李曾艷，王海峰，陸艷榮，伊斯刊達(dá)爾·阿布力米提

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸腹放療科，新疆 烏魯木齊 830011）

食管癌患者術(shù)后神經(jīng)侵犯的相關(guān)因素分析及其對(duì)預(yù)后的影響

李曾艷，王海峰，陸艷榮，伊斯刊達(dá)爾·阿布力米提

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸腹放療科，新疆 烏魯木齊 830011）

目的探討食管癌患者神經(jīng)侵犯（PNI）與其他臨床病理指標(biāo)的相關(guān)性及其對(duì)預(yù)后的影響。方法回顧性分析2010年1月-2015年8月于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的1 160例行食管癌手術(shù)患者的臨床及病理資料。以術(shù)后病理有無神經(jīng)侵犯將患者分為兩組，有神經(jīng)侵犯的患者147例（12.7%），無神經(jīng)侵犯患者1013例（87.3%）。通過SPSS 17.0軟件分析神經(jīng)侵犯與各臨床病理因素的相關(guān)性及對(duì)患者生存的影響。結(jié)果χ2檢驗(yàn)示PNI與腫瘤浸潤(rùn)程度（pT）、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)（pN）、分期（AJCC）、腫瘤部位、分化程度、病理類型、大體分型、是否為脈管內(nèi)瘤栓均相關(guān)（P<0.05）。單因素分析發(fā)現(xiàn)神經(jīng)侵犯與患者總生存時(shí)間（OS）有關(guān)。通過Kaplan-Meier比較兩組生存曲線，生存曲線圖可見有神經(jīng)侵犯的患者生存期明顯低于無神經(jīng)侵犯的患者（P=0.003）。結(jié)論P(yáng)NI與食管癌患者很多臨床及病理因素有關(guān)，有PNI的患者生存時(shí)間縮短，是一種不良預(yù)后因素。

食管癌；神經(jīng)侵犯；轉(zhuǎn)移；預(yù)后

在世界范圍內(nèi)食管癌的發(fā)病率及死亡率在常見腫瘤中分別排第8位及第6位[1]，也是我國(guó)常見的惡性腫瘤。目前，手術(shù)仍是根治食管癌的主要手段，盡管隨著手術(shù)技術(shù)的提高，術(shù)后死亡率明顯降低，但是術(shù)后5年生存率無明顯提高，多數(shù)臨床研究證實(shí)食管癌術(shù)后5年生存率仍不足20%[2]，手術(shù)失敗的主要原因是復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。食管癌患者術(shù)后有神經(jīng)侵犯（perineural invasion，PNI）對(duì)預(yù)后的價(jià)值尚不明確，本研究通過回顧性分析1160例接受手術(shù)治療后的食管癌患者術(shù)后臨床病理資料，研究PNI與其他臨床因素之間有無相關(guān)性及其對(duì)食管癌患者預(yù)后評(píng)估的價(jià)值，旨在為食管癌個(gè)體化治理及預(yù)后評(píng)估提供參考資料。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象

選取2010年1月-2015年8月于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行食管癌根治手術(shù)的患者1 160例。入組標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)格按照手術(shù)指征，排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及不能耐受手術(shù)的患者；術(shù)前未行放療、化療等任何輔助治療；患者病歷及術(shù)后病理資料完整；術(shù)后未出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥導(dǎo)致短期死亡。

1.2方法

將所有符合入組條件的患者資料的臨床病理指標(biāo)（尤其是術(shù)后病理）詳細(xì)記載，然后進(jìn)行隨訪：術(shù)后第1年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，以后每6個(gè)月隨訪1次。隨訪以住院和門診復(fù)查為主，其次為電話隨訪，隨訪截止時(shí)間2016年3月1日。

1.3病理組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

采用第7版AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)予以病理分期（pTNM）及組織學(xué)分級(jí)，按2007年WTO食管癌病理組織學(xué)分類和分化程度進(jìn)行分類。

1.4結(jié)果判斷

將所有的食管癌術(shù)后的標(biāo)本病理組織經(jīng)中性福爾馬林固定和石蠟包埋，連續(xù)切片至4μm厚，行蘇木素-伊紅染色。切片交由兩名有經(jīng)驗(yàn)的臨床病理醫(yī)師分別讀片，并對(duì)腫瘤切除標(biāo)本的病理類型、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)類型、脈管浸潤(rùn)、PNI進(jìn)行分析。將腫瘤細(xì)胞侵入神經(jīng)束膜或者包繞神經(jīng)束周長(zhǎng)的1/3定義為PNI陽性[3]；對(duì)于未出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)神經(jīng)鞘及神經(jīng)鞘內(nèi)存在腫瘤細(xì)胞的情況定義為PNI陰性。食管鱗癌神經(jīng)侵犯病理切片如圖1，腺癌神經(jīng)侵犯病理切片如圖2（箭頭所指的即為腫瘤細(xì)胞侵犯神經(jīng)）。

圖1　食管鱗癌（×100）

圖2　食管腺癌（×100）

2 結(jié)果

2.1有無PNI與食管癌患者臨床病理特征的關(guān)系

共有1160份納入本研究，年齡26～84歲，平均年齡為60.6歲，≤60歲558例，>60歲602例。有神經(jīng)侵犯的患者占12.7%（147/1160），無神經(jīng)侵犯患者87.3%（1013/1160）。神經(jīng)侵犯與其他臨床及術(shù)后病理指標(biāo)進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，與患者年齡、性別、腫瘤病變長(zhǎng)度、有無血管侵犯等指標(biāo)無相關(guān)性；與腫瘤浸潤(rùn)程度（pT）、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)（pN）、pTNM、腫瘤部位、分化程度、病理類型、大體分型、脈管栓塞均密切相關(guān)，見表1。

2.2患者所有臨床病理特征與總生存時(shí)間（overall survival，OS）的單因素分析

年齡、pT、pN、AJCC分期、分化程度、病理類型、大體分型、病變長(zhǎng)度、脈管栓塞、神經(jīng)侵犯與OS相關(guān)，見表2。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，χ2檢驗(yàn)分析兩組患者的臨床病理計(jì)數(shù)資料間的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義以及進(jìn)行影響生存時(shí)間的單因素分析。采用Kaplan-Meier進(jìn)行生存曲線的比較，Logrank檢驗(yàn)分析神經(jīng)侵犯對(duì)食管癌患者生存時(shí)間有無影響。COX多因素分析影響食管癌患者術(shù)后生存的獨(dú)立因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　神經(jīng)侵犯與食管癌患者臨床病理特征的關(guān)系

續(xù)表1

表2　總生存時(shí)間與食管癌患者臨床病理特征的關(guān)系

續(xù)表2

2.3有無PNI兩組患者生存時(shí)間的比較

隨訪率為94.7%（1 099/1 160例），失訪61例。通過Kaplan-Meier法繪制生存曲線可見有神經(jīng)侵犯的食管癌患者生存時(shí)間低于無神經(jīng)侵犯的患者的OS，見圖3；Log-Rank檢驗(yàn)數(shù)據(jù)P=0.003。有PNI的患者生存時(shí)間較無PNI患者的短，見表3。

圖3　PNI對(duì)食管癌對(duì)生存時(shí)間的影響

表3　Log-Rank檢驗(yàn)兩組生存表的均值和中位數(shù)

2.4影響生存時(shí)間的多因素分析

將單因素分析中對(duì)預(yù)后有關(guān)的因素引入COX回歸多因素分析中可見：年齡、pT、pN、pTMN、病變長(zhǎng)度是獨(dú)立的預(yù)后影響因素，而神經(jīng)侵犯、分化程度、病理類型、大體分型、脈管栓塞均不是獨(dú)立預(yù)后影響因素，見表4。

表4　各臨床病理因素的COX模型多因素預(yù)后分析結(jié)果

3 討論

PNI是腫瘤侵犯神經(jīng)的過程，同樣也是腫瘤侵犯局部組織器官的重要途徑，神經(jīng)浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移作為一種特殊的轉(zhuǎn)移方式常被人們所忽視，首次在頭頸部腫瘤中報(bào)道，研究發(fā)現(xiàn)該頭頸部腫瘤細(xì)胞常常趨向于沿著神經(jīng)纖維向顱內(nèi)轉(zhuǎn)移[4]。國(guó)內(nèi)外很多研究證實(shí)，PNI在前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、賁門腺癌等[5-9]多種惡性腫瘤中存在，神經(jīng)浸潤(rùn)的程度被認(rèn)為是影響患者預(yù)后的重要指標(biāo)。早在1999年，TORRES等[10]人就通過單因素分析發(fā)現(xiàn)PNI與食管癌患者生存期短密切相關(guān)。還有很多學(xué)者得到相同的結(jié)論[11-13]，即PNI是頭頸部惡性腫瘤的一個(gè)重要病理參數(shù)，通常預(yù)示著降低生存時(shí)間、促進(jìn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)和縮短復(fù)發(fā)時(shí)間。LIEBIG等人[14]發(fā)現(xiàn)PNI不僅降低直腸癌的生存時(shí)間，而且通過多因素分析發(fā)現(xiàn)它作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素影響直腸癌患者的預(yù)后。最新的研究也同樣發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)侵犯已成為胰腺癌預(yù)后的獨(dú)立判定因素之一[15]。本研究對(duì)兩組患者生存時(shí)間詳細(xì)分析對(duì)比同樣發(fā)現(xiàn)，食管癌術(shù)后患者有PNI患者生存時(shí)間低于無PNI的患者，說明PNI是一種不良影響因素。

本研究臨床病理資料發(fā)現(xiàn)有PNI的患者所占比例為12.7%，介于文獻(xiàn)報(bào)道5.0%～47.7%之間[16-18]，可見PNI是食管癌根治術(shù)后較常見的一種病理學(xué)特征，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)它與pT、pN、pTNM、腫瘤部位、分化程度、病理類型、大體分型、脈管內(nèi)瘤栓均相關(guān)。SHENG[19]、OCHIAI等人[20]發(fā)現(xiàn)食管癌神經(jīng)侵犯與pT關(guān)系密切。LIEBIG等人[14]認(rèn)為在直腸癌中神經(jīng)侵犯在腫瘤浸潤(rùn)深度更深、分化差的患者中更易出現(xiàn)。CHATTERJEE等[21]在胰腺導(dǎo)管癌中發(fā)現(xiàn)PNI與腫瘤大小、邊緣位置、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均相關(guān)。

最后將單因素分析中對(duì)預(yù)后有關(guān)的因素引入COX回歸多因素分析中發(fā)現(xiàn)，年齡、pT、pN、pTNM、病變長(zhǎng)度是獨(dú)立的預(yù)后影響因素，而神經(jīng)侵犯、分化程度、病理類型、大體分型、脈管栓塞均不是獨(dú)立預(yù)后影響因素?；A(chǔ)研究顯示，腫瘤與神經(jīng)被認(rèn)為具有生長(zhǎng)的相互促進(jìn)作用，一方面腫瘤可分泌生長(zhǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)向其生長(zhǎng)；另一方面，神經(jīng)釋放的一些神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽影響腫瘤的生物學(xué)功能，例如增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡等[22]。該相關(guān)性分析的數(shù)據(jù)也充分說明神經(jīng)侵犯與食管癌患者的病情進(jìn)展是密切聯(lián)系，但是PNI卻不是獨(dú)立的影響因素，原因可能是：①PNI組病例數(shù)較少；②PNI與其他多種因素協(xié)同作用，影響因素之間可能存在多重共線性，從而對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生影響，這與筆者前面神經(jīng)侵犯與多種臨床病理因素有關(guān)的結(jié)論是一致的。

食管癌患者術(shù)后輔助放化療已成為改善預(yù)后必不可少的手段與方法，雖然目前提出的TNM分期系統(tǒng)顯示一致的預(yù)后準(zhǔn)確性，但是增加一些影響預(yù)后危險(xiǎn)因素來更精確的治療仍舊很必要。NING等人[23]研究發(fā)現(xiàn)食管癌患者有神經(jīng)侵犯的患者術(shù)后行放療的患者較未行輔助放療的患者無病生存時(shí)間與生存總時(shí)間均明顯延長(zhǎng)。CHEN等人[24]研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)侵犯是影響食管癌患者生存的獨(dú)立預(yù)后影響因素，在早期食管癌患者當(dāng)中應(yīng)該將神經(jīng)侵犯考慮在治療分層當(dāng)中。根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南，PNI被認(rèn)為是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的因素，在食管癌高風(fēng)險(xiǎn)患者推薦放化療治療。

綜上所述，神經(jīng)侵犯作為侵犯擴(kuò)散的一種重要途徑，其發(fā)生與多種腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。對(duì)于PNI與預(yù)后關(guān)系的深入研究，可進(jìn)一步細(xì)分病人，進(jìn)而指導(dǎo)腫瘤的綜合治療。對(duì)于發(fā)生PNI的食管癌患者，是否加強(qiáng)術(shù)后輔助放化療值得進(jìn)一步研究。筆者也希望更多的研究能更加重視惡性腫瘤與PNI的關(guān)系，如果能徹底的揭示其機(jī)制，不僅為腫瘤的預(yù)防提供新思路，也會(huì)為腫瘤的治療提供一種全新的策略。

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（張蕾編輯）

Analysis of prognostic effect of perineural invasion and related factors in esophageal cancer

Zeng-yan Li，Hai-feng Wang，Yan-rong Lu，Iskandara·Abulimiti
（Radiotherapy department of chest and abdomen，Xinjiang Medical University Affiliated Tumor Hospital，Urumchi，Xinjiang 830011，China）

Objective To discuss the correlation between perineural invasion（PNI）and other clinic-pathology factors of esophageal cancer patients，and its influence on patients'prognosis.Methods A total of 1160 patients underwent esophageal surgery in the Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University between January 2010 and August 2015 were analyzed retrospectively.The patients were divided into two groups according to with or without PNI，in which 147 cases（12.7%）were with PNI，1013 cases（87.3%）were with non-PNI.SPSS 17.0 software was used to analysis the data.Results Chi-square test showed that there were correlations between PNI，tumor infiltration，the number of regional lymph node metastasis，stage，tumor site，degree of differentiation，pathological type，macroscopic type，and presence of vascular embolization（P＜0.05）.Single factor analysis found that PNI was related to the survival time（OS）.Kaplan Meier curve showed that the survival of patients with PNI was significantly lower than that with non-PNI（P=0.003）.Conclusions PNI is correlated with many clinical pathological factors of esophageal cancer patients.The survival rate of patients with PNI was low，which suggests that PNI is an adverse prognostic factors.

esophageal carcinoma；perineural invasion；metastasis；prognosis

R 735.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.20.011

1005-8982（2016）20-0048-06

2016-05-17

伊斯刊達(dá)爾·阿布力米提，E-mail：iskandara@126.com