王海洋，王江，陳穎源△

（1.白城師范學(xué)院 機(jī)械工程學(xué)院，吉林 白城137000；2.天津大學(xué) 電氣工程學(xué)院，天津300072）

1 引 言

帕金森病（parkinson′s disease，PD）是一種神經(jīng)退行性疾病，多發(fā)生在老年人當(dāng)中，目前是嚴(yán)重威脅老年健康的第一殺手?，F(xiàn)在科學(xué)研究已經(jīng)確認(rèn)，癲癇的發(fā)病區(qū)域在海馬［1-2］，而丘腦和基底核的病變是導(dǎo)致帕金森的主要原因［3］。

目前治療帕金森病的方法主要有保守的藥物療法、通過外科手術(shù)進(jìn)行神經(jīng)核團(tuán)損毀、干細(xì)胞移植以及深度腦刺激（deep brain stimulation，DBS）等四種方法［3］。以上幾種療法都各有優(yōu)缺點(diǎn)，藥物療法容易出現(xiàn)耐藥性以及不可預(yù)料的副作用，手術(shù)神經(jīng)核團(tuán)損毀雖然療效明顯但是手術(shù)具有一定風(fēng)險(xiǎn)且不可逆轉(zhuǎn)，干細(xì)胞移植只是應(yīng)用在實(shí)驗(yàn)室之中，離臨床應(yīng)用還有很大的距離［4-5］。深度腦刺激已經(jīng)應(yīng)用到了臨床，且獲得了比較好的效果，得到了專家、患者和家屬的一致認(rèn)可，它不但可以使副作用最大程度減少［6］，而且通過采用不同的刺激組合（電極觸點(diǎn)、脈寬、頻率和刺激強(qiáng)度等）可以對不同病人不同階段獲得最為滿意的治療效果。但是DBS的治療機(jī)制尚不是明確，有待于我們進(jìn)一步的進(jìn)行理論研究及探討。

目前大部分DBS刺激都是開環(huán)控制的，這大大的降低了DBS的療效［2］?，F(xiàn)代控制理論的發(fā)展以及微電極記錄技術(shù)的提高使DBS刺激的閉環(huán)控制成為可能［7-8］。目前微電極記錄還只限于神經(jīng)元放電電位的記錄，對于細(xì)胞內(nèi)各個(gè)通道離子的濃度或者離子通道的打開概率等物理量還不能測量［2］，而往往這些不能測量的物理量恰恰是導(dǎo)致神經(jīng)疾病的根本原因，如果在閉環(huán)控制中直接以這些導(dǎo)致病因的物理量為被控量（作為反饋信號），實(shí)現(xiàn)閉環(huán)控制具有更好的控制目標(biāo)和控制效果［18］。這些物理量怎么才能獲得呢？無跡卡爾曼濾波器（UKF）［9-10］以及自適應(yīng)同步［11-13］的發(fā)展使這種想法成為可能，它們是通過測量的神經(jīng)元放電電位，再根據(jù)神經(jīng)元的基本數(shù)學(xué)模型來完成這些物理量的實(shí)時(shí)估計(jì)。目前在現(xiàn)代控制理論中，用于參數(shù)估計(jì)最為有效的是無極卡爾曼濾波器，它已經(jīng)在生物控制中得到了應(yīng)用［2，15］。20世紀(jì)90年代初無極卡爾曼濾波器就已經(jīng)廣泛的應(yīng)用在了航天、氣象以及工業(yè)中［14］，在神經(jīng)領(lǐng)域中UKF也得到了廣泛的應(yīng)用，Ullah等人使用UKF實(shí)現(xiàn)了Hodgkin-Huxley神經(jīng)元的動(dòng)力學(xué)特性的跟蹤及控制［16］，Schiff等人甚至使用UKF實(shí)現(xiàn)了大腦皮層網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的動(dòng)態(tài)觀測［17］，因此，使用UKF實(shí)時(shí)估計(jì)這些關(guān)鍵物理量作為反饋信號提高閉環(huán)控制的效率成為了可能

目前大量文獻(xiàn)已經(jīng)證明，電磁刺激是治療神經(jīng)性疾病的有效手段［18-21］。本研究主要是為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)帕金森DBS閉環(huán)控制做一些前期理論研究，針對基底核中的丘腦底核（sub thalamic nucleus，STN）在外界DBS刺激下相關(guān)參數(shù)的實(shí)時(shí)估計(jì)，并對估計(jì)效果進(jìn)行評估，同時(shí)實(shí)時(shí)估計(jì)STN神經(jīng)元其它變量，特別是慢變量，為下一步慢變量跟蹤控制實(shí)現(xiàn)成為可能。大量的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，對STN的刺激會(huì)直接的影響GPi平均放電率。GPi對丘腦具有抑制性輸入，直接影響丘腦的興奮性［22，23］。因此，對 STN的慢性刺激可以治療和改善帕金森病。

2 外電場作用下STN神經(jīng)元描述

STN神經(jīng)元模型為類HH神經(jīng)元模型［24-25］，其膜電位的微分方程如下描述：

本模型中vsn為膜電位，為從GPe突觸注入STN細(xì)胞的電流，其它量分別為漏電流、鈉離子通道電流、鉀離子電流、T-type型低閾值鈣離子電流、高閾值鈣離子電流和后超級化鉀離子電流。通常在分析單個(gè)STN神經(jīng)元時(shí)，可以把STN神經(jīng)元的每個(gè)體看做存在與各向同性介質(zhì)內(nèi)的球形細(xì)胞［26-27］，那么外電場作用就等效于在細(xì)胞膜上施加一個(gè)額外的電壓項(xiàng)，因此，在外電場作用下的各離子通道電流如下給出：

在這里，Ve在外部DBS作用下等效到膜電位上的電動(dòng)勢，STN神經(jīng)元比HH模型多了三個(gè)離子通道，分別為 IAHP、ICa和IT。這里的m、n、h和r分別為各個(gè)相應(yīng)離子通道的打開概率，［Ca］為細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，它們都和膜電壓存在著一定的微分關(guān)系，所以整個(gè)STN神經(jīng)元模型可以用如下5個(gè)微分方程組來描述：

這里的 X∞（vsn）（X=m，n，h，a，r，s）為各個(gè)門控變量的穩(wěn)態(tài)值，τ（vsn（X=n，h，r）為相應(yīng)離子通道打開和關(guān)閉的時(shí)間常數(shù)，b∞（r）為T型低閾值鈣離子電流的失活概率穩(wěn)態(tài)值。

3 無極卡爾曼濾波器

在擴(kuò)展卡爾曼濾波器（EKF）中需要對每一步進(jìn)行線性化處理，而無跡卡爾曼濾波器（UKF）是在每一步使用sigma點(diǎn)集來完成上一個(gè)時(shí)刻對本時(shí)刻的估計(jì)，所以不需要每一步線性化，這使得UKF更適合對非線性系統(tǒng)進(jìn)行估計(jì)。

對系統(tǒng)估計(jì)執(zhí)行步驟如下：

（b）通過 sigma點(diǎn)集得到系統(tǒng)狀態(tài) x^（t|t-Δt）和系統(tǒng)輸出狀態(tài)y^（t|t-Δt）的估計(jì)，這種估計(jì)是t時(shí)刻對t-Δt時(shí)刻的系統(tǒng)狀態(tài)估計(jì)值。

（c）演化相關(guān)的協(xié)方差矩陣 PXX（t|t-Δt），PYY（t|t-Δt），PXY（t|t-Δt）。

（d）更新當(dāng)前狀態(tài)的輸出和誤差協(xié)方差x^（t|t），P（t|t）

因?yàn)榭梢园汛烙?jì)的參數(shù)作為一個(gè)虛擬的狀態(tài)，因此UKF不但可以很好的估計(jì)系統(tǒng)的輸出狀態(tài)，而且對系統(tǒng)參數(shù)的估計(jì)也具有相當(dāng)理想的結(jié)果。

4 關(guān)鍵參數(shù)的估計(jì)

從神經(jīng)數(shù)學(xué)模型以及生理實(shí)驗(yàn)可知，一些神經(jīng)性疾病通常是由于一些關(guān)鍵參數(shù)的改變導(dǎo)致的，如果以這些關(guān)鍵參數(shù)為反饋?zhàn)兞浚纬缮窠?jīng)系統(tǒng)的閉環(huán)控制具有更好的生理意義及控制效果，但是這些關(guān)鍵參數(shù)的值很難在實(shí)際生理實(shí)驗(yàn)中測得，這嚴(yán)重制約了這種閉環(huán)控制的實(shí)現(xiàn)。為了解決該矛盾，目前有很多專家提出間接獲取這些參數(shù)的方法，即通過測量的膜電位信號，根據(jù)相應(yīng)神經(jīng)元數(shù)學(xué)模型架構(gòu)，通過觀測器實(shí)現(xiàn)對它們的估計(jì)［11］。

在文獻(xiàn)［28］中，作者給出了STN神經(jīng)元的電流-電壓關(guān)系。得到STN神經(jīng)元的峰放電起到?jīng)Q定性作用的是鉀通道和鈉通道。本研究旨在討論UKF實(shí)現(xiàn)對STN神經(jīng)元鉀通道和鈉通道相關(guān)參數(shù)的實(shí)時(shí)估計(jì)，為下一步實(shí)現(xiàn)神經(jīng)放電的控制和治療起到基礎(chǔ)性理論依據(jù)。

4.1 單參數(shù)的UKF估計(jì)

取文獻(xiàn)［24-25］的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)，在不加外部磁場刺激下，STN神經(jīng)元呈現(xiàn)慢放電狀態(tài)，鑒于文獻(xiàn)［28］中所述，鈉離子通道是神經(jīng)元放電過程中的重要作用，本研究首先以鈉離子通道重要參數(shù)gNa來進(jìn)行估計(jì)。圖1a中紅色點(diǎn)狀圖形是加有一定噪聲的膜電壓信號，藍(lán)色為通過UKF估計(jì)出的膜電壓信號，從圖中可以看出，UKF對噪聲具有很好的濾除作用。表1給出了UKF和自適應(yīng)同步分別對gNa的估計(jì)值，圖1b中紅線是標(biāo)準(zhǔn)的gNa，藍(lán)線是UKF估計(jì)出的gNa，圖1c藍(lán)線是使用自適應(yīng)同步估計(jì)出的gNa，由以上提供的表和圖我們可以發(fā)現(xiàn)，通過UKF來對單個(gè)參數(shù)的估計(jì)跟蹤速度很快，大約在500 MS的時(shí)間即可準(zhǔn)確的反應(yīng)gNa的真實(shí)值，而且誤差很小，在0.3%左右，完全符合我們的誤差范圍內(nèi)，而使用自適應(yīng)同步估計(jì)的誤差很大，在6.4%左右。單個(gè)變量的UKF估計(jì)效果理想，跟蹤速度快，而使用自適應(yīng)同步估計(jì)效果不理想。

表1 單參數(shù)gNa的UKF估計(jì)及自適應(yīng)同步估計(jì)對照表Table 1 The comparison table of the UKF estimate and the Adaptive-Sync estimates of one parameter gNa

圖1 單參數(shù)的UKF估計(jì)，（a）膜電壓 （b）鈉離子通道電導(dǎo)Fig 1 The UKF estimates of one parameter（a）Membrane voltage（b）Conductance of sodium ion channel

4.2 多參數(shù)變化的UKF估計(jì)

為了更好的定量評價(jià)UKF和混動(dòng)同步自適應(yīng)參數(shù)估計(jì)的效果。這里定義兩個(gè)估計(jì)效果指標(biāo)，（1）相對誤差，其中p為參數(shù)跟蹤穩(wěn)定后的平均值，Q為估計(jì)參數(shù)的真值。（2）波動(dòng)誤差為，其中ρ是跟蹤穩(wěn)定后的估計(jì)參數(shù)的振動(dòng)的峰峰值，Q仍為估計(jì)參數(shù)的真值。

在STN神經(jīng)元放電中，導(dǎo)致不正常放電的參數(shù)可能不止一個(gè)，為了證明UKF參數(shù)估計(jì)的有效性和普適性，以下同時(shí)估計(jì)鈉離子通道的gNa和鉀離子通道gk，取文獻(xiàn)［24-25］中的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)，同時(shí)給予一定的外電場刺激，電場在細(xì)胞膜上產(chǎn)生了-10 V的電動(dòng)勢，產(chǎn)生快速放電序列見圖2（a），為了具有更好的普適性仍然在產(chǎn)生的膜電位中加有噪聲。圖2（b）是 gNa的 UKF估計(jì)曲線，圖2（c）是gk的 UKF估計(jì)曲線，其中紅線為標(biāo)準(zhǔn)值，藍(lán)線為估計(jì)值，最后gNa相對誤差為0.35%，gk的相對誤差為0.38%；圖2（d）是 gNa的自適應(yīng)同步估計(jì)曲線，圖2（e）是 gk自適應(yīng)同步估計(jì)曲線；表2中給出了UKF估計(jì)和自適應(yīng)同步估計(jì)的相對誤差和波動(dòng)誤差。從圖和表中可以看到即使是同時(shí)估計(jì)多個(gè)參數(shù)，UKF一樣具有很好的適用性，無論相對誤差和波動(dòng)誤差都很小，達(dá)到了很好的估計(jì)跟蹤效果，而自適應(yīng)同步估計(jì)的相對誤差和波動(dòng)誤差都較大。

表2 兩種方法的估計(jì)誤差Table 2 The estimation error of the two methods

5 變量的估計(jì)

對于STN神經(jīng)元的膜電位以外的變量如r、n、h及Ca離子濃度的估計(jì)，UKF都具有很好的估計(jì)效果［2］，在實(shí)際放電過程中，往往是這些離子通道的打開概率決定了神經(jīng)細(xì)胞放電的形式，因此，估計(jì)出其狀態(tài)具有重要的生理作用。圖3給出了UKF對某些變量的估計(jì)效果，其中（a）為Ca離子濃度的估計(jì)，（b）為鈉離子打開概率的估計(jì)，（c）為鉀離子打開概率的估計(jì)，（d）為鈣離子打開概率的估計(jì)，其中紅線為標(biāo)準(zhǔn)值，藍(lán)線為估計(jì)值，從圖中可以看出各個(gè)變量的估計(jì)值大概在250 mm左右達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)值，估計(jì)跟隨速度很快，具有很好的實(shí)時(shí)性，說明了UKF在電生理學(xué)中實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵參數(shù)及變量的估計(jì)具有很好的實(shí)時(shí)性和可行性。進(jìn)一步說明，在變量的估計(jì)中，使用自適應(yīng)同步估計(jì)效果也非常理想，和UKF估計(jì)具有相當(dāng)?shù)男Ч?，只是跟蹤速度略有延遲，在實(shí)際使用中已經(jīng)很理想了，在此就不詳細(xì)論述比較了。

圖2 多個(gè)關(guān)鍵參數(shù)同時(shí)估計(jì)a.膜電位；b.鈉離子通道電導(dǎo)UKF估計(jì)；c.鉀離子通道電導(dǎo)UKF估計(jì)；d.鈉離子通道電導(dǎo)自適應(yīng)同步估計(jì)；e.鉀離子通道電導(dǎo)自適應(yīng)同步估計(jì)Fig 2 Simnltaneous estimation of several key parameters

6 結(jié)論

UKF在生物電信息處理方面已經(jīng)得到了很好的應(yīng)用，在文獻(xiàn)［16］中Ghanim等人使用UKF去預(yù)測HH神經(jīng)元的放電狀態(tài)和未來的軌跡，重新建立離子通道的動(dòng)力學(xué)，進(jìn)而通過動(dòng)態(tài)的電導(dǎo)鉗對神經(jīng)元的放電行為進(jìn)行了控制，證明了細(xì)胞的病態(tài)行為的可控性，對神經(jīng)疾病的外部電磁刺激診斷和治療給予了很大理論支持。

圖3 對其它變量的估計(jì)a.鈣離子濃度；b.鈉離子通道打開概率；c.鉀離子通道打開概率；d.鈣離子通道打開概率Fig 3 Estimation of other variables

為了實(shí)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的控制，要正確的獲取這些關(guān)鍵參數(shù)和關(guān)鍵變量，而它們往往通過實(shí)際測量很難得到，因此采用可測量信號（比如神經(jīng)元的膜電位），通過預(yù)知的數(shù)學(xué)模型采用UKF估計(jì)出它們，然后再將其應(yīng)用到控制系統(tǒng)中，這樣就可以實(shí)現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的外部電磁控制。因此，討論如何獲得關(guān)鍵參數(shù)和變量在神經(jīng)系統(tǒng)控制中尤為重要，本研究就是通過UKF實(shí)現(xiàn)了STN神經(jīng)元的關(guān)鍵參數(shù)及變量的準(zhǔn)確估計(jì)，證明了UKF估計(jì)效果要遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于自適應(yīng)同步估計(jì)，它不但相對誤差較小而且動(dòng)態(tài)誤差控制的也非常理想，為進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)外部電磁刺激診斷和治療帕金森、癲癇等精神疾病成為了可能。本研究對神經(jīng)疾病的外部電磁刺激診斷及治療的實(shí)現(xiàn)給予了必要的理論支持，具有重要的意義。