尹曉剛, 吳小云, 王　野, 陳治明, 陳　卓

(貴州師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院　貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽(yáng)　550001)

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微波輔助法合成Hantzsch酯

尹曉剛, 吳小云, 王野, 陳治明, 陳卓*

(貴州師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽(yáng)550001)

以芳香醛、乙酰丙酮及碳酸氫銨為原料，固載路易斯酸蒙脫土為催化劑，通過(guò)微波輔助法催化合成了5個(gè)Hantzsch酯類化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR確證?？疾炝舜呋瘎?、溶劑、溫度、時(shí)間和氮源對(duì)產(chǎn)率的影響。結(jié)果表明：反應(yīng)溫度60 ℃，微波輻照時(shí)間10 min，n(芳香醛) ∶n(乙酰乙酸乙酯) ∶n(碳酸氫銨)=2.0 ∶2.0 ∶1.0，氯化鎳固載蒙脫土為催化劑(10%)，產(chǎn)率高達(dá)97.8%。

微波輔助法; 固載路易斯酸蒙脫土; 合成; Hantzsch酯

Hantzsch酯具有抗菌、抗癌、抗腫瘤、抗氧化、抑制糖尿病和鈣拮抗劑等多種生理活性，可以作為氫源，完成C=C、C=N、C=O的氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)[1-2]。最早由芳醛、5，5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮、氨水及乙酰乙酸乙酯在乙醇中回流制得，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，產(chǎn)率不高。近年來(lái)，其合成受到廣泛關(guān)注。路軍[3]等使用三氯化鐵作催化劑，醛、乙酰乙酸乙酯和碳酸氫銨為原料加熱回流合成多種Hantzsch酯，用時(shí)0.5～1 h。史達(dá)清[4]等以醋酸銨為氮源，水溶液中氯化三乙基芐基銨催化合成1,4-二氫吡啶衍生物，于90 ℃反應(yīng)4～8 h。以醛、乙酰乙酸乙酯和醋酸銨為原料，當(dāng)用三甲基氯硅烷和碘化鈉作催化劑時(shí)，室溫下反應(yīng)6～8 h，產(chǎn)率中等[5]?，F(xiàn)有合成方法仍存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、催化劑腐蝕性較大且不易回收、產(chǎn)物后處理步驟復(fù)雜等問(wèn)題[6-10]。

Scheme 1

1986年，Richard Gedye等在苯胺酸性水解反應(yīng)中首次引入微波輻照[11]。微波反應(yīng)可以提供非常特殊的物理環(huán)境，有效縮短反應(yīng)時(shí)間，降低能耗并提高反應(yīng)產(chǎn)率。微波輻射法具有如下優(yōu)勢(shì)[12]： (1) 微波的穿透作用使其不受反應(yīng)容器的限制，熱效應(yīng)均勻迅速，具有良好的加熱效率；(2) 微波可以減少反應(yīng)時(shí)間從而降低能耗，符合“綠色化學(xué)”的要求。我們通過(guò)微波輔助法完成了KP550，季鏻鹽及蘆竹堿等多種化合物的合成[13-15]。

本文以芳香醛、乙酰丙酮及碳酸氫銨為原料，蒙脫土負(fù)載路易斯酸為催化劑，通過(guò)微波輔助法一鍋合成5個(gè)Hantzsch酯類化合物(4a～4e, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR確證。并考察了催化劑、溶劑、溫度、時(shí)間和氮源對(duì)收率的影響。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

X-6型顯微熔點(diǎn)儀；ZF-I型三用紫外分析儀；AVANCEIII 400MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑)； IS5型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)；Nova型單模微波合成儀。

固載蒙脫土/路易斯酸參考文獻(xiàn)[16]方法制備；水為蒸餾水； 其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 4a～4e的合成(以4a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入苯甲醛(1a)51.0 μL(0.5 mmol)、乙酰丙酮(2) 123.2 μL(1.2 mmol)、碳酸氫銨39.5 mg(0.5 mmol)，蒸餾水0.5 mL，于60 ℃微波輻射10 min。冷卻至室溫,經(jīng)乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑: A=V乙酸乙酯∶V石油醚=1 ∶7)純化得白色固體4a 91.3 mg，產(chǎn)率67.9%。

用類似方法合成4b～4e。

4a: 產(chǎn)率67.9%， m.p.179～181 ℃(180～182 ℃[17]);1H NMRδ: 7.25(dd,J=8.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.15～7.10(m, 3H), 5.60(br s, 1H), 5.01(s, 1H), 2.37(s, 6H), 2.23(s, 6H); IRν: 3 321(N—H), 3 065(=C—H), 2 931(C—H), 1 671(C=O), 1 600, 1 470(C=C), 1 375(C—C=O), 1 302(C—C—C), 1 021(C—N), 791, 727(芳香環(huán)一元取代) cm-1。

4b: 產(chǎn)率97.8%， m.p.151～153 ℃(152～153 ℃[17]);1H NMRδ: 7.25(s, 1H)， 6.20(m, 1H), 5.98(d,J=3.6 Hz, 1H), 5.64(br s, 1H), 5.18(s, 1H), 4.16(q,J=8.2 Hz, 4H), 4.10(q,J=7.1 Hz, 4H), 2.33(s, 6H), 1.25(t,J=7.2 Hz, 6H); IRν: 3 347(N—H), 3 091(C—H), 2 987(CH3), 1 695(C=O), 1 651， 1 490(C=C), 746, 727 cm-1。

4c: 產(chǎn)率83.1%, m.p.135～137 ℃(136～138 ℃[4]);1H NMRδ: 7.16(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.00(d,J=7.2 Hz， 2H), 5.72(br s, 1H), 4.91(s, 1H), 4.10(q,J=7.2 Hz, 4H), 2.30(s, 6H), 2.29(s, 3H), 1.21(t,J=7.2 Hz, 6H); IRν: 3 352(N—H), 2 991(CH3), 1 702(C=O), 1 652, 1 491(C=C), 1 100, 1 093, 821(芳香環(huán)對(duì)二元取代) cm-1。

4d: 產(chǎn)率89.0%, m.p.158～160 ℃(158～159 ℃[4]);1H NMRδ: 7.21(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.73(d,J=8.0 Hz, 2H), 5.70(br s, 1H), 4.90(s, 1H), 4.11(q,J=7.2 Hz, 4H), 3.77(s, 3H), 2.31(s, 6H), 1.21(t,J=7.2 Hz, 6H); IRν: 3 352(N—H), 2 992(C—H), 1 702(C=O), 1 651, 1 503(C=C), 1 385(C—N), 1 300(C—O—C), 1 211, 806(芳香環(huán)對(duì)二元取代) cm-1。

4e: 產(chǎn)率95.8%， m.p.160～161 ℃(162～163 ℃[4])，1H NMRδ: 8.13(s, 1H), 8.00(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.66(1H), 7.36(t,J=8.0 Hz, 1H), 5.77(br s, 1H), 5.10(s, 1H), 4.12(q,J=7.2 Hz，4H), 2.35(s, 6H), 1.21(t,J=7.2 Hz，6H); IRν: 3 331(N—H), 2 993(C—H), 1 701(C=O), 1 635, 1 511, 1 478(C=C), 1 346, 1 208(C—N), 753, 701(芳香環(huán)間二元取代) cm-1。

2　結(jié)果與討論

2.1反應(yīng)條件優(yōu)化

為進(jìn)一步優(yōu)化4的合成條件，以4a的合成為例，研究了催化劑、溶劑、溫度、時(shí)間和氮源對(duì)收率的影響。

(1) 氮源

考察氮源對(duì)產(chǎn)率的影響,結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，碳酸氫銨為氮源時(shí)產(chǎn)率最高(61.8%)，碳酸銨為氮源時(shí)產(chǎn)率稍低(54.9%)，可能因?yàn)樘妓徜@溶液在70 ℃時(shí)開(kāi)始分解，而碳酸氫銨溶液在60 ℃時(shí)就可完全分解，有利于氮參與反應(yīng)；濃氨水為氮源時(shí)產(chǎn)率為37.4%，推測(cè)是氨水中含大量的水導(dǎo)致體系濃度降低，產(chǎn)率下降；醋酸銨和氯化銨為氮源時(shí)產(chǎn)率分別為35.2%和13.4%，推測(cè)原因是這兩種銨鹽分解溫度較高，且氯化銨要在137.8 ℃時(shí)才完全分解出氨氣，導(dǎo)致氮不能被有效利用，影響反應(yīng)收率。因此選碳酸氫銨為氮源。

表1　不同氮源對(duì)產(chǎn)率的影響*

*n(苯甲醛) ∶n(乙酰丙酮) ∶n(氮源)=1 ∶2 ∶1， MMT/NiCl2(10%)為催化劑，水為溶劑，于80 ℃微波5 min。

(2) 催化劑及溶劑

溶劑對(duì)1,4-二氫吡啶產(chǎn)率的影響見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)， MMT/NiCl2作催化劑時(shí)產(chǎn)率最高(61.8%)；因此，選用MMT/NiCl2為催化劑。以 MMT/NiCl2為催化劑，考察溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響。結(jié)果表明：用水做溶劑時(shí)產(chǎn)率最高(61.8%)；可見(jiàn)質(zhì)子性溶劑有利于反應(yīng)產(chǎn)率的提高，碳酸氫銨在水溶液中溶解度好，利于其分解為氨參與反應(yīng)。值得注意的是：該反應(yīng)體系不需相轉(zhuǎn)移催化劑，推測(cè)反應(yīng)可能在固載催化劑表面進(jìn)行。

(3) 反應(yīng)時(shí)間、溫度及原料比

以反應(yīng)溫度、時(shí)間，苯甲醛、乙酰丙酮及碳酸氫銨的用量為5因素，設(shè)計(jì)L16(4)5正交實(shí)驗(yàn)。以MMT/NiCl2為催化劑，水作溶劑，考察反應(yīng)溫度、時(shí)間及原料摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響。得出最佳合成條件為MMT/NiCl2(10% mol)為催化劑，水作溶劑，反應(yīng)溫度為60 ℃、時(shí)間10 min，n(苯甲醛) ∶n(乙酰丙酮) ∶n(乙酰乙酸乙酯)=1.0 ∶2.4 ∶1.0，此時(shí)產(chǎn)率為67.9%。

表2　催化劑及溶劑對(duì)產(chǎn)率的影響*

*苯甲醛0.5 mmol、乙酰丙酮1.0 mmol、碳酸氫銨0.5 mmol，于80 ℃微波5 min，催化劑用量為(10%)。

(4) 催化劑循環(huán)使用次數(shù)

回收催化劑繼續(xù)催化該反應(yīng)，以考察催化劑的循環(huán)使用能力(表3)。結(jié)果表明：催化劑回收3次后產(chǎn)率為71.1%；回收2次后產(chǎn)率為64.0%，回收1次后產(chǎn)率為66.0%。催化效率基本穩(wěn)定，催化劑具有良好的循環(huán)使用能力。

表3　催化劑回收次數(shù)對(duì)產(chǎn)率的影響*

*1a 51.0 μL(0.5 mmol)，n(苯甲醛) ∶n(乙酰丙酮) ∶n(碳酸氫銨)=1.0 ∶2.4 ∶1.0， MMT/NiCl2作催化劑(10%醛摩爾比)，水作溶劑，于60 ℃微波10 min。

綜上所述，最佳反應(yīng)條件為反應(yīng)溫度60 ℃，微波輻照時(shí)間10 min，n(芳香醛) ∶n(乙酰乙酸乙酯) ∶n(碳酸氫銨)=2.0 ∶2.0 ∶1.0，氯化鎳固載蒙脫土為催化劑(10%)。

2.2底物適應(yīng)性考察

在最優(yōu)條件下，考察不同醛與1,3-二羰基化合物及碳酸氫銨的反應(yīng)(Scheme 1)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：1,3-二羰基化合物為乙酰乙酸乙酯時(shí)，呋喃甲醛的產(chǎn)率最高(97.8%， 4b)；可見(jiàn)雜環(huán)化合物對(duì)該反應(yīng)有良好的適應(yīng)性；當(dāng)苯環(huán)被吸電子基取代時(shí)，有利于此反應(yīng)的進(jìn)行。以乙酰丙酮為原料時(shí)，苯甲醛的產(chǎn)率為67.9%(4a)?？梢?jiàn)R2為酯基時(shí)有利于1,3-二羰基化合物參加反應(yīng)，空間位阻對(duì)產(chǎn)率也會(huì)產(chǎn)生影響。

采用微波輔助法水相合成了5個(gè)1,4-二氫吡啶衍生物，最佳反應(yīng)條件為：n(醛) ∶n(乙酰乙酸乙酯) ∶n(碳酸氫銨)=1.0 ∶2.4 ∶1.0， MMT/NiCl2(10%)為催化劑，微波輻射10 min、溫度60 ℃，產(chǎn)率最高達(dá)97.8%， 催化劑有一定的循環(huán)使用能力。該方法具有反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)率高、能耗低的優(yōu)點(diǎn)，符合“綠色化學(xué)”的時(shí)代要求。

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Preparation of Hantzsch Ester Derivatives under Microwave Conditions

YIN Xiao-gang,WU Xiao-yun,WANG Ye,CHEN Zhi-ming,CHEN Zhuo*

(Key Laboratory of Functional Materials Chemistry of Guizhou Province, School of Chemistry and Materials Science, Guizhou Normal University, Guiyang 550001, China)

Five Hantzsch ester derivatives were synthesized using aromatic aldehydes, acetacetic ester and ammonium bicarbonate as starting materials with immobilized montmorillonite/Lewis acid as catalyst under microwave conditions. The effects of the reaction temperature, reaction time, solvent, catalyst and nitrogen source on the yield were investigated. The optimal conditions were as followed: the reaction temperature was 60 ℃, microwave irradiation for 10 min, the molar ratio of aromatic aldehyde, ethyl acetoacetate and ammonium bicarbonate was 2.0 ∶2.0 ∶1.0, nickel chloride immobilized montmorillonite as catalyst, the yield was up to 97.8%.

microwave assisted method; imobilized montmorillonite/Lewis acid; synthesis; Hantzsch ester

2016-01-04

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21362006)； 貴州省科學(xué)技術(shù)基金資助項(xiàng)目(黔科合J字[2014]2129號(hào))

尹曉剛(1976-)，男，漢族，浙江嘉興人，博士，主要從事有機(jī)合成方法學(xué)研究。 E-mail: m13885115516@163.com

陳卓，碩士，教授， Tel. 0851-86700050, E-mail: chenzhuo19@163.com

O629.32

ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.09.16004