阿爾吐克·艾沙

(新疆油田公司 實驗檢測研究院開發(fā)實驗中心，新疆 克拉瑪依　834000)

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7-脫氫膽固醇的合成工藝改進

阿爾吐克·艾沙*

(新疆油田公司 實驗檢測研究院開發(fā)實驗中心，新疆 克拉瑪依834000)

以膽固醇為原料，經(jīng)?；⒀趸?、還原、水解以及消除等5步反應合成維生素D3原7-脫氫膽固醇，總收率42%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。研究了?；磻?、氧化反應、還原反應和消除反應條件對收率的影響。

膽固醇; 烯丙位氧化; 7-脫氫膽固醇; 合成

維生素D3(1)被廣泛認為是一種重要的調(diào)節(jié)人體內(nèi)鈣磷平衡的物質(zhì)，臨床上主要用于治療佝僂病、老年骨質(zhì)疏松及甲狀腺機能減退癥等[1]。1的全球需求量持續(xù)增大，迫切需要開發(fā)一種工藝簡單、成本低、能夠工業(yè)化的合成技術(shù)來滿足不斷增長的市場需求?，F(xiàn)有的合成方法主要是通過對7-去氫膽固醇(2)進行光照開環(huán)和熱異構(gòu)化兩步反應實現(xiàn)[2-3]。因此尋找高效綠色的合成2的方法是合成1的關(guān)鍵步驟。

已有諸多文獻報道了2的合成方法[4-10]。主要有以下兩種：(1)以膽固醇醋酸酯(4)為原料，經(jīng)7-位的溴代、消除以及水解反應合成2； (2)以膽固醇醋酸酯為原料，經(jīng)7-位氧化、腙化、消除以及水解反應合成2。方法(1)存在選擇性問題，在消除過程中除了生成5,7-雙烯化合物外，還生成雙鍵位移副產(chǎn)物膽甾-4,6-二烯-3-醇[6]；方法(2)雖然可以很好地解決消除反應中的選擇性問題[8-9]，但此方法原子利用率低，反應條件苛刻。

針對現(xiàn)有工藝中存在的諸多問題，本文在文獻基礎上，對合成2的工藝進行了優(yōu)化，一定程度上解決了文獻方法中存在的問題。以膽固醇(3)為原料，依次經(jīng)酯化、烯丙位氧化、還原、水解以及消除反應合成了2(Scheme 1)，總收率達42%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。研究了?；⒀趸?、還原和消除反應條件對收率的影響。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

WRS-1B型熔點儀(溫度未校正)；Varian NMR-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)。

Scheme 1

所用試劑均為化學純或分析純。

1.2合成

(1) 4的合成

在單口瓶中加入3 20.00 g(51.8 mmol)和甲苯200 mL，攪拌使其溶解，依次加入DMAP 0.32 g(2.59 mmol)和醋酐10.6 g(0.1 mol)，升溫至50 ℃反應1 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，加入水10 mL，分液，有機相經(jīng)濃縮得淡黃色固體，用甲醇重結(jié)晶得白色晶體4 21.1 g(收率95%)， m.p.114～116 ℃ (113 ℃[11])。

(2) 7-酮基膽固醇醋酸酯(5)的合成

將4 2.1 g(5.0 mmol)加入單口瓶中，用乙腈(50 mL)溶解，加入CuI 0.5 g(2.5 mmol)，于室溫緩慢滴加70% TBHP 6.43 g(50.0 mmol)，滴畢(30 min)，升溫至40 ℃，反應2 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，蒸除溶劑，加入乙酸乙酯，分液，有機層依次用鹽酸(5%)溶液，NaHSO3溶液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷得粗品，經(jīng)甲醇重結(jié)晶得淡黃色晶體5 1.73 g，收率78%，m.p.157～159 ℃ (156～158 ℃[12])。

(3) 7-羥基膽固醇醋酸酯(6)的合成

將5 2.2 g(5.0 mmol)加入單口瓶中，用混合溶劑(THF/MeOH=2/1,V/V)45 mL溶解，依次加入CeCl3·7H2O 2.8 g(7.5 mmol)和NaBH40.57 g(15.0 mmol)，攪拌下于室溫反應1 h(TLC檢測)。加入乙醚，劇烈攪拌下緩慢滴加5%稀鹽酸至不再產(chǎn)生氣泡為止，分液，有機層依次用5%碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濃縮后經(jīng)柱層析[洗脫劑：A=V(PE) ∶V(EA)=5 ∶1]純化得淡黃色晶體 6 2.04 g，收率92%， m.p. 109～111 ℃(110～111 ℃[13])。

(4) 2的合成

將6 2.2 g(5.0 mmol)加入單口瓶中，再加入甲醇50 mL和氫氧化鉀0.42 g，攪拌下于50 ℃反應2 h(TLC檢測)。用醋酸調(diào)至中性，蒸除甲醇，加入丙酮50 mL，過濾，向濾液緩慢滴加濃鹽酸5 mL，滴畢，于室溫反應12 h。用飽和碳酸氫鈉調(diào)至中性，用乙酸乙酯萃取，萃取液經(jīng)濃縮后用甲醇重結(jié)晶得白色晶體2 1.2 g，收率62%， m.p.147～149 ℃(145～150 ℃[14])；1H NMRδ： 0.61～2.42(m, 40H), 3.48(s, 1H), 3.60(m, 1H), 5.35～5.39(m, 1H), 5.53～5.55(m, 1H);13C NMRδ： 12.22, 16.69, 19.25, 21.51, 22.97, 23.22, 23.89, 24.28, 28.41, 32.37, 36.56, 37.42, 38.75, 39.52, 39.97, 41.19, 43.37, 46.69, 51.11, 54.81, 56.22, 70.80, 116.61, 120.08, 140.19, 142.11。

2　結(jié)果與討論

2.1合成條件優(yōu)化

(1) 酰化反應

在4的合成中，考察了催化劑對酰化反應的影響，實驗結(jié)果見表1，醋酐作為?；噭约妆綖槿軇?，在室溫下反應速率較慢，6 h后收率68%，且隨著溫度的升高，收率提升并不明顯。加入1.0 eq.的三乙胺或吡啶作催化劑，反應收率有稍許提高。4-二甲氨基吡啶(DMAP)是一種高效的?；磻呋瘎15]。當加入DMAP(5% mmol)催化該反應時，反應收率明顯提高。室溫下反應1 h，收率可達95%。

表1　催化劑對4產(chǎn)率的影響*

*3 51.8 mmol，醋酐100 mmol，甲苯 200 mL。

(2) 氧化反應

文獻[16]報道TBHP/CuI可用來氧化烯丙位生成α,β-共軛烯酮，將此體系運用于4的7-位氧化?？疾炝薚BHP用量，CuI用量以及溫度對收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，反應溫度、TBHP及CuI用量均對反應收率產(chǎn)生較大影響。經(jīng)優(yōu)化后的較佳反應條件為：TBHP 10 eq.， CuI 0.5 eq.，反應溫度40 ℃，反應時間2 h， 5的收率可達78%。

表2　氧化反應條件優(yōu)化*

*4 2.0 mmol, CH3CN 20 mL, 反應2 h。

(3) 還原反應

相關(guān)研究報道了NaBH4/CeCl3[17]體系可用于還原α,β-共軛烯酮中的羰基，嘗試將此體系運用于5中7-位羰基的還原?？疾炝朔磻獪囟取aBH4及CeCl3用量對收率的影響，結(jié)果見表3。

表3　還原反應條件優(yōu)化a

a5 2.0 mmol, THF 20 mL, MeOH 10 mL, 反應1 h；

*CeCl3·7H2O)。

由表3可見，此混合體系還原反應需要當量的CeCl3才能很好地進行；溫度較低時反應不完全，而溫度過高時可能加速NaBH4分解，影響反應收率。經(jīng)優(yōu)化后的最佳反應條件為：NaBH43 eq.， CeCl3·7H2O 1.5 eq.，反應溫度25℃，反應時間1 h， 6的收率可達92%。

(4) 消除反應

烯丙基醇在酸性條件下易發(fā)生消除反應生成穩(wěn)定的共軛二烯結(jié)構(gòu)，考察了不同酸催化下此消除反應的收率，結(jié)果見表4。

表4　酸對消除反應的影響*

*6 2.0 mmol, acetone 20 mL, 25 ℃, 反應12 h。

由表4可見，在鹽酸的酸性介質(zhì)中，此消除反應可得到較高的收率(62%)；而在H2SO4，p-TsOH以及CF3SO3H等酸性介質(zhì)中反應時，發(fā)現(xiàn)反應液顏色較深，產(chǎn)物較復雜，反應效果并不讓人滿意。因此，經(jīng)過優(yōu)化得出的較佳消除反應條件為：鹽酸作為酸性介質(zhì)，丙酮作為溶劑，室溫下反應12 h， 2的收率可達62%。

3　結(jié)論

以膽固醇為原料，經(jīng)過?；⒀趸?、還原、水解以及消除等5步反應制備7-脫氫膽固醇，總收率可達42%。該方法與現(xiàn)有工藝相比較，消除反應選擇性好，原子利用率高，整條工藝毒性低、環(huán)境污染小且所得產(chǎn)品的收率和純度均理想，具有工業(yè)化生產(chǎn)前景。

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Process Improvement on the Synthesis of 7-Dehydrocholesterol

Aertuke AISHA*

(Development Lab Center of Research Institute of Experiment and Detection, Xinjiang Oilfield Company, Karamay 834000, China)

7-Dehydrocholesterol, the provitamin D3, was prepared by acetylation, oxidation, reduction, hydrolysis and elimination reactions from cholesterol with 42% total yield. The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR. The effects of acetylation reaction, oxidation reaction, reduction reaction and elimination reaction conditions on the yield were studied.

cholesterol; allylic oxidation; 7-dehydrocholesterol; synthesis

2016-06-06

阿爾吐克·艾沙(1977-)，男，維吾爾族，新疆克拉瑪依人，工程師，主要從事石油產(chǎn)品質(zhì)量控制及石油助劑的開發(fā)研究。 Tel. 0990-6868024， E-mail： aetk@petrochina.com.cn

O624.12

ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.09.16143