殷憲龍, 段文貴, 林桂汕, 陳乃源, 馬　媛, 陳智聰

(廣西大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，廣西 南寧　530004)

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·研究論文·

新型α-龍腦烯醛基噻二唑-膦酸酯化合物的合成及其抑菌活性

殷憲龍, 段文貴*, 林桂汕, 陳乃源, 馬媛, 陳智聰

(廣西大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，廣西 南寧530004)

以α-蒎烯為原料，經(jīng)環(huán)氧化和催化異構(gòu)反應(yīng)得α-龍腦烯醛(3)； 3與氨基硫脲反應(yīng)制得α-龍腦烯醛基縮氨基硫脲，再環(huán)合生成α-龍腦烯醛基噻二唑，最后將其與亞磷酸三苯酯和一系列醛通過類Mannich反應(yīng)合成了11個新型α-龍腦烯醛基噻二唑-膦酸酯化合物(6a～6k),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和ESI-MS表征。抑菌活性測試結(jié)果表明：在用藥量為50 μg·mL-1時，6b對蘋果輪紋病菌的抑制率為60.5%。

α-蒎烯；α-龍腦烯醛； 噻二唑-膦酸酯； 合成； 抑菌活性

松節(jié)油是我國的一種再生性天然優(yōu)勢資源，主要成分為α-蒎烯(1)。1具有碳碳雙鍵和四元環(huán)兩個反應(yīng)官能團(tuán)，對其進(jìn)行化學(xué)改性，可合成驅(qū)避劑、香料、拒食劑、殺蟲增效劑等多種功能性深加工產(chǎn)品[1-4]。α-龍腦烯醛(3)就是其改性產(chǎn)品之一。3是具有清涼、松木香氣的無色透明或淺黃色液體，天然存在于法國白蘭地、杜松子漿果和藍(lán)桉中，其活性官能團(tuán)為醛基和碳碳雙鍵，能與醛、酮、格式試劑等反應(yīng)，得到一系列可用作香料和保幼激素的α-龍腦烯醛衍生物[5-8]。

Scheme 1

1,3,4-噻二唑是含有兩個氮原子和一個硫原子的芳香性五元雜環(huán)，具有多種生物活性，廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域。例如在農(nóng)藥方面，該類化合物具有抗菌[9]、除草[10]、殺蟲[11]、植物生長調(diào)節(jié)[12]等廣泛的生物活性；在醫(yī)藥方面，該類化合物可用來治療青光眼、結(jié)核、癲癇、炎癥、癌癥等疾病[13-15]。膦酸酯類化合物具有抗菌[16-17]、抗病毒[18]、抗腫瘤[19]等廣泛的生物活性，因此在農(nóng)藥、醫(yī)藥領(lǐng)域備受矚目。

本文結(jié)合近年來課題組對松香松節(jié)油基生物活性化合物的研究成果[20-25]，以α-蒎烯為原料，經(jīng)環(huán)氧化和催化異構(gòu)反應(yīng)得α-龍腦烯醛(3)； 3與氨基硫脲反應(yīng)制得到α-龍腦烯醛基縮氨基硫脲，再環(huán)合生成α-龍腦烯醛基噻二唑，最后將其與亞磷酸三苯酯和一系列醛通過類Mannich反應(yīng)合成了11個新型α-龍腦烯醛基噻二唑-膦酸酯化合物(6a～6k， Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和ESI-MS表征。并采用離體法測試了其抑菌活性。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

MP420型全自動熔點儀(溫度未校正); Bruker Avance Ⅲ HD 600 MHz型超導(dǎo)核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolet iS50 FT-IR型紅外光譜儀(KBr 壓片)；TSQ Quantum Access MAX型液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀；Agilent 6890型氣相色譜儀。

2,3-環(huán)氧蒎烷(2)(含量90%)[26]， 3(含量95%)[27～28]，α-龍腦烯醛基縮氨基硫脲(4)[29]和α-龍腦烯醛基噻二唑(5)[29]按文獻(xiàn)方法合成； 1(含量98%)，廣西梧州松脂股份有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 6a～6k的合成(以6a為例)

在反應(yīng)瓶中加入脂肪醛或芳香醛3.0 mmol、亞磷酸三苯酯3.0 mmol和冰乙酸2.25 mL，攪拌下于65 ℃分批加入5 0.74 g(3.30 mmol， 15 min投一次，每次投入約0.15 g),加畢，反應(yīng)40 min。冷卻至室溫，加入大量CH2Cl2，用去離子水洗滌至中性，用無水Na2SO4干燥，旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶3]純化得白色固體6a。

用類似方法合成白色固體或無色透明液體6b～6k。

1.3抑菌活性測試

采用離體法測試6a～6k的抑菌活性。將供試藥劑用丙酮溶解，然后用200 μg·mL-1sorporl-144乳化劑稀釋成500 μg·mL-1藥液。取藥液1 mL，注入培養(yǎng)皿內(nèi)，后加 PSA培養(yǎng)基9 mL，制成終濃度為50 μg·mL-1的含藥平板。將培養(yǎng)好的供試菌用打孔器打取直徑5 mm菌餅，置于含藥平板內(nèi)，每皿三塊呈等邊三角形擺放。不加藥劑做空白對照。分別于24±1 ℃培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)48 h，計量各處理菌絲擴(kuò)展直徑，并與對照相比較，計算相對抑制百分率。活性分級指標(biāo)：A級：≥90%, B級：70～90%, C級：50～70%, D級：≤50%。

2　結(jié)果與討論

2.1表征

6a～6k的IR， MS和實驗數(shù)據(jù)見表1。NMR數(shù)據(jù)見表2。

由6a～6k的IR數(shù)據(jù)可見，3 253～3 172 cm-1處的N—H伸縮振動吸收峰變?yōu)閱畏?，同時出現(xiàn)了2 953 cm-1， 2 864 cm-1附近的峰(飽和C—H)， 1 591 cm-1， 1 512 cm-1， 1 488 cm-1附近的峰(Ar—C=C)， 1 258 cm-1附近的峰(P=O)， 1 186 cm-1附近的峰(C—S)， 1 075 cm-1， 1 025 cm-1附近的峰(P—O—C)， 944 cm-1附近的峰(C—P)。IR, NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)與目標(biāo)化合物6的結(jié)構(gòu)相符合。

2.2抑菌活性

在用藥量為50 μg·mL-1時， 6a～6k對5種菌的抑制活性見表3。從表3可見，6對黃瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、蘋果輪紋病菌、番茄早疫病菌和小麥赤霉病菌均具有一定的抑制作用，其中6b對蘋果輪紋病菌的抑制率為60.5%。

表1　6a～6k的實驗結(jié)果，IR和MS數(shù)據(jù)

表2　6的NMR數(shù)據(jù)

續(xù)表2

表3　6a6k的抑菌活性

Table 3　Antifungal activities of 6a6k

表3　6a6k的抑菌活性

Comp抑制率/%(c=50μg·mL-1)黃瓜枯萎病菌番茄早疫病菌蘋果輪紋病菌花生褐斑病菌小麥赤霉病菌6a25.0031.327.639.26b15.036.960.539.425.46c20.017.734.621.831.56d15.0036.218.820.86e17.5024.818.814.66f12.5034.621.811.56g18.715.928.233.818.66h18.727.626.433.815.76i27.427.623.533.838.66j18.715.921.829.035.76k18.715.928.224.312.9

以α-蒎烯為原料，經(jīng)過α-龍腦烯醛中間體，設(shè)計并合成11個未見報道的α-龍腦烯醛基噻二唑-膦酸酯化合物6a～6k。初步的抑菌活性測試表明，6對5種供試植物病原菌有一定的抑制作用，除6b對蘋果輪紋病菌的抑制活性為C級外，其余均為D級。

致謝：生物活性委托南開大學(xué)元素有機(jī)化學(xué)研究所生測室測定，謹(jǐn)表謝意！

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Synthesis and Antifungal Activities of Novelα-Campholenic Aldehyde-based Thiadiazole-Phosphonate Compounds

YIN Xian-long,DUAN Wen-gui*,LIN Gui-shan,CHEN Nai-yuan,MA Yuan,CHEN Zhi-cong

(College of Chemistry and Chemical Engineering, Guangxi University, Nanning 530004, China)

α-Campholenic aldehyde(3) was prepared by the epoxidation and catalytic isomerization ofα-pinene. Then,α-campholenic aldehyde-based thiadiazole(5) was prepared by the cyclization reaction ofα-campholenic aldehyde-based thiosemicarbazone, which was obtained by the reaction of thiosemicarbazide with 3. Eleven novelα-campholenic aldehyde-based thiadiazole-phosphonate compounds(6a～6k) were synthesized by the Mannich-type reaction from 5. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, IR and ESI-MS.Antifungal activities test showed that 6b had inhibition rate of 60.5% againstPhysalosporapiricolaat 50 μg·mL-1.

α-pinene;α-campholenic aldehyde; thiadiazole-phosphonate; synthesis; antifungal activity

2015-11-12；

2016-06-20

國家自然科學(xué)基金資助項目(31260164)

殷憲龍(1989-)，男，漢族，山東滕州人，碩士研究生，主要從事天然資源化學(xué)與有機(jī)合成研究。

段文貴，教授， E-mail: wgduan@gxu.edu.cn

O621.3

ADOI： 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.09.15377