戴國(guó)梁，朱立靜，宗　陽(yáng)，何書(shū)芬，居文政*

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院　臨床藥理科，江蘇　南京　210029；2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)　藥學(xué)院，江蘇　南京　210029)

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芍藥顆粒劑制備工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

戴國(guó)梁1，朱立靜2，宗陽(yáng)2，何書(shū)芬2，居文政1*

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院臨床藥理科，江蘇南京210029；2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南京210029)

目的:優(yōu)化芍藥顆粒劑的制備工藝，對(duì)其成品的質(zhì)量控制方法和穩(wěn)定性進(jìn)行研究。方法:對(duì)芍藥首先采用水提工藝進(jìn)行提取，并考察浸膏的濃縮干燥工藝，采用正交設(shè)計(jì)法對(duì)顆粒劑的輔料配比進(jìn)行優(yōu)化；最后按照顆粒劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行質(zhì)量檢查。結(jié)果:芍藥水提取實(shí)驗(yàn)最佳提取工藝為加10倍量的水、煎煮2次、每次1 h；選擇輔料為糖粉和糊精，稠浸膏：糖粉：糊精比例為3 ∶3 ∶1，并以90%乙醇為潤(rùn)濕劑，采用濕法制粒的方法，干燥溫度為60 ℃，所制得顆粒劑經(jīng)檢查符合相關(guān)要求。結(jié)論:所制得的芍藥顆粒劑比較適合當(dāng)前生產(chǎn)要求，質(zhì)量檢查方法方便且易于操作、產(chǎn)品合格率高。

芍藥;芍藥苷;顆粒劑;正交設(shè)計(jì)；輔料配比

芍藥為芍藥科植物芍藥或其變種毛果芍藥栽培品的根[1]，花大而美麗，一般種植3～5年， 9～10月采挖，去泥后放入開(kāi)水中煮5～15 min，撈出后去皮曬干即可。加工后的芍藥呈粉白色或白色，故又稱“白芍”。該藥材兩端平截，呈圓柱形，平直或稍彎曲[2]。質(zhì)堅(jiān)實(shí)，不易折斷，斷面較平坦，類白色或微帶棕紅色，形成層環(huán)明顯，射線放射狀。中醫(yī)學(xué)表明該藥味微苦而酸，性微寒，其根入藥有斂陰養(yǎng)血，平抑肝陽(yáng)，收汗緩中之功效[3]。藥理學(xué)研究表明白芍具有鎮(zhèn)痛、解痙、鎮(zhèn)靜的作用，主要治療月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)前腹痛、盜汗、頭痛等癥狀。化學(xué)成分方面成分主要為芍藥苷、芍藥花苷、牡丹酚，尚含揮發(fā)油、苯甲酸、樹(shù)脂、脂肪油等等[4]。由于芍藥主要活性成分易溶于水，且在臨床應(yīng)用時(shí)可以直接煎煮服用，故本次試驗(yàn)采取水煮法提取有效物質(zhì)。芍藥在臨床上亦有采用藥材打粉直接水服，但存在服用量大、口感差，易發(fā)霉變質(zhì)且攜帶不方便等?？紤]到芍藥的功能主治，用藥患者為病程時(shí)間比較長(zhǎng)的慢性生理功能患者，因此本次實(shí)驗(yàn)選擇制成顆粒劑[5]。顆粒劑是將預(yù)處理的藥物與適宜的輔料配合而制成的顆粒狀制劑[6]。其主要特點(diǎn)是可以直接吞服，也可以沖入水中飲入，應(yīng)用和攜帶比較方便，溶出和吸收速度較快[7]。

本實(shí)驗(yàn)對(duì)芍藥采用水提工藝進(jìn)行提取，并考察浸膏的濃縮干燥工藝，采用正交設(shè)計(jì)法對(duì)芍藥顆粒劑的輔料配比進(jìn)行優(yōu)化；最后按照顆粒劑的質(zhì)量檢查方法進(jìn)行芍藥顆粒劑的質(zhì)量檢查。

1　材料與方法

1.1供試材料

無(wú)水乙醇、糖粉、糊精等常規(guī)試劑均為分析純，購(gòu)至國(guó)藥化學(xué)試劑公司；索式提取器、電子天平(上海越平科學(xué)儀器有限公司)；DHG-9140A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海三發(fā)科學(xué)儀器有限公司)；循環(huán)水式多用真空泵(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀RE-3000(上海亞榮生化儀器廠)；HDM-1000D數(shù)顯攪拌電熱套(江蘇省金壇市榮華儀器制造有限公司)，芍藥購(gòu)至南京同仁堂。

1.2芍藥稠浸膏的制備

1.2.1芍藥提取液的制備將凈選的芍藥水洗除雜，烘干，粉碎成粗粉；稱取芍藥粗粉500 g，放入圓底燒瓶中，并加入10倍量的蒸餾水，加熱回流1 h，抽濾得浸出液?；亓魈崛? 次，合并每次抽濾所得浸出液，即為芍藥提取液。

1.2.2芍藥提取液的醇沉優(yōu)化將所得芍藥提取液按藥液比濃縮至1 ∶2(mL/g)，藥液放冷后，邊攪拌邊緩慢加入95%乙醇溶液，當(dāng)溶液含醇量達(dá)到60%時(shí)停止加入，過(guò)濾，濾液密閉冷藏24 h，得到芍藥提取精制液。

1.2.3芍藥提取物的濃縮干燥將所得芍藥提取溶液在真空條件下50 ℃，減壓濃縮至50 mL。將濃縮液取出置于蒸發(fā)皿中進(jìn)行蒸發(fā)，得芍藥浸膏，放置于50 ℃烘箱中12 h減壓干燥得浸膏粉。

1.3芍藥顆粒劑的處方篩選

1.3.1芍藥顆粒劑中的輔料選擇設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)，選擇芍藥稠浸膏、糖粉、糊精用量的比例(A)，乙醇(潤(rùn)濕劑)濃度(B)和干燥溫度(C)3個(gè)因素對(duì)制粒成型工藝影響較大的因素為考察因素。每個(gè)因素選擇3個(gè)水平，詳見(jiàn)表1。得到不同配方的顆粒劑，以合格率為指標(biāo)選擇最佳輔料配比。

表1　因素水平

1.3.2芍藥顆粒劑的制備將芍藥稠浸膏和輔料制軟材，過(guò)篩制粒，整粒干燥。輔料分別為糖粉、糊精，以90%的乙醇為潤(rùn)濕劑，取芍藥稠浸膏75 g依次加入適量的潤(rùn)濕劑與粘合劑混合均勻制軟材，過(guò)篩制粒，于60 ℃通風(fēng)干燥12 h，過(guò)篩整粒，然后分裝、密封、包裝。

1.4芍藥顆粒劑的質(zhì)量檢查

1.4.1粒度檢查除另外規(guī)定，按照粒度和粒度分布測(cè)定法檢查，將所得芍藥顆粒分別過(guò)一號(hào)篩網(wǎng)(200 μm)和五號(hào)篩(180 μm)網(wǎng)進(jìn)行測(cè)定,要求不能通過(guò)一號(hào)篩和能通過(guò)五號(hào)篩的總和不得超過(guò)供示量的15%[8]。實(shí)驗(yàn)重復(fù)3 次。

1.4.2干燥失重檢查分取制得的芍藥顆粒劑5組，按照干燥失重測(cè)定法測(cè)定，于105 ℃干燥箱中干燥至恒重，要求減失的質(zhì)量不得超過(guò)2.0%。

1.4.3水分檢查取3組芍藥顆粒劑10 g分別置于真空干燥箱中，按照水分測(cè)定法測(cè)定，加熱至100 ℃，10 min后稱取重量,減失不得超過(guò)6.0%。

1.4.4溶化性檢查分取芍藥顆粒劑10 g，加入200 mL熱水，5 min后觀察現(xiàn)象，需全部溶化或者輕微渾濁不得有異物。

2　結(jié)果與分析

2.1芍藥稠浸膏

通過(guò)對(duì)芍藥藥材經(jīng)浸泡凈洗、干燥、粉碎，通過(guò)醇沉的方法除去雜質(zhì)，經(jīng)過(guò)濃縮干燥工藝獲得干浸膏154.28 g。

2.2芍藥顆粒劑的處方篩選

以顆粒合格率為指標(biāo)，將比例(A，芍藥干浸膏 ∶糖粉 ∶糊精)，乙醇濃度(B)、干燥溫度(C)、空白(D)。按照L9(3)4正交設(shè)計(jì)進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果詳見(jiàn)表2;綜合以上因素，確定最佳處方為A3B2C2。

表2　正交試驗(yàn)結(jié)果

2.3芍藥顆粒劑的制備

根據(jù)正交試驗(yàn)結(jié)果，按照以下處方制備芍藥顆粒劑 ∶芍藥稠浸膏 ∶糖粉 ∶糊精=3 ∶3 ∶1，取20.00 g芍藥浸膏粉，加入75 g糖粉、25 g糊精，加入適量90%乙醇混勻制成軟材(握之成團(tuán)，輕壓即散)，過(guò)20目篩制粒，60 ℃溫度進(jìn)行干燥，過(guò)篩制粒。制得顆粒劑成型率高，基本符合成產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)。

2.4芍藥顆粒劑的質(zhì)量檢查結(jié)果

粒度檢查結(jié)果為粒度不合格粒度為5.20%、5.88%、6.05%，均小于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的15%，因此，該顆粒劑符合粒度檢查的標(biāo)準(zhǔn)[9]；干燥失重部分每組所選芍藥顆粒劑質(zhì)量為2 g，經(jīng)干燥失重后，損失質(zhì)量均小于2.0 %，符合標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)水分測(cè)定法測(cè)得質(zhì)量分別為9.80 g、9.85 g、9.90 g，所得水分含量分別為2.0 %、1.5 %、1.0 %,均小于標(biāo)準(zhǔn)6.0 %，符合標(biāo)準(zhǔn)；溶化性檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)A、B組芍藥顆粒劑全部溶化且沒(méi)有任何異物，C組基本全部溶解且沒(méi)有任何異物，符合顆粒劑質(zhì)量檢查標(biāo)準(zhǔn)中溶化性檢查標(biāo)準(zhǔn)，故符合標(biāo)準(zhǔn)[10]。

3　結(jié)論與討論

本實(shí)驗(yàn)是以芍藥顆粒劑的合格率為指標(biāo)，使用正交設(shè)計(jì)法[11]，考察比例(A，芍藥干浸膏：糖粉：糊精)，乙醇濃度(B)、干燥溫度(C)、空白(D)4項(xiàng)因素對(duì)芍藥顆粒劑制備工藝影響，探測(cè)出最佳的芍藥顆粒劑的制備工藝；考慮到煎煮法是一種使芍藥的受熱時(shí)間較長(zhǎng)的一種提取方法，芍藥成分中的活性物質(zhì)具有很好的水溶性，故采用水煮法進(jìn)行提取較為適宜[12]。

顆粒劑相比于普通片劑的優(yōu)點(diǎn)是：溶解時(shí)間短[13]、藥物溶出迅速(3分鐘內(nèi)可以在常溫水中全部崩解且能通過(guò)2號(hào)篩)、患者吸收快，生物利用度高，不良反應(yīng)小，能降低部分藥物對(duì)胃的刺激性[14]。且服用方便，可直接用水吞服，也可放入適量溫開(kāi)水中攪拌均勻后服用。本實(shí)驗(yàn)中依據(jù)藥物成分特性進(jìn)行選擇，對(duì)稀釋劑和黏合劑的種類及用量來(lái)進(jìn)行篩選[15]。

本次實(shí)驗(yàn)通過(guò)水煮法提取芍藥有效活性物質(zhì)，通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)化輔料配比，最終獲得實(shí)驗(yàn)結(jié)果。按這種輔料配比與崩解劑加入方法制備的芍藥顆粒劑比較適合當(dāng)前生產(chǎn)要求，質(zhì)量檢查方法方便且易于操作、產(chǎn)品合格率高。

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(責(zé)任編輯：馬世堂)

Preparation Technology and Quality Standard ofHerbaceousPeonyGranules

DAI Guo-liang1, ZHU Li-jing2, ZONG Yang2, HE Shu-fen2, JU Wen-zheng1*

(1.Department of Clinical Pharmacology, Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine,Nanjing 210029, China;2.College of Pharmacy, Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210029, China)

Objective: To optimize the preparation technology ofherbaceouspeonygranules, and to study the quality control method and stability of the finished product. Methods: The peony is first dealt with water extracting process for extraction, and the effect of the extract concentration and drying process, by using the orthogonal design method of peonyPaeonialactifloragranules ratio is optimized; finally according to granule quality standard methods of quality inspection. Results: Herbaceous peony extraction experiments show the optimum extraction process with 10 times the amount of water and decocting 2 times, 1 h for each time; the choice of materials for the sugar and dextrin, the thick extracts: sugar: dextrin ratio of 3 ∶3 ∶1 and 90% ethanol as wetting agent by wet granulation method of granules after inspection to meet the relevant requirements. Conclusion: the preparation of the peony granules is suitable for the current production requirements, and quality inspection method is convenient and easy to operate, with high product qualification rate.

Herbaceouspeony;Herbaceouspeonyglucoside; granules; Orthogonal design; Supplementary material proportion

2016-05-01

科技部重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)(2012ZX09303009-002)，江蘇省中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才(LJ200906)，江蘇高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程項(xiàng)目(2010)。

戴國(guó)梁 (1988-)，男，江蘇省揚(yáng)州市人，研究實(shí)習(xí)員，主要從事中藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究；*通訊作者：居文政，教授，E-mail:wzhju333@163.com。

R944.2+7

A

1673-8772(2016)04-0031-04