李湘燕， 楊 陽， 王玉芳

·論著·

兒童尿路感染臨床特點(diǎn)及病原菌分布和耐藥性

李湘燕， 楊 陽， 王玉芳

目的 分析兒童尿路感染的臨床特點(diǎn)，主要病原菌分布、藥敏結(jié)果及耐藥菌產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素，為臨床抗感染治療提供依據(jù)。方法 對北京大學(xué)第一醫(yī)院2009－2013年住院的179例尿路感染患兒進(jìn)行回顧性分析。Logistic回歸分析大腸埃希菌產(chǎn)ESBL的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 各年齡段患兒尿路感染的膀胱輸尿管反流比例沒有明顯差異。3歲以上2個(gè)年齡組泌尿系結(jié)構(gòu)異常、應(yīng)用激素及免疫抑制劑比例顯著高于3歲以下組。尿中分離的病原菌前3位分別是大腸埃希菌（34.6 %），屎腸球菌（25.7 %）和銅綠假單胞菌（13.4 %）。大腸埃希菌產(chǎn)ESBL率為77.4 %，大腸埃希菌對頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢噻肟耐藥率均＞70 %，銅綠假單胞菌對各類抗菌藥物耐藥率均＜20 %，腸球菌中未發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素菌株。Logistic回歸分析顯示近期應(yīng)用抗菌藥物是大腸埃希菌產(chǎn)ESBL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.009，OR： 20.02，95 % CI： 2.143～187.07）。結(jié)論 泌尿系統(tǒng)畸形、膀胱輸尿管反流和激素、免疫抑制劑的應(yīng)用是兒童尿路感染的主要易患因素。先前抗菌藥物的使用是兒科尿路感染耐藥菌產(chǎn)生的重要危險(xiǎn)因素。

兒童， 尿路感染， 細(xì)菌耐藥

尿路感染是嬰幼兒及兒童常見的細(xì)菌感染性疾病之一，可累及腎臟，并由于反復(fù)感染導(dǎo)致腎臟損傷及瘢痕形成，需要及時(shí)有效的抗菌藥物治療。兒童作為特殊年齡段，需要對其感染的臨床特點(diǎn)及病原體耐藥情況進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。本研究旨在通過分析我院2009年1月－2013年12月各年齡組兒童尿路感染的臨床特點(diǎn)、主要病原菌分布及藥敏結(jié)果，并進(jìn)行耐藥菌產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素分析，為臨床合理有效的抗感染治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料來源

2009年1月－2013年12月于北京大學(xué)第一醫(yī)院住院，年齡≤14歲，依據(jù)臨床癥狀、體征、尿常規(guī)及尿培養(yǎng)陽性診斷尿路感染患者179例。通過電子病歷系統(tǒng)收集患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、尿液分離菌等數(shù)據(jù)。

尿路感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：患兒出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、尿路刺激癥狀、腰痛、腹痛等臨床癥狀，尿常規(guī)可見白細(xì)胞增多，中段尿培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)≥105/mL。依據(jù)美國CDC定義［1］，社區(qū)獲得感染：患者住院前或住院48 h內(nèi)發(fā)生的感染；醫(yī)院獲得感染：患者入院48 h后發(fā)生的尿路感染；免疫抑制狀態(tài)：服用糖皮質(zhì)激素（潑尼松≥10 mg/d）或免疫抑制劑1個(gè)月以上。

1.2 病原體的培養(yǎng)、鑒定和藥敏試驗(yàn)

所有患者的中段尿培養(yǎng)分離病原體采用法國生物梅里埃公司VITEK-2系統(tǒng)進(jìn)行菌種鑒定和抗菌藥物MIC測試。5種主要分離菌共167株納入抗菌藥物藥敏分析，同一患者多次培養(yǎng)為同一菌種者，以首次培養(yǎng)結(jié)果的藥敏結(jié)果記入統(tǒng)計(jì)。各菌種質(zhì)控菌株均采用CLSI推薦質(zhì)控菌株，依據(jù)CLSI 2014年版折點(diǎn)判讀藥敏結(jié)果［2］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用中位數(shù)（median）及四分位數(shù)（interquartile ratio，IQR）表示。不同年齡組間臨床特點(diǎn)比較采用卡方或Fisher精確檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多組間的兩兩比較，P＜0.013（0.05/4= 0.012 5）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Logistic單因素和多因素回歸分析進(jìn)行產(chǎn)ESBL的大腸埃希菌危險(xiǎn)因素分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床合并癥及易患因素

比較住院不同年齡段的尿路感染患兒的合并癥及易患因素發(fā)現(xiàn)，各年齡段尿路感染患兒的膀胱輸尿管反流發(fā)生率無明顯差異。8～14歲組中泌尿系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常比例顯著高于新生兒組、1個(gè)月～3歲組、4～7歲組。而4歲以上2個(gè)年齡組腎臟疾病、應(yīng)用激素及免疫抑制劑比例顯著升高。先天性免疫缺陷在3歲以下特別是新生兒組尿路感染所占比例顯著高于4歲以上。各組患兒細(xì)菌培養(yǎng)前應(yīng)用抗菌藥物的比例都在40 %以上，各組間沒有顯著差異。3歲以下年齡組社區(qū)獲得感染比例＞50 %，而4歲以上年齡組醫(yī)院獲得感染的比例較高（＞?70 %），見表1。

2.2 主要分離細(xì)菌耐藥情況

尿液分離病原菌的分布：大腸埃希菌占34.6 %（62/179）、屎腸球菌25.7 %（46/179）、銅綠假單胞菌13.4 %（24/179）、糞腸球菌10.1 %（18/179）、肺炎克雷伯菌9.5 %（17/179）、奇異變形桿菌3.9 %（7/179）和其他細(xì)菌2.8 %（5/179）。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBL率分別為77.4 %（48/62）和70.6 %（12/17）。藥敏結(jié)果顯示，大腸埃希菌對阿莫西林-克拉維酸敏感率為50.0 %，對頭孢呋辛敏感率僅7.7 %。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對第三、四代頭孢菌素的敏感率在24.4 %～62.9 %。大腸埃希菌對碳青霉烯類藥物保持100 %敏感率，而有5.9 %肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類耐藥。大腸埃希菌對呋喃妥因仍具有較高的敏感率。尿液分離的銅綠假單胞菌對有抗假單胞菌活性的β內(nèi)酰胺類抗菌藥物具有較高的敏感率（79.2 %～100 %）。腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌對阿米卡星的敏感率都在94 %以上，見表2。腸球菌藥敏結(jié)果顯示，糞腸球菌對青霉素和氨芐西林的敏感率在80 %以上，而屎腸球菌的敏感率則＜5 %，糞腸球菌和屎腸球菌對紅霉素的敏感率均＜20 %，糞腸球菌和屎腸球菌對萬古霉素和利奈唑胺的敏感率均為100 %，未出現(xiàn)耐萬古霉素腸球菌（VRE）菌株。糞腸球菌對呋喃妥因保持了90 %以上的敏感率，見表3。

2.3 大腸埃希菌產(chǎn)ESBL的臨床相關(guān)危險(xiǎn)因素

本研究藥敏結(jié)果可見，產(chǎn)ESBL是腸桿菌科細(xì)菌主要的耐藥機(jī)制。我們將患兒的基礎(chǔ)疾病、應(yīng)用激素和免疫抑制劑、培養(yǎng)前應(yīng)用抗菌藥物及留置導(dǎo)尿管等多個(gè)臨床因素納入Logistic回歸分析，單因素回歸分析顯示：女性患兒、應(yīng)用激素和免疫抑制劑、尿培養(yǎng)前應(yīng)用抗菌藥物可能與大腸埃希菌產(chǎn)ESBL相關(guān)，見表4。多因素Logistic回歸結(jié)果顯示用年齡校正后應(yīng)用抗菌藥物是檢出產(chǎn)ESBL大腸埃希菌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.009， OR： 20.02，95 % CI： 2.143～187.07），Hosmer and Lemeshow檢測值0.741。

表1 不同年齡段患兒的合并癥、易患因素及預(yù)后比較Table1 Clinical characteristics of children in terms of age group

表2 大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌對抗菌藥物敏感率和耐藥率Table2 Susceptibility of Escherichia coli， Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa isolates from urine to antimicrobial agents

表3 糞腸球菌和屎腸球菌對抗菌藥物敏感率和耐藥率Table3 Susceptibility of Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium isolates from urine to antimicrobial agents

表4 產(chǎn)ESBL大腸埃希菌的危險(xiǎn)因素分析Table4 Univariate analysis of risk factors for production of ESBL in Escherichia coli

3 討論

3.1 兒童尿路感染不同年齡段的臨床特點(diǎn)差異

文獻(xiàn)報(bào)道顯示，膀胱輸尿管反流是兒童尿路感染的重要原因［3-4］。本研究結(jié)果顯示，膀胱輸尿管反流發(fā)生率在各年齡組沒有顯著差異。4歲以上大年齡組患兒泌尿系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形、留置導(dǎo)管、腎臟疾?。ㄖ饕獮槟I病綜合征）、服用激素或免疫抑制劑為其顯著的臨床特點(diǎn)，而3歲以下組患兒主要基礎(chǔ)疾病為先天性免疫缺陷，并有更高比例出現(xiàn)血流感染。因此，對泌尿系統(tǒng)畸形的早期篩查和對膀胱輸尿管反流的預(yù)防可能是降低尿路感染發(fā)生的重要手段。而對3歲以下年齡組，特別是新生兒組，需要警惕重癥尿路感染及其引起的血流感染。

3.2 兒童尿路感染病原體分布及耐藥性與成人的異同

本研究結(jié)果顯示，與成人尿路感染病原體分布情況近似，大腸埃希菌仍然是尿路感染的主要病原體［5-6］。但屎腸球菌比例顯著高于國內(nèi)外一些兒童尿路感染的病原學(xué)調(diào)查［7-9］，值得重視。另外銅綠假單胞菌的比例較高，這可能與本研究的病例中患兒合并尿路畸形、膀胱輸尿管反流及留置導(dǎo)尿管的比例較高相關(guān)，表明這些均為銅綠假單胞菌感染的常見易患因素。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBL比例與國內(nèi)耐藥監(jiān)測中成人及兒童患者其他部位分離病原體產(chǎn)酶結(jié)果近似［6-10］。阿莫西林-克拉維酸對腸桿菌科細(xì)菌的耐藥率超過50 %，這可能與患者均為重癥感染的住院患兒相關(guān)。第三、四代頭孢菌素對腸桿菌科細(xì)菌的耐藥率均超過40 %，說明頭孢菌素對腸桿菌科細(xì)菌的耐藥率上升與成人的耐藥監(jiān)測結(jié)果是相似的［5-6］。本研究中，我們注意到大腸埃希菌對兒科極少使用的喹諾酮類的耐藥率超過60 %，與成人結(jié)果接近，這可能與周圍環(huán)境及攝入食品中的抗菌藥物導(dǎo)致耐藥有關(guān)，雖然本研究例數(shù)較少，仍需要警惕。醫(yī)院感染和導(dǎo)管相關(guān)感染的主要病原體銅綠假單胞菌對兒科主要治療藥物的耐藥率都在20 %以下，與成人監(jiān)測結(jié)果比較也是近似的［5-6］，顯示尿路感染分離的銅綠假單胞菌耐藥率在各個(gè)年齡段都沒有明顯升高。

本研究雖然屎腸球菌分離率高于其他監(jiān)測結(jié)果，且屎腸球菌對氨芐西林耐藥率達(dá)到97.5 %，但未發(fā)現(xiàn)VRE。比較國內(nèi)兒童耐藥監(jiān)測的結(jié)果顯示：兒童分離的腸球菌萬古霉素耐藥株比例從2006－2007年1.1 %［11］到2011年1.4 %［10］并沒有顯著上升。這一結(jié)果提示仍然需要注意萬古霉素的保護(hù)性使用，延緩VRE的上升趨勢。另外，可用于兒科感染治療的藥物中，紅霉素對腸球菌耐藥率都在80%以上，未發(fā)現(xiàn)對利奈唑胺耐藥的腸球菌，但由于這兩類藥物經(jīng)腎臟排泄極少，尿液中濃度低，故不用于尿路感染的治療。

3.3 兒童耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素

本研究中主要的病原體耐藥情況是產(chǎn)ESBL的大腸埃希菌。對產(chǎn)酶菌的Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)近期抗菌藥物的使用是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析不同年齡組患兒的近期抗菌藥物使用發(fā)現(xiàn)，近期抗菌藥物使用比例都超過40 %，提示大量使用抗菌藥物，特別是β內(nèi)酰胺類抗菌藥物是兒科耐藥菌感染的重要危險(xiǎn)因素，顯示了控制及合理使用抗菌藥物在兒科治療中的重要性。

綜上所述，泌尿系統(tǒng)結(jié)構(gòu)畸形、留置導(dǎo)管、腎病綜合征、服用激素或免疫抑制劑、先天性免疫缺陷為不同年齡組兒童尿路感染的主要易患因素。本研究患兒分離病原菌主要耐藥表現(xiàn)是產(chǎn)ESBL的腸桿菌科細(xì)菌導(dǎo)致對β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的高耐藥，近期應(yīng)用抗菌藥物是大腸埃希菌產(chǎn)ESBL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

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Clinical characteristics， pathogen distribution and antibiotic resistance of urinary tract infections in children

LI Xiangyan， YANG Yang， WANG Yufang.
（Department of Infection Control， Institute of Clinical Pharmacology，Peking University First Hospital， Beijing 100034， China）

Objective To analyze the clinical features， pathogen distribution and antibiotic resistance profile of urinary tract infections in children. Methods A total of 179 cases of urinary tract infection in children from January 2009 to December 2013 were included in this retrospective analysis. The clinical and laboratory data were collected from electronic medical records. Logistic regression analysis was performed to identify the risk factors for the detection of ESBLs-producing Escherichia coli. Results The prevalence of vesicoureteral refux did not show signifcant difference among different age groups. Urinary tract malformation， prior corticosteroid use and immunosuppressant therapy were found in signifcantly higher proportion in the older children （≥3 years）compared to the younger infants （＜3 years）. The top three bacterial species isolated from urine were E. coli （34.6%）， Enterococcus faecium （25.7%） and Pseudomonas aeruginosa （13.4%）. The prevalence of ESBLs-producing E. coli was 77.4%. More than 70% of the E. coli strains were resistant to cefazolin， cefuroxime and cefotaxime， while less than 10% were resistant to nitrofurantoin. Not more than 20% of the P. aeruginosa isolates were resistant to any one of the antibiotics tested. No vancomycin-resistant Enterococcus strain was identifed. Logistic regression analysis showed that recent antibiotic use was independent risk factor for ESBL production in E. coli （P＜0.009， OR： 20.02， 95% CI： 2.143-187.07）. Conclusions Urinary tract malformation， vesicoureteral reflux， prior corticosteroid use and immunosuppressant therapy are important predisposing factors for urinary tract infections in children. Extensive antibiotic therapy is a potential risk factor for emergence of antibiotic resistance in pediatric patients.

children； urinary tract infection； antibiotic resistance

R378

A

1009-7708 （ 2016） 05-0536-05

10.16718/j.1009-7708.2016.05.002

2015-08-11

2016-01-07

北京大學(xué)第一醫(yī)院抗感染科，臨床藥理研究所，北京 100034。

李湘燕（1970—），女，博士，副主任醫(yī)師/副教授，主要從事感染性疾病診治和細(xì)菌耐藥性研究。

李湘燕，E-mail： lixyan2000@sina.com。