章菲菲

摘 要 腸易激綜合征（irritable bowel syndrome， IBS）是一種常見的功能性胃腸道疾病，其發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，但有越來越多的證據(jù)表明IBS可能與腸道菌群譜的改變有關(guān)。本文就IBS患者存在的結(jié)腸菌群失衡、小腸細(xì)菌過度生長及它們可能的致病機(jī)制，以及干預(yù)腸道菌群失衡等的治療手段作一綜述。

關(guān)鍵詞 腸易激綜合征 腸道菌群失衡 低度黏膜炎癥反應(yīng)

中圖分類號：R574.4 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）19-0003-06

Irritable bowel syndrome and gut microbiota dysbiosis

ZHANG Feifei*

（Department of Gastroenterology， Shanghai Armed Police Corps Hospital， Shanghai 201103， China）

ABSTRACT Irritable bowel syndrome （IBS） is one the most common diseases with functional dyspepsia while the mechanism of its pathogenesis is still obscure. However， more and more evidences have demonstrated that IBS may be closely associated with the alteration of the gut microbiota. This review discusses gut microbiota dysbiosis in colon， small intestinal bacterial overgrowth and the possible mechanisms of their pathogenesis as well as the treatment methods for gut microbiota modulation.

KEY WORDS irritable bowel syndrome； gut microbiota dysbiosis； low grade mucosal inflammation

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome， IBS）是一種常見的功能性胃腸道疾病，主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹和排便習(xí)慣改變，全球人口患病率為3% ～ 25%[1]，亞洲國家為4% ～ 10%[2]。IBS對患者的生活質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)均有較大影響。目前，IBS的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但普遍認(rèn)為其系內(nèi)臟敏感性提高、腸道運(yùn)動功能障礙、遺傳或環(huán)境因素、心理因素和腦—腸軸功能失調(diào)所致[1，3]，危險因素包括年輕女性、急性胃腸道感染（如彎曲桿菌或沙門菌感染）和精神因素[1，4-5]。近年來隨著對腸道菌群研究的深入，已有越來越多的證據(jù)表明IBS可能與腸道菌群譜的改變存在密切的關(guān)聯(lián)。

人類腸道是一個龐大而又復(fù)雜的微生態(tài)環(huán)境，含有細(xì)菌、真菌、病毒、原蟲等多種微生物，所含微生物的數(shù)量約占人體所有微生物總數(shù)的80%且以細(xì)菌為主，故腸道中的微生物被統(tǒng)稱為腸道菌群。健康成人腸道中的細(xì)菌總數(shù)為1×1014個，是人體組織細(xì)胞總數(shù)的10倍，由約30屬500種細(xì)菌定植組成，包括需氧菌、兼性厭氧菌和厭氧菌，但以厭氧菌為主，僅雙歧桿菌和類桿菌就已占腸道細(xì)菌總數(shù)的90%以上，致病菌主要是為數(shù)極少的梭桿菌和葡萄球菌。健康人腸道中不同部位的菌群數(shù)量呈穩(wěn)定狀態(tài)，但各解剖部位間的差異較大：十二指腸和空腸相對無菌；遠(yuǎn)端回腸中革蘭陰性菌的數(shù)量較多；結(jié)腸中的細(xì)菌數(shù)量最多，主要菌種為擬桿菌、真桿菌、雙歧桿菌和厭氧的革蘭陽性球菌，其中專性厭氧菌的數(shù)量占比超過98%。腸道菌群中的細(xì)菌按照一定的比例組合，相互拮抗、相互協(xié)同，呈生態(tài)平衡狀態(tài)。

1 IBS患者存在腸道菌群失衡現(xiàn)象

1.1 結(jié)腸菌群失衡

Sonnenburg等[6]指出，腸道菌群和宿主的健康狀況有密切的關(guān)聯(lián)。隨著年齡增長，機(jī)體受到飲食、藥物和精神壓力等因素影響時，腸道菌群在細(xì)菌的種類、數(shù)量、比例、定位和生物獨特性方面會發(fā)生改變，敏感腸道菌受到抑制，而未被抑制的腸道菌則快速繁殖，菌群正常的生理性組合被轉(zhuǎn)化至病理性組合，出現(xiàn)腸道菌群失衡。IBS患者結(jié)腸菌群的數(shù)量、種類與健康者相比有明顯的變化，其中雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量明顯減少[7]。不過，不同亞型的IBS患者的結(jié)腸菌群譜變化也有差異：腹瀉型IBS患者的雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量明顯減少；便秘型IBS患者的雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量的減少程度不如腹瀉型IBS患者，但擬桿菌數(shù)量明顯增加；交替型IBS患者的腸桿菌數(shù)量明顯增加，但乳桿菌數(shù)量明顯減少[8]。

1.2 小腸細(xì)菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）

SIBO可能對IBS起著致病作用，其是指遠(yuǎn)端腸道中的菌群因各種原因易位進(jìn)入小腸，主要臨床表現(xiàn)為營養(yǎng)吸收不良、腹瀉、腹脹和小腸動力異常等。通常，以空腸液細(xì)菌培養(yǎng)菌落數(shù)>1×105 CFU/ml作為SIBO診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[9]，但這是一種侵入性的檢測方法。近年來，隨著乳果糖氫呼氣試驗（lactulose hydrogen breath test， LHBT）和葡萄糖氫呼氣試驗（glucose hydrogen breath test， GHBT）等非侵入性檢測方法在SIBO診斷中的應(yīng)用，大量研究已顯示IBS患者的SIBO發(fā)生率較高[10-15]，而根治SIBO后IBS的癥狀部分緩解，提示兩者間有一定的關(guān)聯(lián)。

由于檢測方法不同，判斷標(biāo)準(zhǔn)亦不統(tǒng)一，各研究報告的IBS患者的SIBO發(fā)生率差異較大。通過上消化道吸出液的細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，IBS患者的SIBO陽性率為4% ～ 78%，而健康對照者的陽性率為1% ～ 40%[9-15]。Lupascu等[16]觀察到，IBS患者的GHBT陽性率為31%（20/65），而健康對照者的陽性率僅為4%（4/102）。Pimentel等[17]對111例IBS患者進(jìn)行了LHBT檢測，結(jié)果顯示SIBO陽性率為84%，而健康對照者的陽性率僅為20%。不同亞型IBS患者的SIBO發(fā)生率可能存在差異，其中腹瀉型IBS患者的SIBO發(fā)生率高于便秘型IBS患者[10-11]。但也有相反結(jié)論的研究報告[18]。此外，不同的結(jié)腸菌群譜可能與不同亞型的IBS相關(guān)。Majewski等[19]對204例IBS患者進(jìn)行了GHBT檢測，結(jié)果顯示陽性率為46%，其中檢出甲烷的便秘型IBS患者比例高于腹瀉型IBS患者（分別為58%和28%），檢出氫的腹瀉型IBS患者比例高于便秘型IBS患者（分別為71%和42%）。這些結(jié)果提示，產(chǎn)甲烷細(xì)菌可能更易導(dǎo)致便秘型IBS，產(chǎn)氫細(xì)菌則更易導(dǎo)致腹瀉型IBS。白介素-1受體拮抗劑基因的多態(tài)性也與IBS的SIBO相關(guān)。在IBS患者中，存在SIBO者的腸黏膜白介素-1α和白介素-1β水平高于無SIBO者，其中白介素-1β水平升高的IBS患者的臨床表現(xiàn)主要為腹脹和糞便松散（Bristol糞便分型6型）[20]。

IBS與SIBO間很可能存在著關(guān)聯(lián)，目前的爭議在于當(dāng)檢測證實存在SIBO后患者是否還應(yīng)被診斷為IBS，畢竟IBS的現(xiàn)行診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于臨床癥狀而建立的。

2 腸道菌群失衡誘發(fā)IBS的機(jī)制

2.1 增加腸道中的氣體量

腹脹是IBS的一種常見癥狀，一項亞洲研究顯示IBS患者的腹脹發(fā)生率高達(dá)83%[21]，發(fā)生機(jī)制可能與氣體在腸道中的量增加、分布異常和腸道對脹滿敏感性提高相關(guān)。在正常飲食狀況下，腸道中存在淀粉、乳糖等底物，它們會在腸道細(xì)菌的作用下發(fā)酵，產(chǎn)生氫、甲烷等氣體，但SIBO的存在可導(dǎo)致氣體生成過多并在腸道中蓄積，導(dǎo)致腹脹、胃腸脹氣和管腔擴(kuò)張過度，甚至可能引起腹部疼痛[10]。

2.2 誘發(fā)腸黏膜免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)

IBS患者的腸道菌群組成及其代謝物的改變可誘發(fā)腸黏膜免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)[22]。胃腸炎患者使用抗生素治療后的腸道菌群譜會發(fā)生變化，約10%的IBS患者的癥狀是自感染性胃腸炎后開始的[23]，這表明IBS患者的腸黏膜免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)與腸道菌群譜的變化相關(guān)。在對IBS患者和動物模型的研究中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)他們的腸道中存在慢性低度黏膜炎癥反應(yīng)[24]，后者即使在最低限度且僅局限于腸黏膜時也會擾亂胃腸運(yùn)動、激活內(nèi)臟感覺系統(tǒng)而參與IBS（尤其是感染后IBS）的發(fā)病。因此，應(yīng)重視腸道菌群失衡誘發(fā)的腸黏膜屏障障礙和低度黏膜炎癥反應(yīng)在IBS發(fā)病中的作用[25]。

腸道菌群對腸道和全身免疫系統(tǒng)的發(fā)育及功能調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用。但在IBS患者中，腸道免疫系統(tǒng)與腸道菌群間的相互作用是失調(diào)的。正常情況下，腸道菌群通過配識、配體被腸黏膜免疫細(xì)胞上的受體接受。研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者結(jié)腸黏膜上的受體表達(dá)量增加[26]，而黏膜免疫反應(yīng)增強(qiáng)后可最終導(dǎo)致黏膜炎癥反應(yīng)。許多有關(guān)IBS的研究發(fā)現(xiàn)，這種黏膜炎癥反應(yīng)由固有免疫和腸道適應(yīng)性免疫失調(diào)引起。IBS患者結(jié)腸上的活化肥大細(xì)胞數(shù)增加，此與IBS患者、尤其是腹瀉型IBS患者的癥狀密切相關(guān)[27]。IBS患者腸黏膜中的促炎和抗炎細(xì)胞因子如α-腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor-α， TNF-α）、白介素-10、白介素-6和γ-干擾素的水平也有變化。此外，IBS患者外周血中的促炎細(xì)胞因子白介素-6、白介素-1β和TNF-α的水平較健康對照者高，但它們的變化幅度在不同亞型IBS患者中亦有所不同[28]。目前認(rèn)為，IBS患者的腸黏膜炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致黏膜通透性提高，由此引起腸道運(yùn)動和感覺異常而加劇IBS的癥狀。不過，腸黏膜免疫反應(yīng)和腸道菌群間的關(guān)聯(lián)目前還不十分明確，需進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

2.3 損傷腸黏膜屏障

腸黏膜屏障由機(jī)械屏障、免疫屏障、化學(xué)屏障和生物屏障組成。IBS患者腸道菌群譜的改變可激活腸黏膜免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，從而提高腸黏膜的通透性和削弱黏膜上皮屏障功能。

IBS患者腸道上皮屏障功能的變化包括黏膜通透性提高、黏蛋白20（mucin 20）基因和前列腺素調(diào)節(jié)的黏蛋白樣蛋白1（prostate androgen-regulated mucin-like protein 1）等特殊蛋白的表達(dá)增加、糞便排泄物中抗菌蛋白β-防御素-2量增加[29]。腹瀉型IBS患者的小腸黏膜通透性提高與緊密連接蛋白-1的表達(dá)和分布相關(guān)，IBS患者的結(jié)腸黏膜緊密連接蛋白-1表達(dá)水平較健康對照者低[30]。結(jié)腸的肥大細(xì)胞浸潤及通透性提高與IBS癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)。一般來說，腸黏膜通透性提高與腸道上皮細(xì)胞的細(xì)菌相關(guān)蛋白酶及其受體的活性程度相關(guān)。

SIBO患者腸道中的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵后可能會產(chǎn)生有毒物質(zhì)，從而損害小腸和結(jié)腸的黏膜?；罱M織檢查研究顯示，SIBO患者的小腸黏膜和隱窩變薄、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增生，這些可能會導(dǎo)致腸道滲透壓負(fù)荷升高，由此引起腹瀉，而前文已提及SIBO常見于腹瀉型IBS患者。

腸道細(xì)菌也可使腸道中的結(jié)合膽汁酸脫去甘氨酸等結(jié)合物，導(dǎo)致游離膽汁酸產(chǎn)生過多，而游離膽汁酸可刺激腸道分泌水，進(jìn)而造成腹瀉。此外，游離膽汁酸對腸黏膜有毒性，可導(dǎo)致黏膜炎癥反應(yīng)和促炎性細(xì)胞因子的釋放，目前已知SIBO與白介素-8水平升高相關(guān)[31]。

2.4 影響腸道感覺運(yùn)動，導(dǎo)致腦—腸軸異常

腸道菌群可影響腸道的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、神經(jīng)遞質(zhì)釋放以及感覺運(yùn)動和分泌功能。動物研究數(shù)據(jù)顯示，腸道菌群的代謝物對腸黏膜感覺神經(jīng)末梢有直接作用，并對腸道上皮屏障功能有間接影響，可激活腸黏膜免疫細(xì)胞，導(dǎo)致腸神經(jīng)敏感性提高[32]。將健康者的糞便菌群移植給無菌小鼠，可增強(qiáng)小鼠的結(jié)腸運(yùn)動功能、縮短胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)時間[33]。腸道菌群的代謝物會影響腸道的感覺運(yùn)動功能，細(xì)菌趨化肽如甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸等可刺激腸神經(jīng)系統(tǒng)和傳入神經(jīng)，內(nèi)毒素（細(xì)菌脂多糖）則可能影響腸道的能動性。結(jié)腸菌群的代謝物甲烷可延緩腸道的運(yùn)輸功能，硫化氫可抑制腸道平滑肌收縮。SIBO患者的小腸細(xì)菌可產(chǎn)生短鏈脂肪酸如丁酸、乙酸和丙酸的鹽，繼而導(dǎo)致腸黏膜增加釋放5-羥色胺，而5-羥色胺可提高結(jié)腸收縮頻率及幅度，由此加速腸道蠕動和轉(zhuǎn)運(yùn)。與此相反，由于YY肽、神經(jīng)降壓素和胰高血糖素樣肽-1在回腸的釋放，短鏈脂肪酸將導(dǎo)致近端小腸的蠕動減慢。腸道菌群的其他代謝物，如膽汁酸的代謝物和γ-氨基丁酸受體的配體等，對胃腸道的運(yùn)動也有抑制作用[34]。因此，腸道菌群譜的改變可能導(dǎo)致腸道運(yùn)動的改變，進(jìn)而出現(xiàn)IBS樣癥狀。腸道菌群譜的改變亦可能影響內(nèi)臟感覺運(yùn)動功能，但腸道菌群譜同樣受到胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)過程加速或減慢的影響[35]。

腸神經(jīng)系統(tǒng)還可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生相互作用，在對方受到刺激時自身呈高反應(yīng)性。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin-releasing factor， CRF）和5-羥色胺是影響腦—腸軸的兩種重要生物活性物質(zhì)。腸道感染后產(chǎn)生的細(xì)胞因子以及細(xì)菌內(nèi)毒素均能影響下丘腦CRF神經(jīng)元，激活下丘腦—垂體—腎上腺軸，通過釋放兒茶酚胺影響胃腸道的運(yùn)動和分泌。5-羥色胺既可通過腸神經(jīng)系統(tǒng)影響腸道的運(yùn)動和分泌、傳遞腸道疼痛信號，又可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)而在控制情緒方面起到重要的作用[36]。IBS患者常伴有焦慮、抑郁等精神狀態(tài)異?，F(xiàn)象，這可能與5-羥色胺能同時影響腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)。

3 針對腸道菌群失衡的IBS治療手段

3.1 飲食

飲食可影響腸道菌群組成及代謝物，被認(rèn)為是重塑腸道菌群平衡的主要決定因素[37]。約有60%的IBS患者主訴飲食是疾病癥狀的誘發(fā)因素，某些富含發(fā)酵性低聚糖、雙糖和難以被消化的碳水化合物多元醇的食物可誘發(fā)部分IBS患者的癥狀[38]。但I(xiàn)BS是一種多因素引起的異質(zhì)性疾病，對其患者腸道菌群的飲食調(diào)節(jié)可能只是諸多治療手段之一，不一定適用于所有的IBS患者[39]。

3.2 益生菌、益生元

腸道菌群失衡包括菌群所含細(xì)菌占比失衡和某些益生菌缺失兩種情況。對前者，僅需保證益生菌生長、繁殖所需的營養(yǎng)供給（如給予益生元）即可使腸道菌群重新達(dá)到平衡；對后者，則應(yīng)補(bǔ)充缺失的益生菌以重新建立腸道菌群的平衡。不過，在使用益生菌治療IBS方面，迄今尚未見有大樣本量的臨床研究。一項薈萃分析結(jié)果顯示，益生菌治療可減輕IBS患者的腹痛[40]，但對其他癥狀的改善作用則因數(shù)據(jù)太少、無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析而難以確定。

3.3 抗菌藥物

因IBS與SIBO關(guān)聯(lián)密切，因此有研究者提出可使用抗菌藥物治療IBS[41]。利福昔明（rafaximin）是非吸收性的利福霉素衍生物，臨床研究證實其對IBS癥狀有緩解作用。Pistiki等[42]研究發(fā)現(xiàn)，自117例存在SIBO的IBS患者的十二指腸液中分離出170種需氧菌，利福昔明對SIBO相關(guān)的小腸細(xì)菌具有抗菌作用。動物實驗顯示，利福昔明能改變回腸菌群組成、抑制腸黏膜炎癥反應(yīng)、預(yù)防慢性心理應(yīng)激誘發(fā)的內(nèi)臟感覺過敏[43]。利福昔明能顯著改善IBS癥狀，是治療IBS有效且安全的抗菌藥物[44-45]。

3.4 糞菌移植（fecal microbiota transplantation）

糞菌移植是指將供者的糞便細(xì)菌移入患者腸道內(nèi)，以重建其腸道微生態(tài)系統(tǒng)，促進(jìn)有益菌生長、抑制或殺滅致病菌，從而達(dá)到治療目的。糞菌移植是治療難辨梭狀芽孢桿菌感染的一種既有效又安全的方法。Pinn等[46]應(yīng)用糞菌移植法治療13例難治性IBS患者，結(jié)果顯示70%患者的癥狀緩解。盡管如此，糞菌移植法對IBS的療效仍有待大樣本量臨床研究的證實。

3.5 噬菌體

噬菌體是專以細(xì)菌為宿主的病毒，因此噬菌體被視為一種“捕食”細(xì)菌的生物。噬菌體在大自然中普遍存在，能控制細(xì)菌的數(shù)量。正因為這一特點，它們對腸道菌群能產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。但有關(guān)腸道噬菌體作用的研究直到最近才進(jìn)一步展開。有研究顯示，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道中的噬菌體數(shù)量增多，使得腸道細(xì)菌的多樣性降低[46]。目前，有關(guān)噬菌體與宿主間的相互作用還不清楚，噬菌體療法也僅處于試驗階段。

4 結(jié)語

IBS是一種常見的功能性胃腸道疾病，越來越多的證據(jù)顯示腸道菌群與IBS間存在密切的關(guān)聯(lián)。隨著腸道細(xì)菌研究手段的不斷進(jìn)步，人們對腸道菌群在機(jī)體健康中發(fā)揮的作用將有更深入的認(rèn)識，從而有望發(fā)現(xiàn)新的方法來治療IBS。

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