駱飛　孫昭　白春梅

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100730

PD-1/PD-L1在胃癌中的研究進(jìn)展

駱飛孫昭白春梅#

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100730

胃癌是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要疾病之一，而現(xiàn)有的治療手段有限。當(dāng)前免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑在腫瘤的治療中取得了突破進(jìn)展，相關(guān)研究迅速覆蓋到胃癌。針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抗程序性死亡分子1（PD-1）/PD-1配體（PD-L1）抗體的臨床研究正在廣泛開(kāi)展。本文對(duì)胃癌發(fā)生的免疫機(jī)制，PD-1/PD-L1表達(dá)，抗PD-1/PD-L1抗體早期臨床研究及抗PD-1/PD-L1抗體預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物的研究進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

免疫檢驗(yàn)點(diǎn)；PD-1/PD-L1；胃癌

胃癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大因素，根據(jù)2012年數(shù)據(jù)每年預(yù)計(jì)約有72萬(wàn)人死于胃癌，已經(jīng)成為全球第五大癌癥［1］。預(yù)計(jì)我國(guó)2015年胃癌新發(fā)病例約為67.91萬(wàn)，病死例為49.8萬(wàn)，胃癌發(fā)病率僅次于肺癌，成為男性第二大常見(jiàn)的腫瘤，同時(shí)也為女性第三大癌癥，5年生存率只有27.9%［2］。少數(shù)早期胃癌患者有可能通過(guò)綜合治療治愈，晚期胃癌的一線治療大多基于鉑類及5-氟尿嘧啶的方案，靶向治療只能在一定程度上延長(zhǎng)晚期患者生存期［3-4］。盡管腫瘤治療手段不斷發(fā)展，但總體上晚期胃癌的治療有限、預(yù)后較差，亟須新的治療手段。

免疫治療已經(jīng)使黑色素瘤治療模式發(fā)生轉(zhuǎn)變，且不斷擴(kuò)展到其他腫瘤的治療。尤其是利用免疫檢測(cè)點(diǎn)的抑制性抗體，如抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、抗程序性死亡分子1（programmed death-1，PD-1）/PD-1配體（PD-1 ligand，PD-L1）抗體。本文就抗PD-1/PD-L1在胃癌相關(guān)治療藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　腫瘤免疫逃逸的免疫機(jī)制

在腫瘤免疫中，免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但腫瘤可以通過(guò)免疫逃逸而逃脫免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷，從而達(dá)到惡性增殖［5］。腫瘤發(fā)生階段，癌細(xì)胞通過(guò)改變抗原表型逃脫免疫監(jiān)視；在進(jìn)展轉(zhuǎn)移階段，通過(guò)腫瘤微環(huán)境中多種免疫抑制因子和免疫抑制細(xì)胞來(lái)抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，如抑制免疫檢查點(diǎn)及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等［6-7］。T淋巴細(xì)胞作為腫瘤免疫中的主要執(zhí)行者，受到許多協(xié)同刺激分子和抑制性分子共同調(diào)節(jié)。這些抑制分子即為免疫檢查點(diǎn)，在惡性腫瘤中，腫瘤細(xì)胞通過(guò)免疫檢查點(diǎn)通路，抑制T細(xì)胞的效應(yīng)來(lái)逃避免疫監(jiān)視，導(dǎo)致腫瘤監(jiān)視和腫瘤識(shí)別降低，最終形成免疫逃逸［8］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研制與應(yīng)用，已經(jīng)在多種惡性腫瘤中顯示了治療效果［9-10］，干預(yù)免疫檢查點(diǎn)相關(guān)信號(hào)通路已成為腫瘤治療的新策略。

CTLA-4、PD-1為T(mén)細(xì)胞表面的主要抑制性分子［11-12］。PD-1的配體包括PD-L1和PD-L2，PD-L1與其T細(xì)胞上的受體PD1相互作用，在免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用［13］。腫瘤微環(huán)境可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)，干擾素γ可以上調(diào)其表達(dá)，在細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)PD-L1的表達(dá)有利于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，誘導(dǎo)抗腫瘤T細(xì)胞的凋亡［14］。PD-L1在廣泛的癌細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞表達(dá)上調(diào)，抗原提呈細(xì)胞（APCs）及腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1均可經(jīng)PD-1/PD-L1信號(hào)通路抑制腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的活化，下調(diào)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫應(yīng)答。CTLA-4可能在早期免疫應(yīng)答發(fā)揮作用（主要是在淋巴組織發(fā)生），T細(xì)胞活化后在外周組織中PD-1表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)晚期免疫應(yīng)答［15-16］?？笴TLA-4和抗PD-1/PD-L1抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可以消除免疫抑制作用、誘導(dǎo)和增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。（圖1）

圖1　免疫檢查點(diǎn)及抑制劑作用示意圖

2　PD-1/PD-L1在胃癌中的表達(dá)及與預(yù)后關(guān)系

在許多人類腫瘤組織中均可檢測(cè)到PD-L1蛋白的表達(dá)，且腫瘤組織較正常組織中的PD-L1表達(dá)水平上調(diào)。Sun等［17］PD-L1表達(dá)的研究結(jié)果顯示，102例胃腺癌組織中PD-L1表達(dá)陽(yáng)性率為42.2%，而在對(duì)照組的正常胃組織中沒(méi)有檢測(cè)到，胃腺瘤中只有微弱表達(dá)。一些研究中，胃癌組織中PD-L1表達(dá)水平在40%～63%。IB期的臨床研究KEYNOTE-012結(jié)果也與上述結(jié)果相似，在晚期胃腺癌中PD-L1表達(dá)比例為40%［18］。盡管需要更多的研究來(lái)證實(shí)這些結(jié)果，PD-L1的表達(dá)水平與上述結(jié)果相似的癌癥，抗PD-1/PD-L1的免疫治療已經(jīng)取得了早期的成功［9，19］。

PD-1/PD-L1作用以抑制T細(xì)胞活化，逃避免疫殺傷，因此其表達(dá)常與較差的預(yù)后相關(guān)［20］；也有研究發(fā)現(xiàn)晚期胃癌編碼pd-1的PDCD1基因突變，可能為預(yù)后差的原因［21］。Sun等［17］的研究認(rèn)為，PD-Ll在胃癌中的表達(dá)與腫瘤大小、浸潤(rùn)深度及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，同時(shí)PD-Ll的表達(dá)水平是判斷患者預(yù)后的重要指標(biāo)，存活期短的患者PD-Ll表達(dá)的陽(yáng)性率普遍較高。但癌癥患者PD-L1的表達(dá)與預(yù)后關(guān)系仍然有爭(zhēng)議（表1）。Kim等［22］研究結(jié)果顯示，PD-L1在胃癌高表達(dá)預(yù)示良好的臨床病理特征和預(yù)后。產(chǎn)生研究差異的原因可能與樣本量，用于檢測(cè)PD-L1的抗體差異，以及所使用的標(biāo)本不同（冷凍與石蠟包埋組織）有關(guān)?？贵w檢測(cè)試劑商業(yè)化及同時(shí)檢測(cè)其他免疫抑制蛋白將有助于提高檢測(cè)方法的可靠性，提高研究的準(zhǔn)確性。

表1　有關(guān)胃癌PD-L1表達(dá)及其與預(yù)后關(guān)系的研究

3　早期檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑的臨床研究

靶向CTLA-4及PD-1/PD-L1通路的單抗可以阻斷抑制性信號(hào)，對(duì)多種腫瘤顯示出抗腫瘤效應(yīng)。靶向免疫檢查點(diǎn)的抑制劑也在胃癌領(lǐng)域進(jìn)行了一些探索和嘗試。

3.1抗CTLA-4抗體

Ipilimumab：是一種全人源抗CTLA-4單抗。Ⅱ期臨床試驗(yàn)NCT01585987中，入組了114例不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部腺癌者，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案治療后序貫Ipilimumab或最佳支持治療（包括含氟尿嘧啶和不含氟尿嘧啶），從官網(wǎng)目前公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，與最佳支持治療相比，Ipilimumab治療并未使患者有明顯的獲益［27］。

Tremelimumab：一種全人源化CTLA-4單抗。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中報(bào)道在18例胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者中緩解率為5%，低于二線細(xì)胞毒性藥物化療療效［19］。盡管這個(gè)試驗(yàn)未能達(dá)到預(yù)先設(shè)定的緩解率終點(diǎn)，仍有4例患者達(dá)到病情穩(wěn)定，1例達(dá)到部分緩解，且部分緩解的患者顯示出持久療效，對(duì)于晚期胃癌治療，這是相當(dāng)振奮人心的結(jié)果。

3.2抗PD-1單抗

Nivolumab：是一種全人源化抗PD-1單抗，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤及肺鱗癌。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)Checkmate-032中，入組了59例晚期胃癌患者給予Nivolumab單藥治療，總緩解率（ORR）為17%，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）率和總生存（OS）率分別為18%和49%［28］。Ⅲ期臨床試驗(yàn)NCT02267343預(yù)計(jì)入組480例患者，用于評(píng)估其在不可切除的復(fù)發(fā)及進(jìn)展期胃癌患者中的療效。另一項(xiàng)正在日本進(jìn)行的入組24例進(jìn)展期實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床研究NCT00836888已經(jīng)進(jìn)入數(shù)據(jù)分析階段。Ⅰ/Ⅱ期臨床研究NCT01928394正在進(jìn)行招募［29］，用于比較Nivolumab單藥和Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab在治療進(jìn)展期實(shí)體瘤中的療效。

Pembrolizumab：是一種人源化IgG4的抗PD-1單抗，在黑色素瘤及肺小細(xì)胞肺癌中的療效已被認(rèn)可。Keynote-012研究從162例晚期胃癌患者中篩選出39例PD-L1陽(yáng)性的患者給予pembrolizumab治療，研究者回顧ORR為33.3%，6個(gè)月的PFS率和OS率分別為24%和69%，且PD-L1的陽(yáng)性程度與無(wú)進(jìn)展生存期呈正相關(guān)［18］。根據(jù)這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果，設(shè)計(jì)了順鉑/5-FU聯(lián)合pembrolizumab的Keynote-059的Ⅱ期臨床研究。Keynote-012的結(jié)果優(yōu)于Nivolumab的Checkmate-032中的結(jié)果，可能是前者篩選了PD-L1陽(yáng)性患者入組。

3.3抗PD-L1單抗

MDX-1105（BMS-936559）：為PD-L1的全人源化IgG4單抗，在多中心Ⅰ期臨床試驗(yàn)NCT00729664中，207受試者中包括7例胃癌患者，雖然只在非小細(xì)胞肺癌、黑素瘤和腎細(xì)胞癌的晚期患者中得到了腫瘤消退和疾病長(zhǎng)期穩(wěn)定的結(jié)果，但研究結(jié)果顯示MDX-1105在晚期胃癌患者中使用相對(duì)安全［30］。

MEDI4736：也是一種抗PD-L1的單抗，在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)NCT01693562中納入16例胃癌患者中兩例患者PFS超過(guò)24周，超越了胃癌二線治療方案的中位PFS［31］。一項(xiàng)ⅠB/Ⅱ期臨床試驗(yàn)NCT02340975，擬評(píng)估MEDI4736、Tremelimumab單藥或聯(lián)用在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部腺癌中的安全性及療效，預(yù)計(jì)2017年末結(jié)束。

Avelumab：是一種工程人源化PD-L1單抗［19］，在轉(zhuǎn)移性或局限晚期實(shí)體瘤中開(kāi)展的Ⅰ期臨床試驗(yàn)NCT01772004中計(jì)劃入組1670例，其中胃/胃食管結(jié)合部腺癌者150例，用于評(píng)估Avelumab安全性及療效。另一項(xiàng)在晚期實(shí)體瘤治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)NCT01943461已完成入組，該研究在完成劑量梯度后將主要觀察在亞洲胃癌患者中的療效。

更多的納入胃癌隊(duì)列的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，未來(lái)將陸續(xù)有數(shù)據(jù)公布。

4　預(yù)測(cè)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑療效的生物標(biāo)志物

抗PD-1/PD-L1抗體主要作用PD-1/PD-L1信號(hào)通路，因此，理論上患者腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)與藥物療效可能相關(guān)。Checkmate-032研究也認(rèn)為PD-L1表達(dá)水平與治療患者的ORR有關(guān)［28］。但PD-L1的表達(dá)水平與療效之間并非簡(jiǎn)單的因果關(guān)系，免疫過(guò)程是連鎖反應(yīng)，可能會(huì)觸發(fā)或抑制其他未知的通路；且腫瘤表達(dá)蛋白是動(dòng)態(tài)過(guò)程，PD-L1表達(dá)會(huì)出現(xiàn)波動(dòng)，是否需要?jiǎng)討B(tài)觀測(cè)。一些研究已經(jīng)報(bào)道，PD-L1的陰性腫瘤也對(duì)抑制劑治療有效［32-33］；另外，目前檢測(cè)PD-L1方法無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如何找到合適的cut-off值仍然存在問(wèn)題；綜上所述，大部分研究認(rèn)為PD-L1可以預(yù)測(cè)PD-1及PD-L1類藥物近期療效而非生存獲益，將PD-L1作為預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物仍有爭(zhēng)議。由于檢查點(diǎn)免疫抑制劑能增強(qiáng)預(yù)先存在的抗腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)，CTLA-4、Bim的表達(dá)以及干擾素-γ也可能影響腫瘤對(duì)抗PD-L1抗體的反應(yīng)［34-35］。新的胃癌分子分型EBV感染型胃癌中有PD-L1擴(kuò)增［36-37］，此型患者可能受益于抗PD-1/PD-L1抗體治療。

基于基因錯(cuò)配修復(fù)（MMR）狀態(tài)的晚期癌癥抗PD-1通路免疫治療的Ⅱ期臨床研究NCT01876511中［38］，選取了三組患者：11例MMR缺陷（dMMR）大腸癌，21例MMR完全（pMMR）大腸癌，和9例dMMR非結(jié)直腸癌（包括胃癌1例）。均采用pembrolizumab方案，三組患者20周的免疫相關(guān)客觀有效率分別為40%、0%、71%，20周免疫相關(guān)的無(wú)進(jìn)展生存期分別為78%，11%，67%。盡管只是一個(gè)單臂Ⅱ期臨床研究，卻開(kāi)辟了基于基因分型篩選免疫治療受益人群的新方法。dMMR/MSI-H腫瘤由于表達(dá)新抗原，導(dǎo)致微環(huán)境中TH1/CTL活躍，且存在包括PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3和IDO多種免疫檢查點(diǎn)表達(dá)上調(diào)［39］，可能更有利于免疫治療發(fā)揮療效。因此，MMR/MSI檢測(cè)可能成為預(yù)測(cè)抗PD-1/PD-L1通路對(duì)晚期胃癌患者療效方法［39-41］。然而，在對(duì)抗PD-1/PD-L1治療高度有效的黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌中，dMMR/MSI-H發(fā)生率低，是否存在不同于MMR的免疫修飾機(jī)制。在了解MMR、腫瘤與免疫治療的關(guān)系上，還需要更多的研究。

5　展望

PD-1/PD-L1的單抗在腫瘤免疫治療中應(yīng)用正成為研究熱點(diǎn)，但對(duì)于其他新的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)進(jìn)行的研究仍在進(jìn)行。活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞及B細(xì)胞上的免疫抑制檢驗(yàn)點(diǎn)分子淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG-3）以及NK細(xì)胞表面的殺傷抑制受體KIR等，可能成為下一代免疫抑制劑的分子靶點(diǎn)［42-45］。提供更多不同靶點(diǎn)的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑可能對(duì)晚期腫瘤患者的治療及聯(lián)合治療帶來(lái)曙光。

胃癌研究中，胃癌組織中PD-L1過(guò)度表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系存在爭(zhēng)議，鑒于表達(dá)與預(yù)后關(guān)系的重要性，仍需要進(jìn)一步研究來(lái)揭示PD-L1表達(dá)與實(shí)體腫瘤預(yù)后的關(guān)系。目前可用于胃癌臨床研究的數(shù)據(jù)很有限，需要在胃癌大樣本研究中，獲取藥物療效的更多信息，以及通過(guò)有效的生物標(biāo)志物篩選出使用抗PD-1/PD-L1抗體治療的獲益人群。在藥物聯(lián)合治療上，抗PD-1/PD-L1抗體與化療、放療及其他靶向藥物聯(lián)合方面的研究值得開(kāi)展。

［1］Ferlay J，Soerjomataram I，Ervik M，et al.GLOBOCAN 2012 v1.0.Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No.11［Internet］.Lyon，F(xiàn)rance:International Agency for Research on Cancer，2013，Available online:http://globocan.iarc.fr.

［2］Chen W，Zheng R，Zeng H，et al.Cancer statistics in China，2015［J］.CACancer J Clin，2016，66（2）:115-132.

［3］Bang YJ，Vancutsem E，F(xiàn)eyereislova A，et al.Trastuzumab in combination with chemothempy versus chemotherapy alone for treatInent of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophagealagealjunction cancer（ToGA）:A phase 3，open-label，randomised controlled trial［J］.Lancet，2010，376:687-697.

［4］Fuchs CS，TomasekJ，YongCJ，et al.Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma（REGARD）:an international，randomised，multicentre，placebo-controlled，phase 3 trial［J］.Lancet，2014，383（9911）:31-39.

［5］Hanahan D，Weinberg RA.Hallmarks of cancer:the next generation［J］.Cell，2011，144（5）:646-674.

［6］Wherry EJ.T cell exhaustion［J］.Nat Immunol，2011，12: 492-499.

［7］Hayden EC.Antibody alarm call rouses immune response to cancer［J］.Nature，2012，486（7401）:16.

［8］Pardoll DM.The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy［J］.Nat Rev Cancer，2012，12（4）:252-264.

［9］Topalian SL，Hodi FS，Brahmer JR，et al.Safet，activity，and immunecorrelatesofanti-PD-1antibodyincancer［J］.NEngl JMed，2012，366:2443-2454.

［10］Hodi FS，O'Day SJ，McDermott DF，et al.Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma［J］.N Engl J Med，2010，363:711-723.

［11］Peggs KS，Quezada SA，Chambers CA，et al.Blockade of CTLA-4 on both effector and regulatory T cell compartments contributes to the antitumor activity of anti-CTLA-4 antibodies［J］.J Exp Med，2009，206:1717-1725.

［12］Schneider H，DowneyJ，SmithA，et al.Reversal of the TCR stop signal by CTLA-4［J］.Science，2006，313:1972-1975.

［13］Parry RV，Chemnitz JM，F(xiàn)rauwirth KA，et al.CTLA-4 andPD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms［J］.Mol Cell Biol，2005，25:9543-9553.

［14］Zou W，Chen L.Inhibitory B7-family molecules in the tumour microenvironment［J］.Nat Rev Immunol，2008，8: 467-477.

［15］RibasA.TumorimmunotherapydirectedatPD-1［J］.NEngl JMed，2012，366:2517-2519.

［16］Chen DS，Mellman I.Oncology meets immunology:the cancer-immunity cycle［J］.Immunity，2013，39（1）:1-10.

［17］Sun J，Xu K，Wu C，et al.PD-L1 expression analysis in gastric carcinoma tissue and blocking of tumor-associated PD-L1 signaling by two functional monoclonal antibodies［J］.Tissue Antigens，2007，69:19-27.

［18］Muro K，Chung HC，Shankaran V，et al.Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive advanced gastric cancer（KEYNOTE-012）:a multicentre，open-label，phase 1b trial［J］.Lancet Oncol，2016，17（6）:717-726.

［19］Herbst RS，Gordon MS，F(xiàn)ine GD，et al.A study of MPDL3280A，an engineered PD-L1 antibody in patients with locally advanced or metastatic tumors［J］.J Clin Oncol，2013，31:abstr 3000.

［20］Sznol M，Chen L.Antagonist antibodies to PD-1 and B7-H1（PD-L1）in the treatment of advanced human cancer［J］. Clin Cancer Res，2013，19（5）:1021-1034.

［21］Sunakawa Y.Genetic variants in tumor immune checkpoints as prognostic markers in patients（pts）with localized advanced gastric cancer（AGC）［J］.ASCO 52.Meet Abstr，2014，32:4018.

［22］Kim JW，Nam KH，Ahn SH，et al.Prognostic implications of immunosuppressive protein expression in tumors as well as immune cell infiltration within the tumor microenvironment in gastric cancer［J］.Gastric Cancer，2016，19（1）:42-52.

［23］Hou J，Yu Z，Xiang R，et al.Correlation between infltration of FOXP3 regulatory T cells and expression of B7-H1 in the tumor tissues of gastric cancer［J］.Exp Mol Pathol，2014，96:284-2891.

［24］Jiang D，Xu YY，Li F，et al.The role of B7-H1 in gastric carcinoma:clinical significance and related mechanism［J］. Med Oncol，2014，31（11）:268.

［25］Qing Y，Li Q，Ren T，et al.Upregulation of PD-L1 and APE1 is associated with tumorigenesis and poor prognosis of gastric cancer［J］.Drug Des Devel Ther，2015，9:901-909.

［26］Zhang L，Qiu M，Jin Y，et al.Programmed cell death ligand 1（PD-L1）expression on gastric cancer and its relationship with clinicopathologic factors［J］.Int J Clin Exp Pathol，2015，8（9）:11084-11091.

［27］An Efficacy Study in Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer Comparing Ipilimumab Versus Standard of Care Immediately Following First Line Chemotherapy［Internet］.Available online:https://clinicaltrials.gov.

［28］Le DT，Bendell JC，Calvo E，et al.Safety and activity of Nivolumab monotherapy in advanced and metastatic（A/ M）gastric or gastroesophageal junction cancer（GC/ GEC）:Results from the CheckMate-032 study［J］.J Clin Oncol，2016，34（4）:abstr 6.

［29］A Study of Nivolumab by Itself or Nivolumab Combined with Ipilimumab in Patients With Advanced or Metastatic Solid Tumors［Internet］.Available online:https://clinicaltrials.gov.

［30］Brahmer JR，Tykodi SS，Chow LQ，et al.Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer［J］.N Engl J Med，2012，366:2455-2465.

［31］Segal NH，Antonia SJ，Brahmer JR，et al.Preliminary data from a multi-arm expansion study of MEDI4736，an anti-PD-L1 antibody［J］.J Clin Oncol，2014，32（15）:abstr 3002.

［32］Rizvi NA，Mazie?res J，Planchard D，et al.Activity and safety of nivolumab，an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor，for patients with advanced，refractory squamous non-small-cell lung cancer（CheckMate 063）:a phase 2，single-arm trial［J］.Lancet Oncol，2015，16（3）:257-265.

［33］Paz-Ares L，Horn L，Borghaei H，et al.Phase III，randomized trial（CheckMate 057）of nivolumab（NIVO）versus docetaxel（DOC）in advanced non-squamous cell（non-SQ）non-small cell lung cancer（NSCLC）［J］.J Clin Oncol，2015，33（suppl）:abstr LBA109.

［34］Wu C，Zhu Y，Jiang J，et al.Immunohistochemical localization of programmed death-1 ligand-1（PD-L1）in gastric carcinoma and its clinical significance［J］.Acta Histochem，2006，108:19-24.

［35］Herbst RS，Soria JC，Kowanetz M，et al.Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients［J］.Nature，2014，515:563-567.

［36］Network CGAR:Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma［J］.Nature，2014，513:202-209.

［37］Kim SY，Park C，Kim HJ，et al.Deregulation of immune response genes in patients with Epstein-Barr virus-associated gastriccancerandoutcomes［J］.Gastroenterology，2015，148（1）:137-147.

［38］Le DT，Uram JN，Wang H，et al.PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency［J］.N Engl J Med，2015，372:2509-2520.

［39］Liosa NJ，Cruise M，Tam A，et al.The vigorous immune microenvironment of microsatellite instable colon cancer is balanced by multiple counter-inhibitory checkpoints［J］. Cancer Discov，2015，5:43-51.

［40］Xiao Y，F(xiàn)reeman GJ.The microsatellite instable subset of colorectal cancer is a particularly good candidate for checkpoint blockade immunotherapy［J］.Cancer Discov，2015，5（1）:16-18.

［41］Howitt BE，Shukla SA，Sholl LM，et al.Association of polymerase e-mutated and microsatellite-instable endometrial cancers with neoantigen load，number of tumor-infiltrating lymphocytes，and expression of PD-1 and PD-L1［J］.JAMAOncol，2015，1（9）:1319-1323.

［42］Luke JJ，Ott P.PD-1 pathway inhibitors:the next generation of immunotherapy for advanced melanoma［J］.Oncotarget，2015，6（8）:3479-3492.

［43］Sega EI，Leveson-Gower DB，F(xiàn)lorek M，et al.Role of lymphocyteactivation gene-3（Lag-3）in conventional and regulatory T cell function in allogeneic transplantation［J］. PLoS One，2014，9（1）:e86551.

［44］Benson DM Jr，Caligiuri MA.Killer immunoglobulin-like receptors and tumor immunity［J］.Cancer Immunol Res，2014，2（2）:99-104.

［45］Romagné F，André P，Spee P，et al.Preclinical characterization of 1-7F9，a novel human anti-KIR receptor therapeutic antibody that augments natural killer-mediated killing of tumor cells［J］.Blood，2009，114（13）:2667-2677.

R735.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.06.01

2016-04-11）

（corresponding author），郵箱：baichunmei1964@126.com