史美琳， 周 陽， 劉海濤， 徐榮發(fā)， 施海峰

(江蘇大學(xué) 生命科學(xué)研究院， 鎮(zhèn)江 212013)

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鎘誘導(dǎo)細胞自噬的分子機制研究進展

史美琳， 周 陽， 劉海濤， 徐榮發(fā)， 施海峰

(江蘇大學(xué) 生命科學(xué)研究院， 鎮(zhèn)江 212013)

鎘是一種常見的環(huán)境污染物。高劑量的鎘暴露引起細胞凋亡，近來有研究表明鎘暴露能夠引起細胞自噬。自噬是真核生物中進化上高度保守的過程,用來降解和回收利用生物大分子和受損細胞器，對個體的正常發(fā)育和應(yīng)對環(huán)境刺激非常重要，自噬調(diào)控障礙與機體的許多生理和病理過程相關(guān)，如神經(jīng)退行性疾病、癌癥、病原微生物感染等。鎘誘導(dǎo)細胞自噬的分子機制涉及許多細胞內(nèi)信號通路，鎘暴露會導(dǎo)致細胞產(chǎn)生氧化壓力(reactive oxygen species ，ROS)，激活肝激酶B1-AMP激活的蛋白激酶(liver kinase B1-AMP-activated protein kinase，LKB1-AMPK)信號通路引起細胞自噬的發(fā)生；鎘可以通過細胞質(zhì)鈣離子的增加激活鈣調(diào)素依賴蛋白激酶引起自噬的發(fā)生；鎘還會通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化壓力誘導(dǎo)細胞自噬的發(fā)生。大量研究表明鎘誘導(dǎo)的細胞自噬與細胞死亡有關(guān)，也有一些研究認為自噬可以作為一種保護機制抑制鎘引發(fā)的細胞死亡。盡管鎘誘導(dǎo)自噬的研究已經(jīng)有了一些進展，但完整的分子機制還不是非常清楚。

鎘; 細胞自噬; ROS; 鈣信號通路

鎘是一種能夠致癌的有毒重金屬。鎘主要通過食物鏈、吸煙、以及其工業(yè)應(yīng)用進入人體。根據(jù)鎘暴露劑量和時間的不同，鎘可以誘導(dǎo)細胞凋亡或者癌癥的發(fā)生[1]。最近有研究報道鎘能誘導(dǎo)細胞自噬的發(fā)生[2]。這些發(fā)現(xiàn)表明鎘不僅誘導(dǎo)細胞凋亡，而且誘導(dǎo)自噬性細胞死亡。然而鎘誘導(dǎo)細胞自噬的分子機制仍然需要進一步的研究。

1　鎘污染

鎘是一種有毒重金屬，被美國毒物管理委員會(ATSDR)列為第六位危及人體健康的有毒物質(zhì)。國際癌癥研究組織(IARC)將鎘及其相關(guān)化合物確認為第一類致癌物。隨著工業(yè)的發(fā)展，重金屬鎘污染越來越嚴重，鎘污染的來源主要有礦物開采冶煉、鎘工業(yè)應(yīng)用和鎘電池的使用等。鎘通過皮膚、呼吸道、食物鏈等進入人體，它在人體的半衰期長達10到30年[3]，對人體健康產(chǎn)生各種不良影響，如引起腎損傷、肝損傷、睪丸損傷、骨質(zhì)疏松、心血管疾病、神經(jīng)性疾病和免疫力下降等。日本的“痛痛病”就是因為鎘污染引起的，發(fā)病地區(qū)的鋅礦中含有大量的鎘。鎘污染的灌溉水進入農(nóng)田被農(nóng)作物吸收，通過谷物、小麥、煙草使鎘在人體內(nèi)積累。鎘通過許多機制產(chǎn)生生物毒性，如鎘能導(dǎo)致鈣離子代謝紊亂，造成鈣流失。

2　自噬的形成及分子機理

自噬是真核生物中用于降解或回收利用錯誤折疊的蛋白質(zhì)和受損細胞器的過程。自噬從酵母到高等真核生物是高度保守的，它可以降解錯誤折疊的蛋白質(zhì)，為合成其他的蛋白質(zhì)提供必需氨基酸[4]。自噬大致被分為以下3種：宏自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy)。宏自噬最先被發(fā)現(xiàn)，其機制也被研究的最為清楚，狹義上等同于細胞自噬。而通常所說的自噬就是指宏自噬。自噬發(fā)生需要經(jīng)過以下幾個階段：1)自噬前體形成。自噬前體的形成需要磷脂酰肌醇三磷酸(phosphatidylinositol 3-phosphate，PtdIns3)，它與Beclin-1(mammalian Atg6)、Atg14和Vps15(p150)形成復(fù)合物時起始自噬的發(fā)生[5]。這一復(fù)合物的活性依賴于ULK1、ULK2(unc-51-like kinase1/2, mammalian orthologue for Atg1)、Atg13和FIP200[FAK(focal adhesion kinase)-family interacting protein of 200 kDa]這些上游自噬調(diào)節(jié)蛋白。2)自噬前體延長包裹自噬的底物。3)自噬泡形成：自噬泡組裝位點(phagophore assembly site, also referred to as the pre-autophagosomal structure，PAS)是一個假設(shè)的自噬泡形成位點，許多自噬相關(guān)復(fù)合物位于這一位點，自噬相關(guān)蛋白包括Atg12-Atg5-Atg16復(fù)合物和Atg8-PE連接，這些自噬相關(guān)蛋白共同構(gòu)成了前自噬泡這一結(jié)構(gòu)，自噬泡組裝位點逐漸發(fā)展，成為由雙層膜結(jié)構(gòu)形成的空泡，其中包裹著變性壞死的細胞器和部分細胞漿，這種雙層膜結(jié)構(gòu)被稱為自噬泡(Autophagosome)[6]。自噬泡形成是一個核化過程，而不是像胞吐作用的出芽過程，通常形成自噬泡的膜來自于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，膜的核化過程依賴于磷脂酰肌醇-3激酶(PtdIns3-kinase，PI3K)復(fù)合物和Atg9。4)自噬泡與溶酶體融合完成底物降解：完整的自噬泡形成后運輸?shù)饺苊阁w周圍，自噬泡的外膜與溶酶體膜融合，這一融合依賴于液泡融合蛋白Ccz1和Mon1，融合后自噬體內(nèi)的包裹底物的單層膜泡釋放到溶酶體內(nèi)，在溶酶體內(nèi)酸性環(huán)境下降解，自噬體的降解依賴于溶酶體內(nèi)蛋白酶Pep4、Prb1和溶酶體內(nèi)液體的酸性環(huán)境，同時Atg15對溶酶體內(nèi)自噬體的降解也是必須條件[7]。自噬發(fā)生示意圖見圖1[8]。

圖 1 自噬過程示意圖[8]Fig 1 Schematic model of autophagy

在正常狀態(tài)下，自噬主要通過清除、降解胞內(nèi)長壽命蛋白和受損細胞器來維持細胞自身代謝需要和某些細胞器的更新，對維持細胞穩(wěn)態(tài)具有重要作用。饑餓、低氧等應(yīng)激脅迫條件下，細胞可以發(fā)生比基礎(chǔ)自噬明顯強烈的誘導(dǎo)自噬，它作為一種細胞應(yīng)對外界刺激的保護反應(yīng)[9]，而過量的自噬則會引起自噬性細胞死亡，也稱之為Ⅱ型程序性細胞死亡[10]。細胞自噬與某些疾病的發(fā)生有關(guān)，例如腫瘤、心血管疾病、肝臟疾病、肌肉疾病和神經(jīng)退行性病變等。

許多研究表明鎘誘導(dǎo)細胞自噬伴隨著凋亡型細胞死亡的發(fā)生，Luevano等發(fā)現(xiàn)自噬抑制劑3-MA減少鎘誘導(dǎo)的細胞死亡，表明鎘誘導(dǎo)自噬引起細胞死亡[11]。Wang等發(fā)現(xiàn)在腎小球系膜細胞中鎘誘導(dǎo)的自噬伴隨著凋亡信號通路，進而鎘誘導(dǎo)自噬與細胞死亡有關(guān)[12]。也有一些研究表明自噬可以作為一種保護機制抑制細胞死亡。Chargui等人發(fā)現(xiàn)短時間低濃度的鎘暴露不影響腎小管功能，不會導(dǎo)致細胞凋亡，鎘積累在腎近曲小管溶酶體中，引起細胞增殖和細胞自噬，溶酶體中鎘的積累和溶酶體數(shù)目的增多被認為是鎘的吸收和鎘的去毒性，他們認為自噬增加細胞的耐受性，提供了一個避免凋亡的早期適應(yīng)性選擇[3]。Chiarelli等人發(fā)現(xiàn)海膽處于鎘暴露環(huán)境時，自噬可以作為一種應(yīng)對壓力的防御策略而保護細胞不死亡[13]。Kato等發(fā)現(xiàn)在大鼠腎NRK-52E細胞中自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素抑制10 μM鎘處理細胞導(dǎo)致的細胞死亡[14]。一個可能解釋是，當(dāng)細胞損傷不太嚴重時，細胞自噬作為細胞存活的選擇，當(dāng)細胞損傷不可逆轉(zhuǎn)時，細胞自噬過度導(dǎo)致細胞死亡，而這可能是另一種完全獨立的細胞死亡途徑[15]。

3　鎘引起自噬的分子機制

3.1鎘通過ROS誘導(dǎo)自噬的產(chǎn)生

1)鎘作為一種穩(wěn)定的二價金屬離子，雖然不能引起芬頓反應(yīng)，但是許多研究表明鎘暴露能通過線粒體導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生[16]。Wei等人發(fā)現(xiàn)鎘腹腔注射小鼠后，小鼠腎中的ROS增加[17]。SIRT3(sirtuin 3)是主要的控制線粒體功能和ROS產(chǎn)生的乙?；?，Pi等人發(fā)現(xiàn)HepG2細胞鎘暴露后SIRT3的表達和活性降低，SIRT3調(diào)控SOD2的活性，導(dǎo)致線粒體超氧化物歧化酶2 (superoxide dismutase 2,mitochondrial， SOD2)的活性降低，導(dǎo)致線粒體ROS產(chǎn)生增加[18]。Son等人發(fā)現(xiàn)鎘處理上皮細胞后，細胞內(nèi)ROS增加[19]，ROS的增加可以激活PARP(poly ADP-ribose polymerase)，導(dǎo)致細胞內(nèi)能量的損耗，鎘呈現(xiàn)劑量依賴性誘導(dǎo)LKB1的磷酸化，磷酸化的LKB1激活A(yù)MPK，AMPK是一個細胞內(nèi)調(diào)節(jié)新陳代謝和細胞增殖的能量感受器，它同時在鎘誘導(dǎo)的自噬中起作用，磷酸化的AMPK激活LKB1-AMPK信號通路，抑制mTOR(mammalian target of rapamycin)[20]，mTOR對ULK1和mAtg13的磷酸化抑制作用減弱，使得ULK1激活并磷酸化Atg13、FIP200和ULK1自身[20]，從而開啟自噬發(fā)生的第一步。之后，ULK1/2、ATG13、FIP200從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或其他特定位置，形成自噬發(fā)生的原核，進而募集下游的磷脂酰肌醇-3激酶復(fù)合物、微管相關(guān)蛋白輕鏈3(Microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3B，LC3)等分子參與自噬發(fā)生過程中[4]。Wang等人研究指出ROS在鎘激活糖元合成酶激酶(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)而誘導(dǎo)的自噬中起了重要作用。GSK-3β是磷脂酰肌醇-3激酶的底物，磷脂酰肌醇-3激酶激活GSK-3β可能是鎘通過ROS誘導(dǎo)自噬發(fā)生的一個中間過程[12]。So等人發(fā)現(xiàn)GSK-3β絲氨酸的磷酸化調(diào)控鎘誘導(dǎo)的自噬21]。

2)共濟失調(diào)突變蛋白(Ataxia telangiectasia mutated，ATM)是一個應(yīng)對DNA損傷的腫瘤抑制蛋白，DNA雙鏈損傷時被激活，同時ATM也可以在核外起作用，作為一個細胞內(nèi)ROS的感應(yīng)器，鎘暴露導(dǎo)致細胞內(nèi)ROS增加時ATM被激活，起始LKB1、AMPK和TSC2信號通路抑制mTORC1，從而誘導(dǎo)細胞自噬[22](圖2)。

3.2鎘通過鈣信號通路誘導(dǎo)細胞自噬

鈣離子信號在生理和病理過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，例如調(diào)節(jié)分泌、收縮、新陳代謝、基因轉(zhuǎn)錄和細胞死亡等。鈣離子在細胞質(zhì)、線粒體和細胞核暫時性的升高是常見的細胞信號調(diào)節(jié)現(xiàn)象。在細胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是主要的鈣離子存儲位點[23]。Misra等人發(fā)現(xiàn)鎘能使三磷酸肌醇(inositol 1，4，5-triphosphate，IP3)表達量增加，三磷酸肌醇是三磷酸肌醇受體(inositol 1，4，5-triphosphate receptor，IP3R)的配體[24]，鎘因此激活三磷酸肌醇受體，鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放到細胞質(zhì)[2]。Messner等人發(fā)現(xiàn)鎘處理細胞1 h后，細胞內(nèi)鈣離子增加[25]。Woods等人發(fā)現(xiàn)細胞質(zhì)鈣離子的增加能夠使AMPK經(jīng)過激活鈣調(diào)素依賴蛋白激酶的激酶(Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase kinase，CaMKK-β)信號通路激活[26]，然后以AMPK、結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物1(tuberous sclerosis complex 1，TSC1)和結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物2(tuberous sclerosis complex 2，TSC2)依賴的方式抑制mTOR[27]，在鎘引起細胞內(nèi)鈣離子增加進而誘導(dǎo)細胞自噬過程中，RHEB信號通路可能作為一個中間環(huán)節(jié)[27-28]。TSC1/TSC2是一種ras家族GTP結(jié)合蛋白RHEB的GTP酶激活蛋白[29]，RHEB可以直接結(jié)合和激活mTOR復(fù)合物[30]。抑制mTOR后，通過ROS引起自噬類似的下游信號通路誘導(dǎo)自噬的發(fā)生。鎘通過鈣信號通路誘導(dǎo)細胞自噬模式圖見圖2。

圖 2 鎘誘導(dǎo)細胞自噬示意圖Fig 2 Schematic presentation of the suggested signaling cascade to autophagy

3.3鎘通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化壓力-JNK1信號通路誘導(dǎo)細胞自噬

位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的抗凋亡蛋白B淋巴細胞瘤-2蛋白(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)通過結(jié)合Beclin-1能有效抑制自噬發(fā)生過程。Wei等人實驗中發(fā)現(xiàn)鎘誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力，JNK1活性升高，JNK1使Bcl-2多個位點磷酸化，磷酸化的Bcl-2與Beclin-1的結(jié)合被解除，從而誘導(dǎo)細胞發(fā)生自噬[31]。

4　小結(jié)與展望

自噬的調(diào)控過程，由于其信號通路和分子機制錯綜復(fù)雜相互影響，目前尚未完全闡明。現(xiàn)認為主要包括mTOR(Mammalian Target of Rapamycin)信號依賴途徑和非mTOR依賴途徑。鎘誘導(dǎo)的自噬可能存在多種信號途徑，鎘通過ROS和鎘通過引起細胞質(zhì)鈣離子的增加影響AMPK信號通路，進而抑制mTOR來誘導(dǎo)自噬的產(chǎn)生被認為是mTOR信號依賴途徑[32]；目前關(guān)于非mTOR依賴途徑的鎘誘導(dǎo)自噬的研究還不是很清楚。慢性鎘暴露與許多人類疾病有關(guān)，如癌癥、肝損傷到嚴重的腎衰竭，目前還沒有應(yīng)對鎘毒性的有效治療方法。已有研究表明自噬與腫瘤發(fā)生、免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病和代謝性疾病等的發(fā)生有關(guān)，鎘誘發(fā)自噬這一現(xiàn)象的分子機制的研究也許可以作為一個治療相關(guān)疾病的介入點，或者以此來尋找替代藥物。盡管鎘誘導(dǎo)自噬的研究已經(jīng)有了一些進展，但其誘導(dǎo)自噬的分子機制以及相關(guān)信號通路還有待進一步證實。

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Advance in molecular mechanism of autophagy induced by cadmium

SHI Mei-lin, ZHOU Yang, LIU Hai-tao, XU Rong-fa, SHI Hai-feng

(Institute of Life Science, Jiangsu University, Zhenjiang 212013, China)

Cadmium is a common environmental pollutant, which causes cell apoptosis. Recently, some researches have shown low levels of cadmium exposure could cause cell autophagy. Autophagy, an evolutionarily conserved mechanism for sequestering and degrading long-lived cellular proteins and damaged organelles, is important in normal development and serve as a response to changing environmental stimuli. Its alteration is associated with many physiological and pathological process of the body, such as neurodegenerative diseases, cancer, pathogenic microorganism infection. The molecular mechanism of autophagy induced by cadmium is involved in many signal pathways, which can be induced by the generation of reactive oxygen species(ROS) and to activate liver kinase B1-AMP-activated protein kinase (LKB1-AMPK) signaling pathway, or a rapid elevation in cytosolic calcium to activate calmodulin-dependent protein kinase. Autophagy can also be induced by ER stress. Numerous studies show that autophagy induced by cadmium plays an important role in cell death, while other studies indicate that autophagy can serve as a protective mechanism against cadmium caused cell death. Although the cadmium induced autophagy has been investigated intensively, the underlying mechanisms are not yet completely understood. The purpose of this review was to elaborate the molecular mechanism of autophagy induced by cadmium.

cadmium; autophagy; ROS; calcium signal pathway

2015-11-20；

2015-12-02

國家自然科學(xué)基金項目(31271272，31301919)；江蘇省自然科學(xué)基金(BK20130506)

史美琳，碩士研究生，專業(yè)方向為生物化學(xué)與分子生物學(xué)，E-mali：18361811127@163.com

施海峰，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向為金屬離子代謝，E-mail：shihf@ujs.edu.cn

Q25

A

2095-1736(2016)05-0079-04

doi∶10.3969/j.issn.2095-1736.2016.05.079