張靜　康紅剛　王寶中

聊城市人民醫(yī)院腫瘤科，山東聊城252000

沙利度胺聯(lián)合放化療對小細(xì)胞肺癌患者生存質(zhì)量及耐受性的影響

張靜#康紅剛王寶中

聊城市人民醫(yī)院腫瘤科，山東聊城252000

目的評價沙利度胺聯(lián)合放化療治療對小細(xì)胞肺癌患者的生存質(zhì)量及耐受性的影響。方法將67例局部晚期小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者分為研究組和對照組。研究組35例采用放化療聯(lián)合口服沙利度胺，對照組32例僅接受常規(guī)放化療，比較兩組患者的療效、不良反應(yīng)及生存質(zhì)量指標(biāo)。結(jié)果研究組和對照組的客觀有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.615）。兩組患者治療前后KPS評分、體質(zhì)量的改善情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而PS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.222）。研究組患者放化療期間惡心、嘔吐發(fā)生率較對照組低，便秘、頭暈發(fā)生率較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論沙利度胺聯(lián)合放化療治療小細(xì)胞肺癌可改善患者的生存質(zhì)量，提高對放化療的順應(yīng)性，值得進(jìn)一步研究。

小細(xì)胞肺癌；沙利度胺；放化療；生活質(zhì)量；不良反應(yīng)

Oncol Prog，2016，14（6）

小細(xì)胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）是肺癌中常見的一種類型，約占肺癌患者總數(shù)的20%，在我國的發(fā)病率處于較高水平。小細(xì)胞肺癌的惡性程度高，雖然初期治療緩解率高，但很快出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移范圍廣泛。目前我國治療水平較低，局限期患者中位生存期約23個月，廣泛期患者中位生存期為7～10個月。近年來抗血管生成藥物在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）中取得較好的效果［1］。如貝伐單抗延長了NSCLC患者的生存期［2］，但很少有關(guān)抗血管生成藥物治療SCLC的報道?？寡苌伤幬飪r格昂貴，對于普通患者長期應(yīng)用，是沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。沙利度胺經(jīng)證實有抗血管生成，提高患者免疫力的口服藥物，價格便宜，易于被普通患者接受。本研究采用口服沙利度胺聯(lián)合化放療治療SCLC患者，觀察患者對其耐受性及生活質(zhì)量的變化情況，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2012年3月至2014年3月在聊城市人民醫(yī)院進(jìn)行治療的67例局限期SCLC患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①全部病例均經(jīng)病理及影像學(xué)證實為局限期SCLC，至少有一個影像學(xué)可測量指標(biāo)；②患者功能狀態(tài)評分（Karnofsky，KPS）≥70分；③患者體力狀況評分（performance status，PS）≤2分；④血常規(guī)、肝腎功、心電圖、心臟彩超等檢查未提示有明顯異常；⑤年齡＜70歲；⑥預(yù)計生存期≥6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①為廣泛期SCLC；②患者治療依從性差，認(rèn)知障礙；③合并血栓、惡病質(zhì)及心腦血管等基礎(chǔ)疾??；④既往對沙利度胺有過敏史。將采用同期放化療聯(lián)合沙利度胺口服的35例患者設(shè)為研究組，將僅接受常規(guī)同期放化療的32例患者設(shè)為對照組，兩組臨床基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1　兩組患者臨床基本資料

1.2治療方案

研究組35例采用同期放化療聯(lián)合沙利度胺口服，對照組32例僅接受常規(guī)同期放化療，兩組放療計劃及化療方案均相同。具體如下：①放射治療，CT模擬定位機行模擬定位，掃描圖像通過局域網(wǎng)絡(luò)傳輸至三維治療計劃系統(tǒng)進(jìn)行三維圖像重建。用直線加速器6MV-X線照射，放療5～6周，每周5次，每日1次，2 Gy/次，總放療中位劑量為50～60 Gy。②化療方案：第1～4天順鉑30 mg，第1～5天依托泊苷l00 mg，每3周為一個周期，共完成4～6個周期化療?；熯^程中給予5-HT3受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、氯丙嗪、甲氧氯普胺等止吐；化療前及化療結(jié)束后第2天、第7天檢測血常規(guī)、肝腎功、出凝血機制。③沙利度胺給藥方法，研究組患者自放化療第1天起每晚口服沙利度胺100 mg，第2周開始增加至每晚200 mg，維持至療效評價。

1.3評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1療效評估患者放化療結(jié)束后4周進(jìn)行療效評價，采用RECIST實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。

1.3.2生活質(zhì)量①睡眠質(zhì)量評估：根據(jù)國際通用的SPIEGEL睡眠量表［3］規(guī)定的6項內(nèi)容（入睡時間、總睡眠時間、夜醒次數(shù)、睡眠深度、做夢情況、醒后感覺），分別對兩組患者治療前后進(jìn)行睡眠量表評分。②KPS評分標(biāo)準(zhǔn)：治療后的KPS評分增加或減少10分以上為改善或惡化，上下波動低于10分為穩(wěn)定。③體質(zhì)量變化評價標(biāo)準(zhǔn)：體質(zhì)量增加或減少5%及以上為好轉(zhuǎn)或惡化，波動小于5%為穩(wěn)定。④PS評分標(biāo)準(zhǔn)：治療后的PS評分增加或減少1分以上為惡化或改善，上下波動低于1分為穩(wěn)定。

1.3.3放化療不良反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)按照“WHO化療不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)”及“美國放射治療腫瘤協(xié)作組急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行評價［4］。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。-計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者近期療效比較

所有患者均化療至少4個周期，研究組有3例因嗜睡沙利度胺減量。研究組總有效率為88.58%（31/35），與對照組的84.38%（27/32）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.253，P=0.615）。（表2）

表2　兩組患者近期療效

2.2兩組患者生活質(zhì)量變化的比較

經(jīng)過4～6周期化療及放療后，研究組患者的睡眠量表評分，與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.856）；而對照組治療后睡眠量表評分，低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.015），詳見表3。治療后研究組KPS評分及體質(zhì)量變化情況均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）PS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.222），詳見表4。

表3　兩組患者治療前后SPIEGEL睡眠量表評分比較（分，±s）

表3　兩組患者治療前后SPIEGEL睡眠量表評分比較（分，±s）

組別研究組（n=35）對照組（n=32）治療前14.20±1.51 14.91±1.30治療后14.62±1.11 10.02±2.31 t值0.913 2.604 P值0.856 0.015

表4　兩組患者KPS評分、PS評分及體質(zhì)量變化情況比較

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組患者放化療期間惡心、嘔吐發(fā)生率低于對照組，頭昏、嗜睡、便秘發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；血栓形成及栓塞情況在本研究中未發(fā)現(xiàn)。兩組患者其他不良反應(yīng)如放射性皮炎、放射性肺炎、骨髓抑制等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5　兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］

3　討論

小細(xì)胞肺癌生長迅速，惡性程度高，生存期短，早期發(fā)現(xiàn)患者不足10%，雖然對放化療敏感，但易出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥而導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高。同步放化療雖然是目前國際對于局部晚期腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但我國患者耐受性較差。國外有研究顯示早期加入放療未改善總生存期，故本研究采用序貫/交替化放療［5］。

20世紀(jì)70年代“腫瘤血管新生學(xué)說”的創(chuàng)始人Folkman［6］提出了“腫瘤組織生長、轉(zhuǎn)移，必須依靠新生血管生成來提供足夠的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)來維持”，以此為基礎(chǔ)，抗血管生成治療成為腫瘤治療的主要研究方向。血管內(nèi)皮生長因子（human vascular endothelial growth factor，VEGF）是最有效的促血管生長因子，以VEGF及其受體VEGFR為靶點的治療是癌癥藥物治療的熱點。貝伐單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，是美國第一個獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥物，體內(nèi)、體外檢測證實，它可選擇性地與VEGF結(jié)合，并阻斷其生物活性，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成，達(dá)到抗腫瘤目的。國外貝伐單抗聯(lián)合化療在非小細(xì)胞肺癌的臨床研究中延長了患者的生存期［2］。國內(nèi)血管內(nèi)皮抑素（恩度）聯(lián)合化療治療NSCLC能明顯提高初、復(fù)治者的臨床受益率、疾病進(jìn)展時間及生存時間［1］。雖然抗血管生成治療取得了較好的效果，但由于價格昂貴，基于目前國內(nèi)經(jīng)濟(jì)狀況，尤其是地方醫(yī)院很多患者難以接受。

沙利度胺已被證實具有抗腫瘤作用且價格便宜，易于接受。主要機制包括抑制血管生成，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制核轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)等［7］。在肝癌［8-9］、非小細(xì)胞肺癌［10-11］、結(jié)腸癌［12］、食管癌［4］患者中進(jìn)行的臨床試驗證實，聯(lián)合沙利度胺可以改善患者生存質(zhì)量，不良反應(yīng)可以耐受，并在一定程度上改善了生存?；趪鴥?nèi)外研究，沙利度胺可以改善生存質(zhì)量且耐受性良好。本研究結(jié)果表明抗血管生成藥物沙利度胺聯(lián)合放化療在局部晚期小細(xì)胞肺癌治療過程中的安全性良好，患者生存質(zhì)量得到改善，但未見療效提高，可能與小細(xì)胞肺癌初期治療療效普遍較好及患者隨訪時間短有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)治療過程中沙利度胺聯(lián)合放化療患者惡心嘔吐的發(fā)生率較僅放化療患者少，可能因其具有止吐作用，降低了化療藥物所致的惡心嘔吐有關(guān)。而沙利度胺常見的不良反應(yīng)如嗜睡、便秘發(fā)生率增加，但未出現(xiàn)血栓栓塞情況。在國外一些關(guān)于沙利度胺的臨床試驗中增加了血栓栓塞的風(fēng)險［10］，但未提高相關(guān)死亡率，為避免血栓栓塞事件發(fā)生，本研究增加預(yù)防血栓栓塞知識宣教及每周復(fù)查出凝血機制了解凝血狀況。本研究發(fā)現(xiàn)研究組患者睡眠、KPS評分及體質(zhì)量變化情況較對照組穩(wěn)定，可能與沙利度胺增加患者食欲，改善睡眠的作用有關(guān)。雖然提高嗜睡、乏力的發(fā)生率，但患者的生活質(zhì)量得到保證，治療耐受性進(jìn)一步提高。本研究為沙利度胺聯(lián)合放化療的初步研究，由于病例數(shù)較少且隨訪時間較短未進(jìn)行生存時間相關(guān)研究，所以需要延長隨訪時間，且對于KPS評分高、PS≤1分的患者能否延長生存，延緩疾病進(jìn)展是進(jìn)一步研究的課題。

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The effect of thalidomide combined with chemoradiotherapy on the quality of life and tolerance of SCLC patients

ZHANG Jing#KANG Hong-gang WANG Bao-zhong
Department of Oncology，Liaocheng People’s Hospital，Liaocheng 252000，Shandong，China

ObjectiveTo investigate the impact of chemoradiotherapy plus thalidomide on the quality of life and tolerance in patients with small cell lung cancer（SCLC）.MethodA total of 67 patients were enrolled in the study，with 35 cases received chemoradiotherapy+thalidomide（study group），and other 32 cases had chemoradiotherapy alone（control group）.Endpoints including tumor response rate，toxicity，and quality of life were evaluated.ResultThe objective response rate was similar in both groups（P=0.615），while the KPS scores and body mass in the two groups before and after treatment were significantly different（P＜0.05），and PS scores were comparable（P=0.222）.Nausea and vomiting were less，while constipation and dizziness were more in study group compared with control group（P＜0.05）.ConclusionThalidomide in combination with chemoradiotherapy is effective in improving the quality of life in patients with SCLC，ameliorating the treatment compliance，which is clinically applicable.

small cell lung carcinoma；thalidomide；chemoradiotherapy；quality of life；adverse reactions

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.06.15

2015-11-05）

（corresponding author），郵箱：sdzhangji83@126.com