葉毅敏，葉志榮，蘇敬榮

?論著?

老年高血壓患者聯(lián)合使用纈沙坦和非洛地平降壓治療的時間治療學研究

葉毅敏1，葉志榮1，蘇敬榮1

目的探討在降壓藥物種類和數(shù)量相同的情況下，通過改變纈沙坦的服藥時間對老年高血壓患者血壓周期性變化的影響。方法擬選擇住院的非杓形老年高血壓患者167例。隨機、單盲的方法將入選患者隨機分為2組，服用纈沙坦80 mg和非洛地平5 mg，1/日，1次1片。A組（n=82）服藥時間選擇在早7時，即兩種降壓藥物均于清晨服用；而B組（n=85）服用纈沙坦的時間為晚7時，即非洛地平于清晨服用，纈沙坦夜間服用。治療隨訪8周后復查24小時動態(tài)血壓監(jiān)測（ABPM）。結(jié)果15例患者因失訪或未能按要求服藥而被退出，A組共74例、B組共78例患者完成治療。B組患者夜間平均收縮壓、舒張壓及24 h平均收縮壓、舒張壓的降低程度均顯著高于A組（P＜0.01及P＜0.05）；夜間血壓下降率的增加顯著高于A組（P＜0.01），非杓形血壓的比例下降程度亦顯著高于A組（P＜0.01）。結(jié)論對于血壓周期性形態(tài)為非杓形患者，將纈沙坦放在夜間服用可改善患者的夜間血壓下降率，有助于糾正患者的血壓節(jié)律。

根據(jù)24 h血壓動態(tài)監(jiān)測（ABPM）可將高血壓晝夜血壓節(jié)律形態(tài)分為杓型（夜間血壓下降率在10%～20%）、深杓型（夜間血壓下降率＞20%）、非杓型（夜間血壓下降率＜10%）及反杓型（夜間平均血壓超過白晝平均血壓）［1］。大量研究已證實，非杓型高血壓患者心血管事件的發(fā)生危險及對靶器官的損傷明顯高于杓型高血壓者［2］。老年高血壓患者服藥后血壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，許多患者早上服用一次藥物難以平穩(wěn)控制血壓，尤其是非杓型高血壓患者，晨起服藥后夜間血壓仍未能達到標準正常范圍，這可能與白天服藥一次不能很好控制夜間高血壓狀態(tài)有關，因此為能平穩(wěn)控制患者的血壓，將高血壓的時間治療學應用于治療方案中顯得尤為重要。本研究旨在評價老年高血壓患者聯(lián)合降壓治療的時間治療學效應，即在降壓藥物種類和數(shù)量相同的情況下，不同的服藥時間對患者動態(tài)血壓的控制程度及對血壓晝夜節(jié)律的影響。

1　資料與方法

1.1研究對象選擇2013年1月～2015年12月在福建醫(yī)科大學附屬泉州市第一醫(yī)院住院的血壓水平達2級以上的老年高血壓患者。入選標準：①血壓水平符合2010年中國高血壓防治指南2級以上老年高血壓患者診斷標準，即年齡≥65歲、血壓持續(xù)或3次以上非同日坐位血壓收縮壓（SBP）≥160 mmHg和（或）舒張壓（DBP）≥100 mmHg的高血壓［3］（1 mmHg=0.133kPa）。②所有患者經(jīng)ABPM檢查確診為非杓型血壓節(jié)律。排除標準：①重度吸煙（＞20支/d）、重度飲酒（酒精攝入量＞80 g/d）和從事重體力活動者；②繼發(fā)性高血壓；③合并1型糖尿??；④合并不穩(wěn)定性心絞痛、心力衰竭、卒中、惡性心律失常、腎病、視網(wǎng)膜病變；⑤一年內(nèi)有心肌梗死病史或接受過冠狀動脈搭橋術的患者。在知情同意的前提下，入選患者167例。調(diào)整治療方案前空腹行生化檢查血糖、血脂、尿酸及肌酐。

1.2研究方法對所有入選患者進行問卷調(diào)查，調(diào)查患者對病情的了解程度及用藥時間。采用隨機、單盲和自身對照與分組對照的研究方法，應用隨機排列表格將入選患者分為兩組：A組和B組。兩組患者均使用血管緊張素受體拮抗劑（纈沙坦80 mg）和鈣拮抗劑（非洛地平5 mg），1/日，1次1片。A組患者于早7時至8時服用纈沙坦和非洛地平；B組患者于晚8時至9時服用纈沙坦，即鈣拮抗劑和其他降壓藥物于早晨服用，血管緊張素受體拮抗劑于夜間睡前服用。治療隨訪8周后復查ABPM，觀察2組患者白天平均血壓、夜間平均血壓、24 h平均血壓、夜間血壓下降率（白天平均血壓-夜間平均血壓/白天平均血壓×100%）及非杓形血壓（白天平均血壓-夜間平均血壓/白天平均血壓＜10%）比例的變化。

1.3ABPM檢測采用一體式上臂電子血壓計（深圳永盟智能信息公司生產(chǎn)的YMBPA23型）對入選患者進行24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，袖帶固定于左上臂，晨時6時～晚10時為白天記錄時間，血壓監(jiān)測間隔時間為15 min，晚10時～次日晨6時為夜間記錄時間，血壓監(jiān)測間隔時間為30 min。監(jiān)測期間患者需保持正常生活作息方式，在白天努力做到不睡眠?？傆涗洉r間不少于24 h，有效血壓測量次數(shù)占總測量次數(shù)80%以上為有效數(shù)據(jù)，否則需重新監(jiān)測。計算機自動記錄并統(tǒng)計以下參數(shù)：24 h平均收縮壓（24 h SBP）、24 h平均舒張壓（24 h DBP）、日間平均收縮壓（dSBP）、日間平均舒張壓（dDBP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、夜間平均舒張壓（nDBP）。根據(jù)動態(tài)血壓監(jiān)測的原始數(shù)據(jù)，計算出夜間血壓下降率，包括夜間收縮壓下降率及夜間舒張壓下降率：夜間收縮壓下降率=（dSBP-nSBP）/dSBP×100%；夜間舒張壓下降率=（dDBP-nDBP）/dDBP×100%。動態(tài)血壓達標值設定為：24 hBP＜130/80 mmHg， dBP＜135/85 mmHg，nBP＜120/70 mmHg［5］。

1.5統(tǒng)計學方法采用SPSS17.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（±s）表示，對于符合正態(tài)分布且方差齊的兩組間的均數(shù)比較采用t檢驗，對于方差不齊的采用近似t檢驗；計數(shù)資料以百分數(shù)表示，采用χ2檢驗進行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者一般臨床資料比較研究開始時共入選患者167例，研究結(jié)束時有15例患者因失訪或未能按要求服藥而退出研究，實際入選患者152例，其中A組74例，B組78例。兩組患者在年齡、性別比、體質(zhì)指數(shù)及各項生化指標包括血糖、肌酐、尿酸、膽固醇、三酰甘油等方面的差異仍然無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者服用阿司匹林、他汀類降脂藥及中成藥的比例無顯著性差異（P＞0.05）（表1）。

研究結(jié)束時有15例患者因失訪或未能按要求服藥而退出，15例患者退出研究的原因與降壓藥物的療效不相關，總失訪率低于10%，不影響研究資料的完整性及組間的均衡性。

2.2兩組患者動態(tài)血壓的變化A組患者治療后，白天平均收縮壓、舒張壓以及24 h SBP、24 h DBP均明顯降低（P＜0.05），但nSBP和nDBP降低的程度未達到顯著性水平（P＞0.05），收縮壓和舒張壓的晝夜比值降低，非杓形血壓的比例增加。B組患者治療后，dSBP、dDBP和nSBP、nDBP以及24 h SBP、24 h DBP均明顯降低（P＜0.05）， 夜間血壓下降率顯著增加（P＜0.01），非杓形血壓的比例明顯降低（P＜0.01）。B組患者nSBP、nDBP以及24 h SBP、24 h DBP的降低程度均顯著高于A組（P＜0.01～0.05）；夜間血壓下降率的增加顯著高于A組（P＜0.01），非杓形血壓的比例下降程度亦顯著高于A組（P＜0.01）（表2）。

3　討論

非杓型高血壓患者夜間血壓下降程度小或持續(xù)升高，生理節(jié)奏性波動消失，使心血管系統(tǒng)長時間處于高血壓負荷，易導致靶器官損害［4，5］。研究表明，高血壓患者血壓的晝夜節(jié)律特征與其并發(fā)癥的發(fā)生及預后有密切關系［6］。強調(diào)通過對血壓晨峰的控制以及對白天和夜間血壓的調(diào)節(jié)努力使高血壓形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹巍?/p>

表1　入選患者一般臨床特征

表2　研究對象的動態(tài)血壓變化

在糾正非杓型血壓形態(tài)的方案中，應用高血壓時間治療學改善血壓節(jié)律是一種重要的手段。通過調(diào)節(jié)服藥時間來提高降壓藥物療效的時間治療學，有望為高血壓的治療提供新的思路。

Hermida等［7］對難治性高血壓的時間治療學進行研究，發(fā)現(xiàn)將其中一種降壓藥物改在夜間服用后，不僅能明顯降低患者的24 h平均血壓及夜間平均血壓，還能顯著提高的夜間血壓下降率，降低非杓形血壓的發(fā)生率。此外，Hermida［8］應用ABPM對2643例高血壓患者隨訪觀察了3.2年后，發(fā)現(xiàn)隨著夜間血壓下降率的增加，血壓變化的形態(tài)將更傾向于杓形化，可使患者發(fā)生心血管事件的風險明顯降低，證實了通過改變降壓藥物的服藥時間使血壓變化的形態(tài)杓形化，明顯降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率。

本研究探討了老年高血壓患者降壓藥物的時間治療學效應。入選對象為治療后經(jīng)ABPM檢測血壓控制仍不理想的老年高血壓患者，通過選擇早晨或夜間睡前服用纈沙坦和非洛地平加強治療后，觀察對患者ABPM各項指標的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與A組相比，B組夜間平均血壓及24 h平均血壓的下降更明顯，使非杓形高血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹胃哐獕旱母怕拭黠@升高，從而可降低高血壓對靶器官的損害，減少心血管事件的發(fā)生，改善預后。

纈沙坦是血管緊張素受體拮抗劑，可用于各種類型高血壓，并對心腦腎有較好的保護作用。血漿腎素活性具有周期性變化的特點，其活性于夜間睡眠時達到峰值，而于每日下午降至谷值［9］。這種周期性特征必將會影響到與腎素-血管緊張素-醛固酮相關的血液循環(huán)中血管緊張素Ⅰ和血管緊張素Ⅱ的水平，使它們的活性于夜間睡眠時被激活［10］。因此，選擇夜間服用纈沙坦，不僅可保證夜間有較高的血藥濃度，還更加有效的抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性，達到更好的降壓效果。

老年性高血壓的聯(lián)合降壓治療可能具有時間治療學效應。對于血壓周期性形態(tài)為非杓形患者，將纈沙坦放在夜間服用可更有效的降低患者夜間平均血壓、24 h平均血壓，從而改善患者夜間血壓下降率，增加了非杓形高血壓轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹胃哐獕旱母怕省?/p>

本研究結(jié)果支持在治療老年性高血壓中具有時間治療學效應，夜間服用具有更好的降壓效果且有助于改善血壓節(jié)律，這一結(jié)果可能有助于降低高血壓對靶器官的損害，改善預后。因此，在條件允許的前提下，對老年高血壓患者應結(jié)合ABPM的結(jié)果來選擇降壓藥物的服用時間，對非杓形血壓節(jié)律的患者，可考慮將某些降壓藥物如纈沙坦改在夜間服用。

［1］周璐. 擇時服藥對非杓型高血壓患者療效的影響［J］. 世界臨床藥物，2010，31（3）：187-90.

［2］Verdecchia P，Porcellati C，Schillaci G，et al. Ambulatory blood pressure：an independent predictor of prognosis in essential hypertension［J］.Hypertension，1994，24（7）：793-801.

［3］中國高血壓防治指南修訂委員會. 中國高血壓防治指南2010［J］.中華心血管病雜志，2011，39：579-616.

［4］華琦，皮林，李東寶，等. 高血壓病患者晝夜血壓節(jié)律對心臟結(jié)構和功能的影響［J］. 中華心血管病雜志，2003，31（8）：594-6.

［5］Neutel JM，Smith D，Ram G，et al. Application of ambulatory blood pressure monitoring in Differentiating between anti-hypertension agents［J］. Am J Hypertens，1993，94（2）：181-7.

［6］Weber M. Achieving blood pressure goals： should angiotensin Ⅱreceptor blocker become first-line treatment in hypertension ［J］. J Hepertens，2009，27（suppl5）：9-14.

［7］Hermida RC，Ayala DE，Calvo C，et al. Effects of time of day of treatment on ambulatory bloodpressure pattern of patients with resistant hypertension［J］. Hypertension，2005，46（4）：1053-9.

［8］Hermida RC. Ambulatory blood pressure monitoring in the prediction of cardiovascular events and effects of chronotherapy：ratimale and design of the MAPEC Study ［J］. Chronobiol Int，2007，24（4）：749-75.

［9］Krieger DT. Endocrine Rhythms［M］. New York：Raven press，1979：49-132.

［10］Touitou Y，Haus E. Biologic Rhythms in Clinical and Laboratory Medicine［M］. Benlin： Springer-Verlag，1992：292-314.

本文編輯：田洪榛，田國祥

Chronotherapeutics study of felodipine and valsartan combination in elder hypertension patients

YEYi-min*， YE Zhi-rong， SU Jing-rong.*Department of internal nursing， Quanzhou Medical Collage， Quanzhou 362000， China.

YE Yi-min， E-mail: 417740866qq.com

ObjectiveTo investigate the effect of different valsartan medication time periodic blood pressure changes in elder hypertension patients without change types and dosage of antihypertensive drugs. Methods167 elder inpatients with non-dipping hypertension were randomly divided into two groups. Both groups took valsartan 80mg and felodipine 5mg， 1 pill once per day. Group A （n=85） took felodipine and valsartan at 7am， group B （n=85）took felodipine at 7am and valsartan at 7pm. 24-hour ambulatory blood pressure monitoring （ABPM） were conducted before and after 8 weeks of treatment. Results15 subjects were quit because of loss of follow-up or had not taken medicine as required. 74 subjects in group A and 78 subjects in group B finished the therapy. Compared with group A，subjects in group B had a significant reduction in nocturnal systolic and diastolic blood pressure （P＜0.01）， as well as 24-hour mean systolic and diastolic blood pressure （P＜0.05）. The rates of nocturnal systolic and diastolic blood pressure decline were significantly higher than group A （P＜0.01） as well as the degree of non-dippers blood pressure decline （P＜0.01）. ConclusionFor elder patients with non-dipping hypertension， administration of valsartan at bedtime significantly increased the rates of nocturnal systolic and diastolic blood pressure decline， and normalized the circadian blood pressure pattern.

Elder patients with hypertension； Valsartan； Chronotherapeutics； Ambulatory blood pressure measurements； Circadian blood pressure pattern

R544.1

A

1674-4055（2016）08-0916-03

2013年度泉州市指導性科技計劃項目（Z［2013］0168）；泉州醫(yī)高專校級課題（XZ1318）

1362000泉州，泉州醫(yī)學高等?？茖W校護理學院

葉毅敏，E-mail：417740866@qq.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.08.06

【關健詞】老年高血壓；纈沙坦；時間治療學；動態(tài)血壓監(jiān)測；血壓周期性形態(tài)