田懷平　楊宇　楊萍　唐躍年

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華蟾素經(jīng)肝動脈栓塞灌注給藥治療中晚期原發(fā)性肝癌的系統(tǒng)評價

田懷平楊宇楊萍唐躍年

目的用Meta分析的方法系統(tǒng)評價華蟾素經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)灌注給藥治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效及安全性。方法計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、VIP、WanFang Data、CBM和CNKI數(shù)據(jù)庫，檢索時限為從建庫至2015年12月，收集華蟾素經(jīng)肝動脈栓塞術(shù)治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床試驗。由兩位研究者按照納入與排除標準，獨立進行文獻篩選、資料提取和納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析，并對發(fā)表偏倚進行檢驗。 結(jié)果最終納入7項研究，共計360例肝癌患者。Meta分析結(jié)果顯示：華蟾素經(jīng)肝動脈栓塞術(shù)灌注治療中晚期原發(fā)性肝癌，療效和化療藥物肝動脈化療栓塞治療相當，但能夠明顯改善生活質(zhì)量，減少部分不良反應(yīng)。 結(jié)論華蟾素經(jīng)肝動脈化療栓塞灌注給藥治療原發(fā)性肝癌是一種較好的治療方案。

原發(fā)性肝癌；華蟾素；肝動脈化療栓塞；Meta分析；系統(tǒng)評價

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是惡性程度最高的腫瘤之一，每年全球新發(fā)病例約75萬人，死亡病例約70萬人[1]。肝動脈化療栓塞等介入療法是中晚期肝癌公認的首選治療方法[1-2]。經(jīng)導(dǎo)管動脈化學(xué)栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)將化療藥物直接作用于腫瘤組織，抗腫瘤作用增強，但局部用藥存在并發(fā)癥等問題[3]。目前，TACE治療PLC的研究熱點之一是篩選可局部使用的增強療效，降低不良反應(yīng)，改善患者生存質(zhì)量的藥物[4]。

華蟾素是中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍表皮中的提取成分，對多種腫瘤具有明顯的治療作用，能夠提高機體免疫力，對放化療具有一定的增效減毒作用，可提高患者生活質(zhì)量，延長生存時間[5]。有多項研究報道[6-12]，華蟾素可以通過TACE栓塞術(shù)灌注給藥治療肝癌，本研究對此進行Meta分析，為臨床決策提供參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1資料檢索

檢索PubMed、Medline、The Cochrane Library、EMbase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，收集所有華蟾素經(jīng)TACE栓塞術(shù)灌注給藥治療PLC的臨床試驗。采用主題詞、關(guān)鍵詞檢索，結(jié)合文獻追溯等方法。英文檢索詞：liver cancer、hepatocellular carcinoma、cinobufacini、huachansu、transcatheter arterial chemoembolization、TACE、clinical trail組合。中文檢索詞：肝癌、原發(fā)性肝癌、華蟾素、肝動脈介入化療栓塞、肝動脈化療栓塞等。文種限中、英文，檢索時限為從建庫至2015年12月。同時，手工追索納入研究的參考文獻。

1.2篩選標準

(1)所有病例為經(jīng)臨床、超聲、CT或MRI以及血清甲胎蛋白檢測和經(jīng)皮肝穿刺活檢確診為原發(fā)性肝癌患者；(2)無年齡、性別限制，無重要臟器功能障礙及遠端轉(zhuǎn)移，近1個月未接受抗腫瘤治療者。

1.3干預(yù)措施與結(jié)局指標

干預(yù)措施：試驗組為華蟾素經(jīng)TACE栓塞術(shù)灌注給藥的治療方案(簡稱TACE華蟾素組)；對照組為TACE化療藥物栓塞組(簡稱TACE化療組)，給藥方案包括表阿霉素、氟尿嘧啶類藥物5-Fu+順鉑DDP+表阿霉素EPI/阿霉素ADM。試驗組和對照組都使用40%碘化油進行遠端栓塞，注入明膠海綿條近端栓塞，采用灌注給予華蟾素或者化療藥物。

主要結(jié)局指標：近期療效和遠期療效。次要結(jié)局指標：生活質(zhì)量和不良反應(yīng)發(fā)生情況。近期療效按實體瘤療效評價標準判斷，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和惡化。以完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù)統(tǒng)計有效率，完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù)+穩(wěn)定人數(shù)之和計算疾病控制率。遠期療效指標為生存率。治療前及治療后查血甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)。生活質(zhì)量評定采用卡氏評分法。不良反應(yīng)按WHO統(tǒng)一標準評價。

1.4文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane 手冊5.0版偏倚風(fēng)險評估工具[13]，兩位研究者各自獨立評價納入文獻質(zhì)量。評價內(nèi)容：(1)隨機分組方法是否正確；(2)分配隱藏是否采用；(3)是否盲法；(4)結(jié)局指標的評估是否盲法；(5)結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整(是否描述失訪、退出人數(shù)，是否進行了意向性分析)；(6)報告結(jié)果是否存在選擇性；(7)其他偏倚。以上各條目按“是”(低偏倚風(fēng)險)得1分、“不清楚”及“否”(高偏倚風(fēng)險)不得分。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.2軟件進行分析，計數(shù)資料計算比值比(odds ratio，OR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval, CI)；計量資料計算均數(shù)差值(mean deviation，MD)和標準化均數(shù)差(standard mean deviation，SMD)及其95% CI。假設(shè)檢驗采用Z檢驗，用Z值和P值表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗。如果各研究間同質(zhì)，使用固定效應(yīng)模型；若各研究間存在異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模型。并對納入研究進行發(fā)表偏倚分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1納入研究的一般狀況及方法學(xué)質(zhì)量評價

初檢出有關(guān)文獻139篇。其中Pubmed數(shù)據(jù)庫19篇、Cochrane圖書館1篇、中文數(shù)據(jù)庫合計119篇。經(jīng)去重、閱讀文題和摘要，初篩出36篇文獻。逐篇仔細閱讀全文進一步篩選，排除空白研究、非臨床試驗、不同干預(yù)方式、數(shù)據(jù)不完整的文獻。最終納入7項研究[6-12]進行Meta分析，共360例PLC患者，其中華蟾素經(jīng)TACE栓塞灌注給藥治療組180名患者，TACE化療組180名患者。納入研究的基本情況和方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1近期療效和遠期療效 近期療效通過完全緩解率、部分緩解率、穩(wěn)定率、惡化率、有效率和疾病控制率評價，納入的5項研究[7，9-12]間無異質(zhì)性(n=259，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，兩組研究的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。遠期療效通過半年生存率、1年生存率、2年生存率和3年生存率進行評價，納入的4項研究[9-12]間無異質(zhì)性(n=219，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型，兩組研究的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入的5項研究[7，9-12]報告了AFP的降低、穩(wěn)定和升高人數(shù)，兩組的差異同樣無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究結(jié)果提示，兩組療效無顯著性差異(P>0.05)，華蟾素通過TACE給藥可以達到TACE栓塞化療的同等效果。詳見表2。

2.2.2生活質(zhì)量評價化療方案的要素之一是患者生活質(zhì)量。2項研究[7，10](n=86)報告了患者生活質(zhì)量，各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(I2≤50%，P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型合并，結(jié)果提示，同TACE化療組比較，華蟾素經(jīng)TACE給藥治療可以明顯改善患者生活質(zhì)量(P<0.05)。見表3。

表1　納入研究的基本情況

表2　TACE華蟾素組和TACE化療組療效的Meta分析結(jié)果

表3　TACE華蟾素組和TACE化療組生活質(zhì)量Meta分析結(jié)果

注： 與TACE化療組相比，aP<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表4　TACE華蟾素組和TACE化療組藥物安全性評價Meta分析結(jié)果

注： 與TACE化療組相比，aP<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2.3藥物安全性4項研究[7-8，11-12](n=190)報告了各級不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)代表的藥物安全性情況，分亞組提取有效數(shù)據(jù)。結(jié)果提示，在肝臟毒性0級和1級不良反應(yīng)、血液系統(tǒng)0級不良反應(yīng)、發(fā)熱、白細胞下降和血小板下降等骨髓抑制發(fā)生方面，華蟾素經(jīng)TACE給藥灌注治療的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于TACE化療組(P<0.05)。在消化道和腎臟毒性反應(yīng)等方面，兩組的差異無顯著性(P>0.05)。和TACE化療組比較，華蟾素經(jīng)TACE給藥治療能顯著減少部分不良反應(yīng)的發(fā)生(P<0.05)。詳見表4。

3　討論

原發(fā)性肝癌的血管供應(yīng)90%～95%來源于肝動脈，由于肝臟腫瘤血管側(cè)枝循環(huán)的形成，降低了肝癌細胞對化療藥物的敏感性，阻礙了TACE療效的進一步提高[14]。常規(guī)TACE使用化療藥物灌注栓塞給藥治療原發(fā)性肝癌，需要反復(fù)多次進行，TACE治療阻斷了肝動脈，患者極易出現(xiàn)栓塞綜合征，易引起發(fā)熱、惡心嘔吐、右上腹部(肝區(qū))疼痛、肝臟酶水平升高等，嚴重影響了生活質(zhì)量和疾病恢復(fù)[15]。TACE聯(lián)用以華蟾素、艾迪、康艾注射液為代表的扶正祛邪中藥全身用藥[16]，起到了一定的改善作用。在中國，原發(fā)性肝癌的高發(fā)病率與慢性乙型肝炎病毒的高感染率有一定關(guān)系[17]。華蟾素對乙肝和肝癌均有效，可通過靜脈滴注、華蟾素肝動脈灌注栓塞以及聯(lián)合TACE等方式治療中晚期肝癌。

本系統(tǒng)評價合計納入7項研究，共360名患者，提示華蟾素經(jīng)TACE灌注栓塞治療與TACE化療藥物治療相比，疾病控制率無顯著性差異，從半年生存率到3年生存率，華蟾素灌注給藥能達到相同的效果，AFP值的改變情況也無顯著性差異。晚期肝癌患者往往生活質(zhì)量較差，華蟾素經(jīng)TACE栓塞灌注治療的患者，生活質(zhì)量改善加穩(wěn)定人數(shù)顯著增加。與化療組相比，不良反應(yīng)的發(fā)生率減少。TACE在原發(fā)性肝癌僅為姑息性治療手段，治療目標為延長患者生存時間。因此，在栓塞治療的基礎(chǔ)上，使用具有抑制癌細胞生長、提高免疫力的中藥，替代化療藥物進行栓塞灌注治療，降低了不良反應(yīng)，獲得了較好的療效[18]。本系統(tǒng)評價的結(jié)果也證實了這一點。

在對本系統(tǒng)納入的研究進行方法學(xué)評價發(fā)現(xiàn)，針對晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究，實施分配隱藏和盲法相當困難。本研究納入的所有文獻都沒有提及分配隱藏和盲法，影響了方法學(xué)評價質(zhì)量，納入文獻方法學(xué)治療評價普遍為中等。另外，納入的研究普遍缺乏樣本含量的估算。納入研究最大樣本量為80例，最小僅為20例。樣本含量少可能會降低試驗結(jié)果的精確度，增加Ⅱ型錯誤的發(fā)生率。

綜上所述，華蟾素經(jīng)TACE栓塞灌注給藥治療原發(fā)性肝癌，療效等同于TACE化療藥物栓塞治療，并有助于改善生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)，對于肝癌的治療是一種較好的選擇。希望更大樣本量的臨床研究進一步證實。

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(本文編輯： 韓虹娟)

Transcatheter arterial chemoembolization with cinobufacini infusion for advanced primary liver cancer: a systematic review

TIANHuai-ping,YANGYu,YANGPing,etal.

PharmacyofDepartment,XinhuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China

TANGYue-nian，E-mail：tyn2018@163.com

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of transcatheter arterial chemoembolization with cinobufacini infusion for advanced primary liver cancer. MethodsDatabases such as PubMed, The Cochrane Library, EMbase, VIP, WanFang Data, CBM and CNKI were searched for clinical trials on transcatheter arterial chemoembolization(TACE) with cinobufacini infusion for advanced primary liver cancer from create database to December 2015. Two researcher independently screened literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data, and assessed methodological quality. Meta-analysis was performed by RevMan 5.2. ResultsSeven trials were included and involved a total of 360 patients. The results of meta-analysis showed that: The cinobufacini infusion group was equal to the chemotherapy drug TACE group in terms of short-term efficacy and long-term efficacy, improved the quality of life, caused less adverse reaction partly. ConclusionTACE with cinobufacini infusion is better choice for advanced primary liver cancer.

Hepatocellular carcinoma；Cinobufacini infusion；Transcatheter arterial chemoembolization；Meta-analysis；Systematic review

200092上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部

田懷平(1974- )，女，碩士，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)、循證藥學(xué)。E-mail：thp1998@126.com

唐躍年(1958- )，大專，副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)、循證藥學(xué)。E-mail：tyn2018@163.com

R735.7

Adoi：10.3969/j.issn.1674-1749.2016.10.004

2016-03-27)