張如艷　李惠平　嚴穎　邵彬　宋國紅　邸立軍　姜晗昉　冉然　王環(huán)

北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內(nèi)科/惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京100142

妊娠相關(guān)乳腺癌33例臨床病理特征及預后分析

張如艷李惠平#嚴穎邵彬宋國紅邸立軍姜晗昉冉然王環(huán)

北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內(nèi)科/惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京100142

目的分析妊娠相關(guān)乳腺癌的臨床病理特征、治療及預后。方法回顧性分析33例妊娠相關(guān)乳腺癌患者的臨床資料，總結(jié)其臨床診治特點、病理特征、組織分型及預后，并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻分析其發(fā)病機制及臨床特征。結(jié)果33例妊娠相關(guān)乳腺癌診斷時中位年齡30歲（24～38歲），Ⅰ期及Ⅱ期者占27.3%（9/33），Ⅲ期占63.6%（21/33），Ⅳ期占9.1%（3/33）；伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者占78.8%（26/33），28例手術(shù)患者中pN3者占53.6%（15/28）。浸潤性導管癌占87.9%（29/33），浸潤性小葉癌占6.1%（2/33），其他浸潤癌占6.1%（2/33）。激素受體陽性者占54.5%（18/33），三陰性乳腺癌占24.2%（8/33），HER2表達型占21.2%（7/33）。1例于妊娠期接受新輔助化療，足月生產(chǎn)，胎兒健康。中位隨訪時間32個月（9～142個月），28例手術(shù)患者中位無病生存期16.7個月（0.9～57.9個月），中位總生存期68.1個月（8.8～142.1個月）。結(jié)論妊娠相關(guān)乳腺癌的診斷及治療常被延誤，診斷時腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多且分期晚，應(yīng)對妊娠及哺乳期間的乳腺腫塊引起重視，爭取早診斷早治療。

妊娠期；哺乳期；乳腺癌；臨床病理特征；預后

Oncol Prog，2016，14（6）

妊娠與哺乳在長期生存中被認為對乳腺癌的發(fā)生有保護作用，而近期的妊娠會增加罹患乳腺癌的風險。1996年有文獻首次報道了妊娠對乳腺癌的“雙重”作用，妊娠增加了產(chǎn)后15年內(nèi)的乳腺癌發(fā)生率，而在產(chǎn)后15年以后具有保護作用。

妊娠相關(guān)乳腺癌（pregnancy associated breast cancer，PABC）是一種特殊類型的乳腺癌，目前為大多數(shù)學者所認同的PABC的診斷標準為：妊娠期間與產(chǎn)后1年內(nèi)診斷的原發(fā)性乳腺癌［1-4］。在發(fā)達國家，妊娠婦女中乳腺癌的發(fā)生率估計為1/10000～1/3000［3］，45歲以下女性診斷的乳腺癌中PABC比例為2.6%～7%［3］，40歲以下乳腺癌中比例約10%［4］，35歲以下乳腺癌中的比例可增高至15.6%［3］。PABC與非PABC相比，尤其對年齡和分期校正后，病理特征、分子分型及預后是否更差目前仍有爭議。國內(nèi)對此方面的研究相對較少，且多為較早期研究，缺乏激素受體、HER2表達、Ki67陽性指數(shù)等生物學特征數(shù)據(jù)，妊娠期間化療的報道也較少［5-7］。本研究對33例妊娠相關(guān)乳腺癌患者的臨床病理特征、治療和預后的情況總結(jié)如下。

1　資料與方法

1.1一般資料`

檢索北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內(nèi)科2012—2015年42歲以下女性乳腺癌住院患者共357例，逐個復閱病歷，共篩出PABC 37例，占同期住院患者的10.4%，發(fā)病于2015年的4例患者因隨訪時間短未納入本研究，故本研究組共納入33例患者，發(fā)病年份在2002—2014年，發(fā)病年齡24～38歲，中位年齡30歲。其中妊娠期乳腺癌17例，產(chǎn)后1年內(nèi)乳腺癌16例；妊娠早期7例，妊娠中期4例，妊娠晚期6例；20例患者為首次妊娠時診斷，13例為2次及以上妊娠時診斷；3例患者有乳腺癌家族史；2例伴乳頭溢液；臨床表現(xiàn)均為無痛性乳腺腫塊；從發(fā)現(xiàn)癥狀到確診從最短1月內(nèi)，到最長2年內(nèi)方得到規(guī)范診治時間為1個月至2年。

1.2統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件分析，生存曲線用Kaplan-Meier法繪制。

2　結(jié)果

2.1臨床分期

Ⅰ期3例（9.1%），Ⅱ期6例（18.2%），Ⅲ期21例（63.6%），Ⅳ期3例（9.1%）；腫瘤2 cm以下者6例（18.2%），2～5 cm者17例（51.5%），大于5 cm者10例（30.3%）；其中T4分期6例（18.2%），分別為炎性乳癌1例，局部皮膚粘連2例，乳頭受侵1例，橘皮樣變1例，皮膚破潰1例；無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者7例（21.2%），1～3個腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例（15.2%），4～9個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例（3.0%），10個及以上腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者15例（45.5%），另有5例（15.2%）未進行淋巴結(jié)外科分期者，為局部晚期及Ⅳ期患者，臨床查體及影像學提示有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2病理特征

經(jīng)病理證實，29例為浸潤性導管癌（87.9%），2例為浸潤性小葉癌（6.1%），其他浸潤癌2例（6.1%）；根據(jù)腺管形成程度、細胞核的多形性及核分裂計數(shù)的情況進行組織學分級，組織學分級1級1例（3.8%），2級19例（73.1%），3級6例（23.1%），余7例未報告；ER+、HER2-者12例（36.4%），ER+、HER2+者4例（12.1%），ER-、HER2+者7例（21.2%），三陰性8例（24.2%），另有2例ER/PR均為陽性，HER2免疫組化為++，未進一步行FISH檢測；此33例患者中，ER與PR表達基本一致，僅一例ER陽性PR陰性；根據(jù)我院病理科診斷標準，Ki67低表達（≤25%）者10例（30.3%），高表達（＞25%）者18例（54.5%），余5例未報告。

2.3治療方法

33例患者中，3例Ⅳ期患者及2例局部晚期患者未進行手術(shù)，接受化療為主的綜合治療，28例接受手術(shù)為主的綜合治療，手術(shù)患者中pN3者占53.6%（15/28），5例（17.9%）為保乳手術(shù)，23例（82.1%）為改良根治術(shù)，12例（42.9%）患者術(shù)前接受新輔助化療。

妊娠期間治療及終止妊娠情況：2例于妊娠24～25周時行乳腺癌改良根治手術(shù)，其中1例術(shù)后1個月出現(xiàn)癲癇（腦轉(zhuǎn)移）提前終止妊娠，產(chǎn)活胎，后接受系統(tǒng)化療。1例妊娠7周確診后手術(shù)，1周后人工流產(chǎn)終止妊娠；1例于妊娠3周確診后手術(shù)，手術(shù)當日行人工流產(chǎn)終止妊娠。1例患者于妊娠30周時接受CTF（環(huán)磷酰胺+吡柔比星+5-FU）新輔助化療，未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，足月生產(chǎn)，胎兒健康，產(chǎn)后1個月行手術(shù)治療，術(shù)后接受輔助放化療。（表1）

2.4生存情況

截至隨訪結(jié)束，共有12例患者死亡，4例患者失訪，失訪率12.1%（4/33）。33例患者隨訪最長144個月，最短9個月，中位隨訪時間32個月?？偵嫫冢∣S）最短9個月，最長144個月，中位OS 68個月（圖1）。28例接受手術(shù)的患者無病生存期（DFS）最短1月，最長57個月，中位DFS 16.7個月。（圖2）

圖1　33例妊娠相關(guān)乳腺癌總生存時間（OS）

圖2　33例妊娠相關(guān)乳腺癌無病生存時間（DFS）

表1　33例妊娠相關(guān)乳腺癌患者的特征

3　討論

妊娠相關(guān)乳腺癌約占年輕乳腺癌的7%［8］，其預后、臨床病理特征及治療目前仍存有爭議。PABC組織分化低，Ki67指數(shù)高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多，激素受體陰性比例高［9］，研究發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌及HER2過表達的比例在PABC中也高［10］。

本中心在42歲以下的357例住院女性乳腺癌中篩查出37例PABC，占10.4%，最終入組的33例患者平均年齡30歲，最大者38歲。確診時乳腺癌分期較晚，Ⅲ期及Ⅳ期占72.7%（24/33），Ⅰ期及Ⅱ期僅占27.3%（9/33），伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者占78.8%（26/33），手術(shù)患者中pN3者占53.6%（15/28）。ER陽性者占54.5%（18/33），三陰性乳腺癌占24.2%（8/ 33），HER2表達型占21.2%（7/33）。本研究結(jié)果提示妊娠期乳腺癌診斷時分期晚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例高。

本研究收集的病例中發(fā)病年份在2002—2014年，其中2002—2005年3例，2006—2008年6例，2009—2011年10例，2012—2014年14例，均為內(nèi)科住院患者，未包含門診患者，統(tǒng)計不完全，數(shù)據(jù)結(jié)果顯示PABC發(fā)病例數(shù)呈現(xiàn)出逐年增長的趨勢，可能與同期收治患者增多有關(guān)?；颊甙┌Y分期均較晚，2013—2014年診斷的10例患者中，1例Ⅱb期，8例為Ⅲ期，1例為Ⅳ期，也提示妊娠期乳腺癌發(fā)病人數(shù)在持續(xù)增加，且存在診斷延遲現(xiàn)象。

本組患者中分期晚及病理類型更具侵襲性的趨勢與文獻報道一致［9-10］，但本組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期均較文獻中報道更高。關(guān)于分期晚原因，考慮主要與診治延遲有關(guān)。入組患者多數(shù)存在診治延遲現(xiàn)象，從發(fā)現(xiàn)癥狀到確診最長者達2年之久，延遲原因之一為妊娠期及哺乳期間因雌激素與孕激素分泌的影響，乳腺腺泡小葉充分發(fā)育，乳腺呈生理性增大，明顯脹硬，患者不易早期發(fā)現(xiàn)乳腺病變，且部分產(chǎn)科醫(yī)生對乳腺體檢亦不夠重視，妊娠哺乳期尤其是妊娠期間，需要權(quán)衡對胎兒安全的影響，即使某些檢查是安全的，患者亦經(jīng)常選擇將影像學檢查、穿刺檢查等延遲進行，導致診斷的延遲；即使做出了診斷，更多患者選擇至妊娠結(jié)束后再進行治療，導致治療的延遲。本研究中除2例妊娠早期患者終止妊娠外，僅2例于妊娠期間接受手術(shù)治療，1例于妊娠期間行新輔助化療。除此之外，我中心收治住院的患者以復發(fā)轉(zhuǎn)移患者為主，部分未出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移的患者因未住院治療可能未進入篩選，也可能某種程度上使得本組患者比文獻中報道的分期更晚。

PABC患者確診時均較年輕，年齡大多小于40歲，而年齡年輕化與更具侵襲性的病理分型及不良預后相關(guān)［11］。一項關(guān)于散發(fā)性和遺傳性乳腺癌預后的前瞻性研究POSH研究［12］評價了小于40歲乳腺癌患者的病理特征，結(jié)果表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者占50.2%，ER陰性者占33.7%，HER-2陽性者占24%。另一項大型研究［13］（3522例患者中40歲以下者451例）發(fā)現(xiàn)≤40歲與41～52歲乳腺癌患者相比，HER-2陽性比例更高，Luminal A型腫瘤的比例更低，兩組患者基底樣腫瘤分別為34.3%與27.7%。

有研究提示與非PABC相比，PABC的預后更差。2012年H.A.Azim Jr等［4］一項包括了3628例妊娠相關(guān)乳腺癌與37100例非妊娠相關(guān)乳腺癌對照的30項對照匹配研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PABC與非PABC相比，OS及DFS都更短，提示其預后差，復發(fā)風險高。Ali等人［14］將40例PABC與非PABC按照年齡和分期1∶1匹配后發(fā)現(xiàn)，兩組間的ER/HER-2表達情況、治療情況等無顯著差異，依然觀察到PABC組生存更差，PABC組中位OS 4.9年，中位DFS 2.7年，非PABC中位OS 6.0年，中位DFS 5.1年，差異有統(tǒng)計學意義。而關(guān)于妊娠使得乳腺癌預后更差的原因，可能的解釋為妊娠期間雌孕激素升高伴隨免疫抑制，可能會改變腫瘤的生物學行為使其更加具有侵襲性［14］。還有學者猜測胰島素樣因子（ILGF）和生長激素在妊娠相關(guān)乳腺癌的不良預后中可能發(fā)揮作用［15］。但也有研究根據(jù)年齡或分期匹配后發(fā)現(xiàn)PABC與非PABC之間的生存差異無統(tǒng)計學意義［8，16-17］，因此PABC預后差的原因是否與妊娠有關(guān)，還是在于人群的年輕化、更具侵襲性的腫瘤亞型、診治的延遲、診斷時分期晚、接受治療晚等因素，目前仍存有爭議。值得關(guān)注的是，薈萃分析及一些配對研究中發(fā)現(xiàn)，哺乳期乳腺癌（尤其產(chǎn)后短期內(nèi)乳腺癌）比妊娠期間乳腺癌臨床分期更晚及病理亞型更具有侵襲性，與非妊娠相關(guān)乳腺癌相比，預后差異也更顯著［8，18］。

妊娠期間乳腺癌的治療需根據(jù)疾病分期、胎齡及病人意愿綜合考慮，由腫瘤科、婦產(chǎn)科、兒科等多學科討論后作出臨床決策是最理想的。本研究中有2例妊娠早期乳腺癌患者終止妊娠，2例于妊娠中期手術(shù)治療，1例于妊娠晚期行新輔助化療，并未出現(xiàn)嚴重產(chǎn)期并發(fā)癥且胎兒出生時無先天缺陷。目前認為妊娠期間手術(shù)在任何胎齡都不是禁忌，鑒于保乳術(shù)后要做全乳放療，推薦術(shù)式為改良根治術(shù)，除非術(shù)后放療可以推遲至產(chǎn)后進行；妊娠前三個月為化療禁忌，中期及晚期根據(jù)適應(yīng)證行輔助化療或新輔助化療是可行的，但為避免血液學并發(fā)癥發(fā)生的可能，不應(yīng)在35周以后或產(chǎn)前3周內(nèi)行全身化療。臨床常用藥物為蒽環(huán)及烷化劑為基礎(chǔ)的化療；紫杉醇在妊娠期間化療的數(shù)據(jù)有限，如需應(yīng)用，應(yīng)每周給藥［19-20］；曲妥珠單抗在化療期間的應(yīng)用僅有個案報道［21-22］，若需應(yīng)用，可于產(chǎn)后開始用藥。內(nèi)分泌治療在妊娠期間為治療禁忌。有研究提示終止妊娠并不能改善預后［10］，但臨床中需根據(jù)疾病分期、生物學侵襲性及病人意愿綜合考慮做出決策。

綜上所述，妊娠相關(guān)乳腺癌易延誤診斷，預后差，應(yīng)對妊娠及哺乳期間的乳腺腫塊引起重視，積極就診，爭取早期發(fā)現(xiàn)早期治療，盲目提前終止妊娠或?qū)⒃\斷及治療推遲到產(chǎn)后進行都是不可取的。

［1］Nargotra N，Kalita D.Pregnancy Associated Breast Cancer: Awareness is the Key to Diagnosis-A Case Report［J］.J Clin Diagn Res.2015，9（11）:ED09-11.

［2］Dimitrakakis C，Zagouri Fe，Tsigginou A，et al.Does pregnancy-associated breast cancer imply a worse prognosis？A matched case-case study［J］.，2013，8（3）:203-207.

［3］Genin AS，Lesieur B，Gligorov J，et al.Pregnancy-associated breast cancers:Do they differ from other breast cancers in young women［J］.Breast，2012，21（4）:550-555.

［4］Azim HA，Santoro L，Russell-Edu W，et al.Prognosis of pregnancy-associated breast cancer:A meta-analysis of 30 studies［J］.Cancer Treat Rev.2012，38（7）:834-842.

［5］張娟，周慶豐，李青峰，等.妊娠期乳腺癌24例臨床分析［J］.中國腫瘤臨床與康復，2009（6）:560-564.

［6］齊曉偉，姜軍.妊娠期乳腺癌患者可接受化療［J］.中華乳腺病雜志（電子版），2012（5）:32.

［7］陳慧華.妊娠哺乳期乳腺癌24例分析［J］.中國誤診學雜志.2011，11（22）:5454-5455.

［8］Genin AS，Rycke DY，Stevens D，et al.Association with pregnancy increases the risk of local recurrence but does not impact overall survival in breast cancer:A caseecontrol study of 87 cases，The Breast，2015，http://dx.doi.org/ 10.1016/j.breast.2015.09.006.

［9］Frédéric A，Sibylle L，Patrick N，et al.Breast cancer in pregnancy［J］.Lancet，2012，379:570-579.

［10］Madaras L，Kovács KA，Szász AM，et al.Clinicopathological features and prognosis of pregnancy associated breast cancer-a matched case control study［J］.Pathol Oncol Res，2014，20（3）:581-590.

［11］Ribnikar D，Ribeiro JM，Pinto D，et al.Breast Cancer Under Age 40:a Different Approach［J］.Curr Treat Options Oncol，2015，16（4）:16.

［12］Copson E，Eccles B，Maishman T，et al.Prospective observational study of breast cancer treatment outcomes for UK women aged 18-40 years at diagnosis:the POSH study［J］. J Natl Cancer Inst，2013，105（13）:978-988.

［13］Keegan TH，DeRouen MC，Press DJ，et.al.Occurrence of breast cancer subtypes in adolescent and young adult women［J］.Breast Cancer Res，2012，14（2）:R55.

［14］Ali SA，Gupta S，Sehgal R，et al.Survival Outcomes in Pregnancy Associated Breast Cancer:A Retrospective Case Control Study［J］.Breast J，201218（2）:139-144.

［15］Thordarson G，Slusher N，Leong H，et al.Insulin-like growth factor（IGF）-I obliterates the pregnancy-associated protection against mammary carcinogenesis in rats:evidence that IGF-I enhances cancer progression through estrogen receptor-alpha activation via the mitogen-activated protein kinase pathway［J］.Breast Cancer Res，2004，6:R423-36.

［16］Murphy CG，Mallam D，Stein S，et al.Current or recent pregnancy is associated with adverse pathologic features but not impaired survival in early breast cancer［J］.2012，118（13）:3254-3259.

［17］Baulies S.et al.Biological and pathological features in pregnancy-associated breast cancer:a matched case-control study［J］.Eur J Gynaecol Oncol，2015，36（4）:420-423.

［18 Halaska MJ，et al.Presentation，management and outcome of 32 patients with pregnancy-associated breast cancer:a matched controlled study［J］.Breast J，2009，15（5）:461-467.

［19］Garcia-Manero M，Royo MP，Espinos J，et al.Pregnancy associated breast cancer［J］.Eur J Surg Oncol，2009，35: 215-218.

［20］Mir O，Berveiller P，Ropert S，et al.Emerging therapeutic options for breast cancer chemotherapy during pregnancy［J］.Ann Oncol，2008，19:607-613.

［21］Bader AA，Schlembach D，Tamussino KF，et al.Anhydramnios associated with administration of trastuzumab and paclitaxel for metastatic breast cancer during pregnancy［J］.Lancet Oncol，2007，8:79-81.

［22］Pant S，Landon MB，Blumenfeld M，et al.Treatment of breast cancer with trastuzumab during pregnancy［J］.J Clin Oncol，2008，26:1567-1569.

Analysis of clinicopathological features and prognosis of pregnancy associated breast cancer:33 cases

ZHANG Ru-yan LI Hui-ping#YAN Ying SHAO Bin SONG Guo-hong DI Li-jun JIANG Han-fang RAN Ran WANG Huan
Department of Breast Medical Oncology，Beijing Cancer Hospital and Institute，Peking University School of Oncology，Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research（Ministry of Education），Beijing 100142，China

ObjectiveTo analyze the clinical and pathological characteristics，treatment and prognosis of pregnancy associated breast cancer（PABC）.MethodClinical data of 33 PABC patients were reviewed，of which the treatment，pathological characteristics，histological stage and prognosis were summarized.Result33 cases of PABC patients had a median age of 30 years（24～38 years）at diagnosis，in which 27.3%（9/33）were in stage I and II，63.6%（21/33）were in stage III，and 9.1%（3/33）were in stage IV；Axillary nodes metastasis was found in 78.8%（26/33）；53.6%（15/28）had pN3in 28 patients with surgery.87.9%cases were diagnosed as invasive ductal carcinoma，6.1%（2/33）were invasive lobular carcinoma，and 6.1%（2/33）were considered to be other invasive carcinoma.54.5%（18/33）were confirmed as hormone receptor positive，24.2%（8/33）were triple-negative，and 21.2%（7/33）were determined to be HER2 over-expressed.One patient received neo-adjuvant chemotherapy during pregnancy，and delivered a healthy matured infant.Median follow-up time was 32 months（9～142 months），and median disease-free survival was 16.7 months（0.9～57.9 months）in 28 cases with surgery，and the overall survival was 68.1 months（8.8～142.1 months）.ConclusionDiagnosis and treatment of PABC was often delayed，and were at more advanced stage yet with axillary node involvement at diagnosis，thus it is important to pay more attention to breast mass noticed during pregnancy and lactation，meanwhile early diagnosis and treatment are recommended.

pregnancy；lactation；breast cancer；clinicopathological features；prognosis

R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.06.10

2016-05-23）

（corresponding author），郵箱：huipingli2012@hotmail.com