）: 393-406.

［5］ 李臘枚， 黃高明， 周光華. 中央型肺癌應用IMRT和3-DCRT實現(xiàn)SBRT的劑量學比較［J］. 湖南師范大學學報（醫(yī)學版）， 2013， 10（2）: 77-80.

［6］ 葛小林， 孫新臣， 曹遠東， 等. 前列腺癌調強放療和三維適形放療劑量學對比研究［J］. 東南大學學報（醫(yī)學版）， 2009， 28（2）: 132-135.

［7］ 朱蘇雨， 溝脇尚志， 平岡眞寬， 等. 日本京都大學前列腺癌三個外放療計劃比較［J］. 腫瘤學雜志， 2008， 14（7）: 555-559.

［8］ Teh BS， Mai WY， Grant WH， et al. Intensity modulated radiotherapy （IMRT）decreases treatment-related morbidity and potentially enhances tumor control ［J］. Cancer Invest， 2002， 20（4）: 437-451.

［9］ Zelefsky MJ， Fuks Z， Hunt M， et al. High-dose intensity modulated radiation therapy for prostate cancer: early toxicity and biochemical outcome in 772 patients ［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2002， 53（5）: 1111-1116.

［10］ 鄧瑾， 鄭榮輝， 張秀萍， 等. 前列腺癌調強放療和三維適形放療臨床劑量學研究［J］. 腫瘤學雜志， 2010， 16（6）: 478-480.

［11］ 鐘秋子， 李高峰， 徐勇， 等. 62 例前列腺癌三維適形或調強放療的臨床研究［J］. 中華放射腫瘤學雜志， 2010， 19（3）: 231-235.

［12］ Deamaley D， Hall E， Jackson C， et al. l Phase Ⅲ trial of conformal Radiotherapy following neoadjuvant hormone treatement in early prostate cancer［J］. Int J Radiat Oncol Biol， 2002， 54（ 2） : 228-232.

［13］ 余子豪. 前列腺癌的三維適形或調強適形放射治療［J］. 中華泌尿外科雜志， 2006， 27（ 9） : 647.

［14］ 駱華春， 程惠華， 林貴山， 等. 中晚期前列腺癌同期調強放療聯(lián)合內分泌治療的臨床觀察［J］. 臨床腫瘤學雜志， 2012， 17（11）: 1024-1027.

［15］ 鞏傳鳳， 劉暢， 王嵐， 等. 老年中晚期前列腺癌同期調強放療聯(lián)合內分泌治療的效［J］. 中國老年學雜志， 2014， 5（34 ）: 2744-2745.

［16］ Stock RG， Cesarett JA， Hall SJ， et al. Outeomes for patients with Highgrade prostate cancer treated with a combination of brachytherapy，External beam radiotherapy and hormonal therapy［J］. BJU Int ， 2009，104（ 11） : 1631-1636.

［17］ 曾昭沖. 腹盆部腫瘤放射治療學［M］. 上海: 復旦大學出版社，2007: 438-453.

The effect of IMRT combined with endocrine therapy on the treatment of intermediate and advanced prostate cancer

Liao Hai-qiu，Wang Zheng-an，Li Yan，Jin Xin，Liu Chao，Liu Liang，Yin Zhao-fa
（Loudi Central Hospital ，Loudi 417000， China）

Objective To observe the effect and toxicity of intensity modulated radiation therapy（IMRT）combined with endocrine therapy on the treatment of intermediate and advanced prostate cancer. Methods The patients were divided into A、B、C three groups， 50 patients in Group A were treated with IMRT combined with intermittent endocrine therapy ，50 patients in Group B were treated with three-dimensional conformal radiotherapy（3D-CRT） combined with intermittent hormonal therapy ，50 patients in group C were treated with alone intermittent hormonal therapy.The patients in Groups A and B received IMRT or 3D-CRT with a dose of 70-76GY with 6MV of X-ray irradiation，1.8-2.0 GY per fraction，5 fractions per week.Endocrine therapy means leuprolide， 3.75mg / times， subcutaneously， every 28 days + bicalutamide 50mg orally once daily.The clinical results and side effects of 3 groups were observed by 3 years.Results The effective rate in A、B、 C group was 84%、68% and 46% respectively，comparing with Group C，the difference was statistically significant in Group A and B.The toxicity in Group A was significantly lower than in Group B，there was no significant difference between Group A and C.The 1，2，3-year survival rate in Group A was significantly higher than in Group C.The 1-year survival rate in Group A was significantly higher than in Group B.However，the 2，3-year survival rate difference was not significant between Group A and C. Conclusion IMRT combined with intermittent endocrine therapy can effectively improve the term effect and decreace the toxicity in the treatment of intermediate and advanced prostate cancer， most patients can also tolerate，it is an effective method of treatment.

prostate cancer； intensity modulated radiation therapy； endocrine therapy； three-dimensional conformal radiotherapy

R737.25

A

1673-016X（2016）04-0013-04

2016-03-04

婁底市科技局支持課題（2014-1）

廖海球，E-mail：liaohaiqiumw@126.com