韓建軍　賈霖　賈冬　高飛　劉小軍

綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院腫瘤科，四川綿陽(yáng)621000

順鉑聯(lián)合紫杉醇同步放化療治療肺癌的臨床研究

韓建軍#賈霖賈冬高飛劉小軍

綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院腫瘤科，四川綿陽(yáng)621000

目的研究順鉑聯(lián)合紫杉醇化療方案同步放化療治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床療效。方法選擇接受治療的中晚期NSCLC患者118例，按照治療方式將其分為觀察組與對(duì)照組，每組各59例。對(duì)照組患者給予放射治療，觀察組給予順鉑聯(lián)合紫杉醇同步放化療。觀察兩組患者的療效以及治療前后C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎性因子水平，程序化細(xì)胞死亡分子5（PDCD5）蛋白水平和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組6個(gè)月疾病控制率（DCR）為77.97%，高于對(duì)照組的61.02%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組平均生存時(shí)間為（16.87±3.85）個(gè)月，高于對(duì)照組的（13.56±2.73）個(gè)月，觀察組1年生存率為81.36%，高于對(duì)照組的61.02%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后CRP、TNF-α、IL-6水平均低于對(duì)照組，PDCD5蛋白水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組骨髓抑制，Ⅲ、Ⅳ級(jí)粒細(xì)胞減少發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論順鉑聯(lián)合紫杉醇同步放化療治療NSCLC患者的療效優(yōu)于單純放療，但其不良反應(yīng)較單純放療嚴(yán)重。

順鉑；紫杉醇；同步放化療；肺癌

Oncol Prog，2016，14（6）

目前隨著環(huán)境以及生活方式的改變，肺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。由于缺乏早期發(fā)現(xiàn)及診斷肺癌的有效方法，大多數(shù)肺癌患者經(jīng)診斷發(fā)現(xiàn)已到晚期，因此失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)［1］。臨床資料顯示，80%的肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。對(duì)于NSCLC患者的臨床治療，鉑類聯(lián)合紫杉醇化療方案已成為治療中晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案，其1年生存率約為40%［2］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，順鉑聯(lián)合紫杉醇化療方案同步放化療治療NSCLC可有效提高患者的近期療效，改善預(yù)后［3］。本研究將順鉑聯(lián)合紫杉醇化療方案同步放化療應(yīng)用于NSCLC患者的臨床治療獲得了一定的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年8月至2014年7月于綿陽(yáng)市第三人民醫(yī)院接受治療的中晚期NSCLC患者118例，按照治療方式將其分為觀察組與對(duì)照組，每組各59例。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷為Ⅲa期或Ⅲb期NSCLC；ECOG體力狀況評(píng)分為0～2；首次化療患者；耐受鉑類及紫杉類藥物化療及放療者；預(yù)期生存時(shí)間＞90 d者；簽訂知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往放化療患者；合并其他部位轉(zhuǎn)移患者；患有神經(jīng)系統(tǒng)及精神疾病，孕婦、哺乳期女性等特征人群；依從性差的患者。觀察組患者男性38例，女性21例，平均年齡（58.02±3.28）歲；對(duì)照組患者男性42例，女性17例，平均年齡（57.85±3.48）歲。兩組患者性別、年齡、腫瘤分期、病理分型等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1　兩組患者基線特征比較

1.2方法

對(duì)照組患者給予三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT），設(shè)備選擇VARIAN醫(yī)用直線加速器。影像科醫(yī)師及主管醫(yī)師協(xié)商勾畫腫瘤靶區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)（CTV）、計(jì)劃靶區(qū)（PTV）及危及器官。GTV：肺窗下勾畫縱隔肺內(nèi)病灶，縱隔窗下勾畫邊界病灶，陽(yáng)性縱隔淋巴結(jié)及正常器官；CTV：于GTV基礎(chǔ)上，按病灶病理情況外放0.6～0.8 cm；PTV：于CTV基礎(chǔ)上，按病灶部位外放1.0～1.5cm。放療劑量為1.8～2.0 Gy/d，5次/周，連續(xù)放療6周，總劑量為56～60 Gy。治療中肺部最大耐受量V20為20%～25%，V10為35%～40%，V5為50%～55%。

觀察組患者給予順鉑聯(lián)合紫杉醇化療同步放療治療。放射治療方法同對(duì)照組，于放療第1周、4周給予患者兩個(gè)周期化療，具體方法為：將135 mg/m2紫杉醇溶于500 ml生理鹽水中靜脈滴注，70 mg/m2順鉑溶于200 ml生理鹽水中靜脈滴注，1次/周。

1.3觀察指標(biāo)

兩組患者治療后予CT、MRI檢查，觀察兩組治療前后C反應(yīng)蛋白（C Reaction Protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎性因子水平；觀察治療前后程序化細(xì)胞死亡分子5（programmed cell death 5，PDCD5）蛋白水平，不良反應(yīng)發(fā)生情況。PDCD5蛋白、CRP、TNF-α、IL-6水平均以ELISA法檢測(cè)，嚴(yán)格按照各試劑盒說明書進(jìn)行。不良反應(yīng)評(píng)判依據(jù)加拿大國(guó)家癌癥和腫瘤研究所臨床研究組不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（NCIC-CTG）［4］。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

近期療效評(píng)價(jià)依據(jù)WHO實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）［5］，評(píng)價(jià)患者6個(gè)月的完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、進(jìn)展（PD）、穩(wěn)定（SD）?？陀^緩解率（ORR）=（PR+CR）患者例數(shù)/總患者例數(shù)，疾病控制率（DCR）=（PR+CR+SD）患者例數(shù)/總患者例數(shù)，無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為患者開始治療到疾病進(jìn)展或患者死亡時(shí)間。遠(yuǎn)期療效：統(tǒng)計(jì)兩組患者平均生存時(shí)間及1年生存率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)-數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)比較，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者近期療效比較

觀察組與對(duì)照組患者ORR分別為42.37%和28.81%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組DCR為77.97%，高于對(duì)照組的61.02%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2　兩組患者近期療效比較［n（%）］

2.2兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

觀察組平均生存時(shí)間為（16.87±3.85）個(gè)月，對(duì)照組平均生存時(shí)間為（13.56±2.73）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.3869，P＜0.01）；觀察組1年隨訪期間死亡11例，1年生存率為81.36%，對(duì)照組1年隨訪期間死亡23例，1年生存率為61.02%，兩組1年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.9496，P= 0.0147）。

2.3兩組患者治療前后CRP、TNF-α、IL-6等炎性因子水平比較

兩組患者治療前CRP、TNF-α、IL-6比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后CRP、TNF-α、IL-6水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后CRP、TNF-α、IL-6水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

2.4兩組患者治療前后PDCD5蛋白水平比較

治療前，觀察組PDCD5蛋白水平為（0.84± 0.49）ng/ml，對(duì)照組PDCD5蛋白水平為（0.85± 0.18）ng/ml，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.1471，P= 0.8833）；治療后，觀察組PDCD5蛋白水平為（1.14± 0.37）ng/ml，高于對(duì)照組的（0.98±0.35）ng/ml，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.4130，P=0.0174）。

表3　兩組-治療前后CRP、TNF-α、IL-6等炎性因子水平比較（±s）

表3　兩組-治療前后CRP、TNF-α、IL-6等炎性因子水平比較（±s）

項(xiàng)目CRP（mg/L）TNF-α（UG/L）IL-6（UG/L）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=59）7.28±1.43 46.86±3.58 17.98±3.17 60.86±4.38 37.57±3.48 55.83±5.57對(duì)照組（n=59）7.30±1.21 64.97±3.42 18.02±3.40 84.30±4.71 37.83±3.55 78.14±5.42 t值0.0820 28.0962 0.0661 27.9930 0.4017 22.0497 P值0.9348 0.0000 0.9474 0.0000 0.6886 0.0000

2.5兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者惡心嘔吐、放射性肺炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者骨髓抑制及Ⅲ、Ⅳ級(jí)粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4　兩組患者不良反應(yīng)比較［n（%）］

3　討論

對(duì)于Ⅲa期或Ⅲb期NSCLC患者行單純放療的療效較差，其5年生存率只有5%，其原因主要是局部腫瘤細(xì)胞未能有效控制而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［6］。對(duì)于中晚期NSCLC患者，放化療聯(lián)合治療療效優(yōu)于單純放療。研究發(fā)現(xiàn)同步放化療具有下述優(yōu)點(diǎn)：①放療與化療具有相互協(xié)同作用。放療能夠殺傷腫瘤細(xì)胞DNA，增強(qiáng)化療對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，化療可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，改善腫瘤組織血供，使腫瘤細(xì)胞快速進(jìn)入G2/M期，促進(jìn)化療的增敏作用；②同步放化療可縮短療程，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，抵抗腫瘤細(xì)胞亞群；③化療可有效抑制遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移病灶，縮短總療程［7］。Furuse等［8］將同步放化療應(yīng)用于肺癌的臨床治療，其有效率為84%，平均生存時(shí)間達(dá)16.5個(gè)月，其療效優(yōu)于單純放療。在放療過程中，肺部最大耐受量是決定放射性肺炎發(fā)生的重要因素。本研究中，兩組患者因肺部最大耐受量V20、V10、V5均相對(duì)較低，故兩組患者放射性肺炎發(fā)生率也均相對(duì)較低。

紫杉醇為細(xì)胞周期抗腫瘤藥物，可以通過抗微管作用將腫瘤細(xì)胞積聚于較為敏感的G2/M期［9］。紫杉醇能夠干擾腫瘤細(xì)胞Bcl-xl與Bcl-2h基因的正常表達(dá)，促使其凋亡，并且還可提升乏氧細(xì)胞再氧合水平，降低腫瘤細(xì)胞的再增殖水平，具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性及放射增敏作用［10］。Solomon等［11］應(yīng)用紫杉醇同步放化療治療NSCLC，其1年生存率達(dá)72%，總生存時(shí)間為23.6個(gè)月，顯著優(yōu)于單純放療。Takayama等［12］研究發(fā)現(xiàn)，卡鉑聯(lián)合紫杉醇同步放化療治療NSCLC，其1年生存率達(dá)85%，總生存時(shí)間為110周。順鉑能夠直接作用于腫瘤細(xì)胞DNA，阻斷腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄［13］。Nakamura等［14］應(yīng)用順鉑聯(lián)合紫杉醇同步放化療治療NSCLC，其1年生存率約為76.5%，中位生存時(shí)間為26.4個(gè)月。王寶強(qiáng)等［15］研究發(fā)現(xiàn)，順鉑聯(lián)合紫杉醇同步放化療治療晚期NSCLC，其1年生存率約為72.10%，中位生存時(shí)間達(dá)16.4個(gè)月。在本研究中，觀察組6個(gè)月DCR、平均生存時(shí)間、1年生存率均優(yōu)于對(duì)照組，提示順鉑聯(lián)合紫杉醇同步放化療治療Ⅲa或Ⅲb期NSCLC患者療效優(yōu)于單純放療，但其不良反應(yīng)發(fā)生率也高于單純放療。崔林等［16］應(yīng)用不同劑量的紫杉醇同步放化療治療NSCLC患者，結(jié)果表明紫杉醇劑量越大，不良反應(yīng)越嚴(yán)重。本研究中，觀察組骨髓抑制及Ⅲ、Ⅳ級(jí)粒細(xì)胞減少發(fā)生率均高于對(duì)照組，與上述研究結(jié)果一致。

PDCD5為細(xì)胞凋亡正調(diào)控基因，對(duì)細(xì)胞凋亡起調(diào)控作用［17］。Li等［18］研究發(fā)現(xiàn)，PDCD5蛋白可經(jīng)活化線粒體凋亡通道提高順鉑殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，而順鉑又可誘導(dǎo)PDCD5蛋白的表達(dá)。PDCD5表達(dá)水平與腫瘤分化程度，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。趙青等［19］研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織內(nèi)PDCD5水平顯著降低，正常肺組織中PDCD5 mRNA水平約為肺腺癌組織的2.4倍。趙丹寧等［20］研究證明，NSCLC患者體內(nèi)PDCD5水平顯著低于正常人，化療有效患者體內(nèi)PDCD5水平顯著高于化療無效患者，且順鉑能夠誘導(dǎo)PDCD5的表達(dá)，并與放化療協(xié)同促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。本研究中，觀察組患者治療后PDCD5水平高于對(duì)照組，且兩組治療后PDCD5水平升高，提示順鉑聯(lián)合紫杉醇同步放化療可有效誘導(dǎo)PDCD5的表達(dá)，提高患者體內(nèi)PDCD5水平。

總之，順鉑聯(lián)合紫杉醇同步放化療治療NSCLC療效優(yōu)于單純放療，并且可改善患者體內(nèi)炎性因子及PDCD5水平，但其不良反應(yīng)較單純放療嚴(yán)重。

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Clinical study of concurrent chemoradiation therapy with paclitaxel and cisplatin for lung cancer

HAN Jian-jun#JIALin JIADong GAO Fei LIU Xiao-jun
Department of Oncology，the Third People’s Hospital in Mianyang City，Mianyang 621000，Sichuan，China

ObjectiveTo study the clinical effect of concurrent chemoradiation therapy with paclitaxel and cisplatin in non-small cell lung（NSCLC）patients.Method118 cases of advanced NSCLC were enrolled in the study，and were stratified into study group or control group according to respective treatment，with 59 cases in each，and concurrent chemoradiation with cisplatin+paclitaxel or radiotherapy alone was administered，respectively.The level of CRP，TNF-α，IL-6 and PDCD5 protein in both groups before and after treatment were observed，and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups.ResultThe disease control rate（DCR）in the study group was 77.97%，higher than that in the control group at 61.02%（P＜0.05）；the average survival time in study group was（16.87±3.85）months，and was longer than that in control group at（13.56±2.73）months；for one-year survival，a rate of 81.36%vs 61.02%was observed in study group and control group，respectively，with significant difference observed（all P＜0.05）；after treatment，the level of CRP，TNF-α and IL-6 in study group were all lower，while the PDCD5 protein was higher than those in the control group（all P＜0.05）；besides，more bone marrow suppression and grade III or IV granulocytopenia were observed in study group than in control group（P＜0.05）.ConclusionThe concurrent chemoradiation therapy with paclitaxel and cisplatin was superior than radiotherapy alone in the treatment for NSCLC，though comes along with more serious adverse reactions.

paclitaxel；cisplatin；concurrent chemoradiation therapy；lung cancer

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.06.20

2016-01-14）

（corresponding author），郵箱：hanjj5@163.com