石曉萍+李靜+潘雯+呂遷洲

摘 要 目的：對丹參酮IIA磺酸鈉注射液上市后的安全性進(jìn)行評價(jià)，保障患者用藥安全。 方法：收集并詳細(xì)記錄我院神經(jīng)內(nèi)科和內(nèi)分泌科2015年9月—2016年3月使用丹參酮IIA磺酸鈉注射液患者的用藥情況以及安全性相關(guān)信息，采用描述性分析法總結(jié)分析發(fā)生不良事件的可能原因。結(jié)果：共收集了125例病例，未觀察到嚴(yán)重不良事件發(fā)生，其中有7例患者發(fā)生了輕度不良事件，占5.6%。觀察到的不良事件包括4例肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平異常升高，1例轉(zhuǎn)氨酶水平異常升高伴糞隱血可疑陽性，1例轉(zhuǎn)氨酶水平異常升高伴右前臂上臂瘀斑，1例出現(xiàn)左眼結(jié)膜出血，7例患者在使用丹參酮IIA磺酸鈉注射液期間均聯(lián)用其他可能導(dǎo)致該不良事件發(fā)生的藥物如他汀類藥物、抗栓藥物等。結(jié)論：丹參酮IIA磺酸鈉注射液總體安全性良好，但與他汀類藥物和抗栓藥物合用時仍需加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

關(guān)鍵詞 丹參酮IIA磺酸鈉 安全性 他汀類藥物 出血 不良事件

中圖分類號：R286 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）19-0058-06

Safety analysis of sodium tanshinone IIA sulfonate injection in the treatment of 125 cases of inpatients*

SHI Xiaoping**， LI Jing， PAN Wen， LV Qianzhou***（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the safety of the marketed sodium tanshinone IIA sulfonate injection and to ensure the safety of medication. Methods： The information about the clinical applications and safety of sodium tanshinone IIA sulfonate injection used in department of neurology and endocrinology from September， 2015 to March， 2016 was collected and recorded in detail and the possible reasons of adverse events were analyzed by descriptive analysis. Results： One hundred and twentyfive cases of inpatients were collected， however， severe adverse events were not observed， among which mild adverse events occurred in 7 patients， accounting for 5.6%. There were 4 cases with the abnormal elevation of serum aminotransferase level， 1 case with the abnormal elevation of serum aminotransferase level and also with suspected positive fecal occult blood， 1 case with the abnormal elevation of serum aminotransferase level and also with right forearm ecchymosis， and 1 case with left eye conjunctival hemorrhage. These patients were administered with statins and antithrombotic drugs which may lead to such adverse events occurred when they underwent the treatment of sodium tanshinone IIA sulfonate injection. Conclusion： Overall， sodium tanshinone IIA sulfonate injection has a good safety， however， pharmaceutical care should be strengthened when it is used in combination with statins and antithrombotic drugs.

KEY WORDS sodium tanshinone IIA sulfonate； safety； statins； bleeding； adverse event

丹參酮IIA磺酸鈉（sodium tanshinone IIA sulfonate，STS）是由唇形科植物丹參中分離的二萜醌類化合物丹參酮IIA經(jīng)磺化后所得產(chǎn)物，水溶性好，生物利用度高，臨床常用于冠心病、心絞痛、心肌梗死的輔助治療，近年文獻(xiàn)報(bào)道其對腦梗死、糖尿病周圍神經(jīng)病變、急性腦出血、椎基底動脈供血不足、腎功能衰竭等也具有一定療效[1-5]，故臨床得以推廣使用。但該藥上市后在廣泛人群中的用藥安全性以及其在聯(lián)合用藥時的相互作用、配伍禁忌等方面仍有待進(jìn)一步研究。為進(jìn)一步促進(jìn)臨床合理用藥，保障患者用藥安全，本研究對STS在125例患者中的安全性進(jìn)行分析評價(jià)。

1 研究方法

1.1 研究對象

2015年9月—2016年3月我院神經(jīng)內(nèi)科和內(nèi)分泌科使用STS的住院患者。

1.2 研究內(nèi)容

根據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研及臨床病歷研究，設(shè)計(jì)制定“STS應(yīng)用安全性觀察表”，記錄內(nèi)容包括：①患者基本信息（病歷號、性別、年齡、臨床診斷等）；②用藥情況（用藥起止時間、用法用量、溶媒、聯(lián)合用藥等）；③安全性評價(jià)指標(biāo)（實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：用藥前后血常規(guī)、尿常規(guī)、糞隱血、肝腎功能等；臨床不良事件或反應(yīng)：用藥后注射部位不良反應(yīng)、藥物過敏、可疑臨床表現(xiàn)等）。

1.3 選擇標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～85歲，男女不限；冠心病合并腦梗死、腦供血不足、糖尿病、末梢循環(huán)障礙疾病等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往對丹參過敏者；合并嚴(yán)重肝腎功能損害（血漿丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>正常上限3倍，血漿肌酐≥130 μmol/L）；惡性腫瘤患者；妊娠者。

1.4 收集方法

通過篩選的研究對象納入觀察范圍，每例患者逐項(xiàng)填寫安全性觀察表。如若患者發(fā)生不良事件，詳細(xì)記錄不良事件的臨床表現(xiàn)、發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時間、采取措施和轉(zhuǎn)歸等，并進(jìn)行隨訪追蹤，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定。

1.5 安全性評價(jià)

1.5.1 根據(jù)不良事件嚴(yán)重程度進(jìn)行分級

輕度：患者可忍受，不影響治療，不需要特別處理，對患者康復(fù)無影響；

中度：患者難以忍受，需要撤藥或做特殊處理，對患者康復(fù)有影響；

重度：危及患者生命，致死或致殘，需立即撤藥或做緊急處理。

1.5.2 安全性評價(jià)四級標(biāo)準(zhǔn)

1級：安全，無任何不良反應(yīng)；安全性指標(biāo)檢查無異常。

2級：比較安全，有輕度不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)給藥，安全性指標(biāo)檢查無異常。

3級：有安全問題，有中等程度的不良反應(yīng)，或安全性指標(biāo)檢查有輕度異常，做處理后可繼續(xù)給藥。

4級：因嚴(yán)重不良反應(yīng)中止研究，或安全性指標(biāo)檢查明顯異常。

2 研究結(jié)果

共收集到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者125例，有7例患者出現(xiàn)不良事件，占5.6%，其余患者觀察期間未發(fā)生不良事件。

2.1 性別與年齡

125例患者中男性77例，占總?cè)藬?shù)的61.6%；女性48例，占總?cè)藬?shù)的38.4%；年齡分布在26～85歲，平均年齡為（63.81±10.92）歲，中位年齡為64歲。

2.2 用藥情況

所有患者均為靜脈滴注給藥，STS每次給予40 mg，1次/d，使用0.9%氯化鈉100 ml或250 ml為溶媒，使用時間最短2 d，最長17 d，平均用藥時間7.37 d。

125例患者中，合并腦梗死43例，占34.4%；合并糖尿病66例，占52.8%，合并其他后循環(huán)障礙疾病16例，占12.8%。

使用STS期間，所有患者均聯(lián)合使用了其他藥物，涉及藥物品種主要有心血管系統(tǒng)藥物（抗血小板、降壓、降脂藥）、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物（降糖藥）等。僅有2例患者靜脈滴注STS與生物合成人胰島素注射液進(jìn)行了配伍，因說明書明確指出該藥需單獨(dú)使用，不宜與其他藥物在注射器或輸液瓶中混合，且有研究報(bào)道該藥與優(yōu)泌林R混合配伍時微粒超過了藥典規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)[6]，故藥師進(jìn)行了用藥干預(yù)，停止配伍使用改為STS單獨(dú)靜脈滴注。其余患者未見用藥過程中存在明確的配伍禁忌。

2.3 不良事件的發(fā)生情況及處理

125例患者用藥期間未觀察到STS可能引起的發(fā)熱、過敏性休克、皮疹、惡心、腹痛、靜脈炎等不良反應(yīng)。其中7例患者發(fā)生不良事件，男性6例，女性1例；患者最小年齡54歲，最大年齡82歲，平均年齡為（63.14±9.55）歲，中位年齡為59歲。無食物藥物過敏史。

發(fā)生不良事件的7例患者用藥前肝臟轉(zhuǎn)氨酶均正常，且無出血跡象，用藥后 4例患者在用藥第6～13天出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine amionotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）水平異常，用藥后肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平超出正常數(shù)值上限，用藥后ALT較用藥前ALT升高約2～5倍；1例患者轉(zhuǎn)氨酶水平異常升高伴糞隱血可疑陽性；1例患者轉(zhuǎn)氨酶水平異常升高伴右前臂上臂瘀斑；1例患者用藥第7天左眼結(jié)膜出血。

7例不良事件均為輕度事件，轉(zhuǎn)氨酶水平異常及糞隱血可疑陽性患者為用藥結(jié)束后復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)發(fā)現(xiàn)異常，瘀斑和結(jié)膜出血患者在不良事件發(fā)生后停止使用STS及相關(guān)可疑藥物，7例患者未予特殊處理均好轉(zhuǎn)（表1）。

7例發(fā)生不良事件的患者均為冠心病合并腦梗死，研究期間使用STS同時均聯(lián)合使用了諸如改善微循環(huán)、腦保護(hù)劑、抗血小板、降脂等藥物（表2）。

3 討論

3.1 STS不良反應(yīng)病例報(bào)告及相關(guān)文獻(xiàn)資料

STS所致不良反應(yīng)按累及器官或者系統(tǒng)可大致分為：全身性反應(yīng)、皮膚及附件反應(yīng)、心血管系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)、局部反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)等，其中以全身性反應(yīng)和皮膚及附件反應(yīng)較為常見，臨床表現(xiàn)多為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、過敏性休克、皮疹、斑丘疹、皮炎等，心血管系統(tǒng)反應(yīng)多表現(xiàn)為心悸、心慌、胸悶等，神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)表現(xiàn)為頭暈、頭疼、兩眼發(fā)黑等，偶見一例STS致咯血的呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)道[7]，但未見引起肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平異常的報(bào)道。根據(jù)不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，50歲以上人群中所占比例較高[8-9]。本研究中使用STS的患者沒有出現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的相關(guān)不良反應(yīng)，這可能和樣本量較小有關(guān)。在對丹參酮不良反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)回顧性分析時發(fā)現(xiàn)，有些報(bào)道對患者的過敏史、其他藥物的治療史交代不詳甚至沒有交代，文獻(xiàn)質(zhì)量相對較低。

3.2 不良事件分析

3.2.1 性別與年齡

發(fā)生不良事件的7例患者中，男性6例，女性1例，男性比例明顯高于女性，可能與收集病例男性所占比例較高有關(guān)，并無明顯的性別差異。

年齡方面，患者最小年齡54歲，最大年齡82歲，平均年齡為（63.14±9.55）歲，中位年齡為59歲。結(jié)合文獻(xiàn)資料以及本研究結(jié)果，不良事件（不良反應(yīng)）在50歲以上人群中發(fā)生較多，可能與STS所治疾病的發(fā)病人群有關(guān)。該藥常用于治療冠心病、心絞痛、心肌梗死，近年也多用于腦梗死、糖尿病等疾病的輔助治療，而心腦血管疾病的患病率隨著年齡的增長呈上升趨勢，造成用藥人群年齡基數(shù)偏大，這對不良事件（不良反應(yīng)）在高齡患者中發(fā)生較多有一定的影響。其次，老年人的生理情況不同于成人，肝、腎功能減退，藥物血漿蛋白結(jié)合率偏低，清除率下降，使得藥物半衰期有所延長，并且老年人對藥物的敏感性增加，這些狀況都會使不良反應(yīng)的發(fā)生增加。

3.2.2 聯(lián)合用藥

3.2.2.1 肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平異常

發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平升高的6例患者均合并腦梗死，同時給予了抗凝、抗血小板、降脂、改善微循環(huán)、神經(jīng)保護(hù)等常規(guī)治療。4例患者ALT水平較用藥前升幅較大（平均4.12倍），但未超過3倍正常上限（upper limits of normal，ULN），2例患者ALT>3 ULN，其中1例患者ALT>3 ULN且R>5，R=（ALT 實(shí)測值/ALT ULN）/（ALP 實(shí)測值/ALP ULN），符合國際醫(yī)學(xué)組織理事會定義的肝細(xì)胞損傷型藥物性肝損標(biāo)準(zhǔn)。STS主要通過肝臟進(jìn)行代謝[10]，藥物及其代謝產(chǎn)物都可能直接對肝臟產(chǎn)生毒副作用，造成轉(zhuǎn)氨酶水平異常升高。

另一方面，當(dāng)同時或前后序貫使用兩種或兩種以上藥物時，合并用藥也可能引起該不良事件，并且可能因代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾，影響療效甚至發(fā)生毒副作用。該6例患者用藥期間均聯(lián)合使用了他汀類藥物，他汀類藥物主要代謝部位在肝臟，一般耐受性良好，但可引起ALT、AST水平升高，與劑量相關(guān)。使用中低劑量的他汀類藥物，轉(zhuǎn)氨酶水平升高超過3 ULN的患者不到1%，且轉(zhuǎn)氨酶水平升高呈一過性，維持原劑量治療，70%的患者轉(zhuǎn)氨酶水平可恢復(fù)正常[11]。本研究中的6例患者他汀類藥物的日均用藥劑量（阿托伐他汀20 mg、瑞舒伐他汀5～10 mg）均為中等強(qiáng)度，住院期間僅有1例患者發(fā)生不良事件后停用了瑞舒伐他汀，其他患者仍維持原劑量治療。5例患者為首次使用他汀類藥物，只有1例患者有一年多阿托伐他汀的用藥史，未見轉(zhuǎn)氨酶水平異常，但該患者入院后改用瑞舒伐他汀，在聯(lián)合用藥期間發(fā)生了轉(zhuǎn)氨酶水平升高，較用藥前升高約5倍。轉(zhuǎn)氨酶水平異常也不排除STS與他汀類藥物的聯(lián)合作用。

丹參酮IIA主要被P450酶代謝，P450酶是體內(nèi)參與藥物代謝的重要酶系，可以被競爭、被誘導(dǎo)或抑制。用CYP3A4的典型底物咪達(dá)唑侖研究丹參酮IIA對CYP3A4的影響，結(jié)果顯示丹參酮IIA不降低大鼠肝CYP3A4活性，但可減少小腸和肝臟中CYP3A4酶的表達(dá)[12-13]，阿托伐他汀經(jīng)CYP3A4進(jìn)行代謝及生物轉(zhuǎn)化，STS可能影響了阿托伐他汀代謝速率，使其血藥濃度上升，從而引起轉(zhuǎn)氨酶水平異常升高。畢惠嫦研究了丹參酮IIA對SD大鼠肝微粒體CYP450酶的影響，發(fā)現(xiàn)CYP2C19、CYP3A1、CYP2D6可能參與丹參酮IIA的代謝，同時丹參酮IIA對大鼠CYP1A2有很強(qiáng)的抑制作用[14]，瑞舒伐他汀是P450代謝的弱底物，僅有少量主要經(jīng)CYP2C9代謝，CYP2C19、CYP3A4和CYP2D6參與代謝的程度較低，但不排除其與STS合用時有潛在的藥物相互作用發(fā)生導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶異常。此外，丁建剛[10]發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA代謝過程中涉及的酶主要是CYP3A2、CYP2E1、CYP2C11、CYP2D1，這幾種亞型的抑制劑和誘導(dǎo)劑都可能和丹參酮IIA發(fā)生相互作用，影響其代謝速率?？梢?，丹參酮IIA代謝涉及CYP酶的種類可能有很多，但目前對丹參酮IIA代謝研究仍舊有限，許多機(jī)制尚未明確，臨床聯(lián)合用藥時還需密切觀察，加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。因此，盡管2012年美國FDA發(fā)布了他汀類藥物說明書修改的告示，推薦在服用他汀類藥物前進(jìn)行轉(zhuǎn)氨酶檢測，此后只有當(dāng)臨床需要時才檢測轉(zhuǎn)氨酶，但當(dāng)STS與他汀類藥物合用時，應(yīng)仔細(xì)觀察用藥過程中患者的表現(xiàn)，適時進(jìn)行轉(zhuǎn)氨酶檢測，關(guān)注治療過程的安全性，避免出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

另外，對表2所列藥品進(jìn)行分析時，并不能排除因使用依達(dá)拉奉引起轉(zhuǎn)氨酶水平異常升高。依達(dá)拉奉說明書寫明其可引起肝功能異常，日本569例臨床病例觀察，ALT上升占8.23%，AST上升占7.71%，導(dǎo)致肝損的原因可能是依達(dá)拉奉給出電子后變成活性較弱的自由基，當(dāng)達(dá)到一定濃度可致膜脂質(zhì)過氧化，損害肝細(xì)胞[15]。但王蔚等[16]對依達(dá)拉奉應(yīng)用安全性進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率與常規(guī)治療組相同，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

6例患者在用藥期間無營養(yǎng)不良、酗酒、發(fā)燒、劇烈活動、體育鍛煉等影響轉(zhuǎn)氨酶水平的因素，因此該不良事件主要考慮可能與STS經(jīng)過肝臟代謝且用藥期間聯(lián)合使用了他汀類藥物及依達(dá)拉奉有關(guān)。

3.2.2.2 輕微出血事件

3例輕微出血事件患者均冠心病合并腦梗死，1例糞隱血可疑陽性、1例右前臂上臂皮下瘀斑以及1例左眼結(jié)膜出血，停止使用STS及相關(guān)可疑藥物，未予特殊處理均好轉(zhuǎn)。

機(jī)體維持正常的凝血功能除了依賴完整的血管壁結(jié)構(gòu)和功能外，主要與血小板和凝血因子有關(guān)。當(dāng)多種藥物同時作用在血小板及凝血因子，使藥物原有的效應(yīng)增強(qiáng)，機(jī)體出血風(fēng)險(xiǎn)相對增大。由表2可見，發(fā)生輕微出血事件的患者在抗血小板藥和STS聯(lián)用的基礎(chǔ)上加用了活血化瘀中成藥。中國卒中指南推薦腦梗死患者應(yīng)在發(fā)病后盡早給予阿司匹林（I級推薦，A級證據(jù)），不能耐受時可用氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療。STS能擴(kuò)張小動脈，改善微循環(huán)，抗血小板聚集，降低血液黏度，與抗血小板藥聯(lián)用對腦梗死患者預(yù)后較好。疏血通具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的功效，其有效成分水蛭和地龍均能使血液的凝血時間、凝血酶時間、凝血酶原時間延長，具有抗凝血作用，水蛭提取液還能降低血小板的聚集率；舒血寧其有效成分銀杏葉可降低血小板黏附率延長凝血時間。在基礎(chǔ)治療上，兩藥均可進(jìn)一步改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損，提高臨床療效。但用藥品種增多，藥物發(fā)生相互作用的幾率增大，阿司匹林和氯吡格雷作為抗血小板聚集藥，它們和同樣對血小板也有抗聚集作用的STS、疏血通、舒血寧合用時，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。皮下瘀斑患者因病情需要同時還使用了那曲肝素鈣[17]，那曲肝素鈣具有高強(qiáng)度抗凝血作用，抑制血小板活化和凝血酶生成。趙曉霞[18]對STS聯(lián)合低分子肝素鈣（該藥現(xiàn)改名為那曲肝素鈣）治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效觀察時發(fā)現(xiàn)，觀察組發(fā)生4例注射部位皮下瘀斑的不良事件，對照組無。

因此，排除飲食對糞隱血試驗(yàn)的干擾，患者未曾發(fā)生外傷，也不存在過度用眼、結(jié)膜炎癥、血管性病變等影響因素，鑒于丹參酮IIA對凝血因子Xa和凝血因子IIA的抑制作用較弱[19]，以往也幾無出血不良反應(yīng)報(bào)道，考慮本研究中這3例患者發(fā)生輕微出血可能與年紀(jì)偏大、同時使用STS、抗血小板藥、抗凝藥、活血化瘀中成藥有關(guān)。故臨床上若遇到類似患者時，建議加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保障患者用藥安全。

4 結(jié)語

隨著人口老齡化趨勢的發(fā)展，多種基礎(chǔ)疾病共存或伴有復(fù)雜并發(fā)癥的現(xiàn)象會越來越多，對患者進(jìn)行聯(lián)合用藥必將成為較為普遍的治療手段。STS已被證實(shí)在心血管方面具有抗心律失常、抗心肌肥厚、抗動脈硬化、縮小心梗面積、降低心肌耗氧量等作用，同時還能起到抗氧化、抑制腫瘤等作用，其作為中藥單體注射劑與西藥及其他中成藥聯(lián)用的情況日益增多，在促進(jìn)療效發(fā)揮的同時，其用藥安全性問題也必將受到醫(yī)務(wù)工作者以及患者的進(jìn)一步重視。本研究中不良事件與STS直接相關(guān)性不強(qiáng)，不排除合并用藥的影響，且為輕度事件，呈一過性，說明STS的總體安全性良好。但由于本研究為非隨機(jī)對照的觀察性研究且樣本量有限，STS與其他藥物聯(lián)合使用安全性問題還有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，多中心、前瞻性進(jìn)行研究，以期更加客觀準(zhǔn)確的認(rèn)識該藥，促進(jìn)臨床合理應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1] 李春雷， 張峰. 丹參酮IIA磺酸鈉注射液治療腦梗死的療效及對血清中Fibulin-5、vWF和P-選擇素的影響[J]. 中國老年學(xué)雜志， 2015， 35（9）： 2406-2408.

[2] 王華， 吳讓兵， 高霞. 丹參酮IIA聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效[J]. 中國老年學(xué)雜志， 2013， 33（7）： 1512-1514.

[3] 程艷， 封麗芳， 鄭玉明， 等. 丹參酮IIA磺酸鈉治療急性腦出血的安全性分析[J]. 中國醫(yī)師進(jìn)修雜志， 2014， 37（16）： 17-18.

[4] 胡軍. 丹參酮IIA磺酸鈉治療椎基底動脈供血不足36例臨床觀察[J]. 心腦血管病防治， 2008， 8（1）： 62.

[5] 李澄湘. 丹參酮IIA磺酸鈉在慢性腎功能不全患者中的應(yīng)用[J]. 醫(yī)學(xué)臨床研究， 2007， 24（6）： 1041-1042.

[6] 王楠， 宋小駿， 謝學(xué)建， 等. 丹參酮IIA注射劑與心血管藥物及溶媒配伍可行性研究[J]. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版）， 2014， 34（5）： 680-684.

[7] 高立群. 丹參酮IIA磺酸鈉致咯血一例[J]. 華北國防醫(yī)藥， 2009， 21（5）： 32.

[8] 舒東， 陳興堅(jiān)， 張荔. 丹參酮IIA磺酸鈉注射液不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥， 2015， 10（9）： 178-179.

[9] 王洪銳， 李東， 翁浩聰， 等. 丹參酮IIA磺酸鈉注射液不良反應(yīng)的流行病學(xué)特征研究[J]. 中國藥業(yè)， 2014， 23（14）： 43-45.

[10] 丁建剛. 丹參酮ⅡA多劑型的體內(nèi)篩選和體外代謝研究[D]. 泰安： 泰山醫(yī)學(xué)院， 2009.

[11] McKenney JM， Davidson MH， Jacobson TA， et al.Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force[J].Am J Cardiol. 2006， 97（8A）： 89C-94C.

[12] Yu C， Ye S， Sun H， et al.PXR-mediated transcriptional activation of CYP3A4 by cryptotanshinone and tanshinone IIA[J]. Chem Biol Interact， 2009， 177（1）： 58-64.

[13] Qiu F， Wang G， Zhang R， et al.Effect of danshen extract on the activity of CYP3A4 in healthy volunteers[J]. Br J Clin Pharmacol， 2010， 69（6）： 656-662.

[14] 畢惠嫦. 丹參酮ⅡA在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)及相關(guān)機(jī)制研究[D]. 廣州： 中山大學(xué)， 2007.

[15] Nakamoto N， Tada S， Kameyama K， et al.A free radical scavenger， edaravone， attenuates steatosis and cell death via reducing inflammatory cytokine production in rat acute liver injury[J]. Free Radic Research， 2003， 37（8）： 849-859.

[16] 王蔚， 印衛(wèi)兵， 柏建嶺， 等. 依達(dá)拉奉臨床應(yīng)用的安全性評價(jià)[J]. 中華神經(jīng)科雜志， 2009， 42（7）： 486-489.

[17] 李世林. 丹參酮IIA磺酸鈉和低分子肝素鈣治療進(jìn)展型腦梗死[J]. 醫(yī)藥論壇雜志， 2010， 31（6）： 34.

[18] 趙曉霞. 丹參酮IIA磺酸鈉聯(lián)合低分子肝素鈣治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效觀察[J]. 醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐， 2012， 25（14）： 1717-1718.

[19] 王瓊. 澤蘭和丹參中凝血因子Xa抑制成分的研究[D]. 南京： 南京中醫(yī)藥大學(xué)， 2013.