許琦，曾珊

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，湖南 長沙 410008）

胃癌Lauren分型的臨床病理研究

許琦，曾珊

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，湖南 長沙 410008）

目的比較腸型和彌漫型胃癌臨床特征及生物學(xué)行為的區(qū)別；比較常用于胃癌免疫組織化學(xué)檢測的各種酶標(biāo)在腸型和彌漫型胃癌中的陽性率是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；比較腸型和彌漫型胃癌的預(yù)后差異性及化療敏感性的差異性。方法將200例胃癌患者的病理切片進(jìn)行Lauren分型，統(tǒng)計(jì)腸型和彌漫型患者在發(fā)病年齡、性別、腫瘤發(fā)病部位、腫瘤局部浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、臨床分期等方面的區(qū)別以及病理組織化學(xué)的各個(gè)酶標(biāo)在兩者中表達(dá)的差異，比較腸型和彌漫型胃癌的5年生存率、化療敏感性及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。結(jié)果相比腸型胃癌，彌漫型胃癌發(fā)病年齡更年輕，女性患者所占比例更大，更易侵犯胃壁全層和發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，臨床分期更晚；CEA、ZEB1、CD133在彌漫型胃癌中陽性表達(dá)率更高，HER 2在腸型胃癌中陽性表達(dá)率更高；腸型胃癌的5年生存率高于彌漫型胃癌，對(duì)化療相對(duì)敏感。結(jié)論彌漫性胃癌好發(fā)于年輕、女性患者，侵襲力強(qiáng)，預(yù)后差，對(duì)化療不敏感。

胃癌；腸型；彌漫型

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，全球流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)資料顯示，2008年全球共增胃癌患者989 600例，占新增惡性腫瘤患者總?cè)藬?shù)的7.8%，其中因患胃癌死亡738 000例，占全部因惡性腫瘤而死亡患者總?cè)藬?shù)的9.7%，其發(fā)病率和病死率在所有惡性腫瘤中分別位列第4和第3[1]。在我國，胃癌是最常見的上消化道惡性腫瘤。2010年衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒顯示，2005年我國胃癌的總體發(fā)病率位列國內(nèi)所有惡性腫瘤第2（僅次于肺癌），而其病死率位列第3（男性僅次于肺癌和肝癌，女性僅次于肺癌和乳腺癌）。為取得更好的治療效果，多年來學(xué)者們一直致力于胃癌病理分型的研究。根據(jù)胃癌的組織結(jié)構(gòu)和生物學(xué)行為，LAUREN于1965年將胃癌分為腸型和彌漫型，后世稱之為Lauren分型[2]。該分型不僅反映腫瘤的生物學(xué)行為，而且體現(xiàn)其病因、發(fā)病機(jī)制和流行特征。近年來，隨著免疫組織化學(xué)及分子生物學(xué)的發(fā)展，Lauren分型的研究一直是熱點(diǎn)，本文希望通過比較Lauren分型的兩種基本類型：腸型和彌漫型，各自在性別、年齡、分布部位等臨床特征，浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為，免疫組織化學(xué)酶標(biāo)等方面的差別，以及預(yù)后方面評(píng)價(jià)該分型方法對(duì)臨床工作的參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2006年1月-2008年12月于岳陽市二醫(yī)院200例接受手術(shù)治療的胃癌患者資料，資料內(nèi)容包括：性別、年齡、胃內(nèi)原發(fā)部位、胃壁浸潤深度、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、臨床分期、病理免疫組織化學(xué)常用的酶標(biāo)在組織中的表達(dá)情況、術(shù)后化療方案及5年生存情況。

1.2方法

顯微鏡觀察所有患者HE染色切片，根據(jù)胃癌Lauren分型的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)切片進(jìn)行分型，分別統(tǒng)計(jì)腸型胃癌和彌漫型胃癌的發(fā)病年齡、性別、腫瘤部位、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目及臨床分期；統(tǒng)計(jì)目前胃癌病理免疫組織化學(xué)常用的酶標(biāo)在兩種類型中的陽性率;統(tǒng)計(jì)腸型和彌漫型胃癌總5年生存率、各種治療方案下的5年生存率及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05差異為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

通過Lauren分型，腸型胃癌132例（男性75例，女性57例）；彌漫型胃癌68例（男性44例，女性24例）。

腸型胃癌的主要特征是有大小不等的腺樣結(jié)構(gòu)形成，具有明顯的腺管結(jié)構(gòu)，以高分化和中分化腺體為主，瘤細(xì)胞呈柱狀或立方形，可見腸上皮化生。彌漫型胃癌呈彌漫性生長，缺乏細(xì)胞連接，由散在于胃壁內(nèi)、無或只有少量腺體形成的瘤細(xì)胞構(gòu)成，一股不形成腺管。見圖1、2。

圖1　高倍鏡下腸型胃癌（×400）

圖2　高倍鏡下彌漫型胃癌（×400）

本研究數(shù)據(jù)表明，腸型胃癌和彌漫型胃癌在性別分布的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），彌漫型胃癌女性發(fā)病所占比例明顯高于腸型胃癌所占比例；腸型胃癌平均年齡為60.8歲，彌漫型胃癌平均年齡為54.8歲，兩者平均年齡有明顯差異，彌漫型胃癌平均發(fā)病年齡明顯低于腸型胃癌平均發(fā)病年齡；腸型胃癌和彌漫型胃癌在胃內(nèi)發(fā)病部位分布的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；腸型胃癌和彌漫型胃癌在浸潤深度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），腸型胃癌中僅侵犯黏膜層和肌肉者所占比例明顯高于彌漫型胃癌，彌漫型胃癌侵犯胃壁全層以及鄰近器官者所占比例明顯高于腸型胃癌；兩種類型的淋巴轉(zhuǎn)移數(shù)目的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），腸型胃癌中局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目在6個(gè)以下（N0、N1）的病例比例明顯高于彌漫型胃癌，而彌漫型胃癌中局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目在6個(gè)以上（N2、N3）的病例比例明顯高于腸型胃癌；兩種類型的分期差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），腸型胃癌中Ⅰ、Ⅱ期病例所占比例明顯高于彌漫型胃癌，而彌漫型胃癌中Ⅲ、Ⅳ期病例所占比例明顯高于腸型胃癌。見表1。

表1　兩種類型性別、部位、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、臨床分期分布比較例

在本研究中，CK在腸型胃癌和彌漫型胃癌中的表達(dá)均為陽性，VIM在腸型胃癌和彌漫型胃癌中均為陰性表達(dá)，兩者無區(qū)別；腸型胃癌Ki67陽性率和彌漫型胃癌Ki67陽性率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05）；腸型胃癌P53陽性率和彌漫型胃癌P53陽性率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；腸型胃癌CEA陽性率和彌漫型胃癌CEA陽性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），彌漫型胃癌中CEA陽性率高于腸型胃癌；腸型胃癌HER2陽性率和彌漫型胃癌HER2陽性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腸型胃癌中HER2陽性率高于彌漫型胃癌；腸型胃癌ZEB1陽性率和彌漫型胃癌ZEB1陽性率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），彌漫型胃癌的ZEB1陽性率高于腸型胃癌；腸型胃癌CD133陽性率和彌漫型胃癌CD133陽性率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），彌漫型胃癌的CD133陽性率高于腸型胃癌。見表2。

表2　各種酶標(biāo)在兩種類型中的陽性率比較

通過隨訪統(tǒng)計(jì)，腸型胃癌和彌漫型胃癌的術(shù)后5年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），彌漫型胃癌的術(shù)后5年生存率低于腸型胃癌（見表3）。腸型胃癌患者中，未接受化療患者術(shù)后5年生存率和接受化療患者術(shù)后5年生存率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），接受化療患者術(shù)后5年生存率高于未接受化療患者（見表4）；彌漫型胃癌患者中，未接受化療患者術(shù)后5年生存率和接受化療患者術(shù)后5年生存率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見表5）。無論是腸型胃癌還是彌漫型胃癌，“紫衫類+鉑類+氟尿嘧啶”、“鉑類+氟尿嘧啶”以及“伊立替康+氟尿嘧啶”3種化療方案術(shù)后5年生存率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見表6、7）。

表3　兩種類型5年的生存率比較

表4　腸型胃癌患者是否接受化療5年生存率的比較

表5　彌漫型胃癌患者是否接受化療5年生存率的比較

表6　腸型胃癌患者接受不同化療方案5年生存率的比較

表7　彌漫型胃癌患者接受不同化療方案5年生存率的比較

3 討論

所謂胃癌的Lauren分型，是由北歐病理學(xué)家LAUREN于1965年提出，以腫瘤的組織結(jié)構(gòu)和生物學(xué)行為為依據(jù)將胃癌分為腸型和彌漫型，Lauren分型除反映胃癌的生物學(xué)行為外，還可體現(xiàn)其流行病學(xué)特點(diǎn)、發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制等。

本研究結(jié)果顯示，相比較于腸型胃癌，彌漫型胃癌的發(fā)病率較低，發(fā)病年齡較小，女性所占比例較大，表明兩種類型胃癌在流行病學(xué)方面的差異，提示彌漫型胃癌多見于年輕女性。目前公認(rèn)腸型胃癌繼發(fā)于慢性萎縮性胃炎，而彌漫型胃癌受環(huán)境影響較小[3]，部分彌漫型胃癌有家族聚集和遺傳性[4]。從本研究數(shù)據(jù)中可以發(fā)現(xiàn)，發(fā)病時(shí)彌漫型胃癌的病理分期較腸型胃癌晚，其機(jī)制可能為腸型和彌漫型胃癌患者上皮型鈣黏素表達(dá)水平有明顯差異，上皮型鈣黏素功能喪失和細(xì)胞間黏附功能被破壞可能導(dǎo)致細(xì)胞逃避生長控制，從而使彌漫型胃癌患者更易發(fā)生局部浸潤和淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

CK在腸型胃癌和彌漫型胃癌表達(dá)都為陽性，VIM在兩者表達(dá)都為陰性，說明兩種類型的胃癌都是上皮來源。本研究數(shù)據(jù)表明腸型胃癌和彌漫型胃癌的Ki-67陽性率以及P53陽性率無明顯差異，提示在Ki67對(duì)細(xì)胞增殖的影響方面以及P53基因突變上，腸型胃癌和彌漫型胃癌無明顯差異。但兩種類型胃癌組織中，CEA、HER2、ZEB1、CD133的陽性率有明顯差異，彌漫型胃癌在CEA、ZEB1和CD133方面的表達(dá)均明顯高于腸型胃癌，表明其腫瘤細(xì)胞較強(qiáng)的侵襲能力。因?yàn)镃EA的高表達(dá)提示腫瘤細(xì)胞增生活躍。此外，ZEB1作為ZEB基因家族的一種，可編碼包含2個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)簇和1個(gè)同源結(jié)構(gòu)域[5]在內(nèi)的1 108個(gè)氨基酸，可促進(jìn)腫瘤組織中上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的發(fā)生和維持，使腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力得到增強(qiáng)[6]。既往研究表明結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移侵襲前能檢測到ZEB1表達(dá)的升高[7]，肺部鱗癌組織中也可見ZEB1的高表達(dá)，其表達(dá)變化與肺鱗癌的侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)聯(lián)[8]。魏疆等人[9]研究發(fā)現(xiàn)ZEB1作為癌基因，在胃癌中發(fā)揮著促進(jìn)胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲、進(jìn)展等作用。而且CD133基因上的啟動(dòng)子可以促使其轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)CD133的表達(dá)起著重要作用[10]；既往研究結(jié)果表明CD133不僅可作為反映結(jié)直腸癌臨床生物學(xué)行為的重要指標(biāo)之一[11]，而且在胃癌腫瘤組織中的表達(dá)水平明顯增加，其表達(dá)水平與胃癌組織學(xué)分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[12]。總之，CEA、ZEB1以及CD133的表達(dá)是腫瘤細(xì)胞侵襲能力的體現(xiàn)，所以彌漫型胃癌CEA、ZEB1以及CD133的高表達(dá)提示其腫瘤細(xì)胞惡性程度高、侵襲力強(qiáng)。而Her-2基因作為一種在細(xì)胞的分裂、生長、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)過程中起著十分重要的作用的癌基因[13]，可作為胃癌治療的一個(gè)新靶點(diǎn)[14]，其表達(dá)率高低可影響治療效果及預(yù)后。

在預(yù)后方面，本次研究通過隨訪而得到的5年生存率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明腸型胃癌的預(yù)后好于彌漫型胃癌，而且腸型胃癌對(duì)化療相對(duì)敏感，化療并不能使彌漫型胃癌患者受益，其原因可能為腸型胃癌患者人類表皮生長因子受體2表達(dá)水平較高，與彌漫型胃癌患者比較，腸型胃癌患者接受化學(xué)療法治療的效果更好[15]。腸型胃癌患者預(yù)后優(yōu)于彌漫型胃癌患者[16]，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的彌漫型胃癌患者預(yù)后更差[17]，除分期較晚是彌漫型胃癌患者預(yù)后較差的因素之外[18]，腫瘤細(xì)胞的侵襲能力強(qiáng)也是其原因之一。

根據(jù)以上的研究分析，可總結(jié)結(jié)論如下：①相比腸型胃癌，彌漫型胃癌在女性中的發(fā)病率更高；②彌漫型胃癌的發(fā)病年齡較腸型胃癌更年輕；③彌漫型胃癌比腸型胃癌分期晚，侵襲能力強(qiáng)，更易擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差；④在P53基因突變以及Ki67對(duì)細(xì)胞增殖的影響方面，腸型胃癌和彌漫型胃癌無顯著差異；⑤對(duì)比彌漫型胃癌，腸型胃癌對(duì)化療相對(duì)敏感，化療未能改善彌漫型胃癌術(shù)后5年生存率。

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（張蕾編輯）

Clinicopathological study on classification of gastric cancer divided by Lauren

Qi Xu，Shan Zeng
（Xiangya Hospital，Central South University，Changsha，Hunan 410008，China）

Objective To compare the difference in clinical features and biological behaviors between intestinaltype and diffuse gastric cancer to ascertain whether there is significant difference in the positive rate of various enzymes used for immunohistochemical detection of gastric cancer in the intestinal-type gastric cancer and diffuse gastric cancer，and to compare the difference in prognosis and chemotherapy sensitivity between intestinal-type gastric cancer and diffuse gastric cancer.Methods Lauren classification was conducted on the pathological sections from 200 gastric cancer patients.The difference between intestinal-type gastric cancer patients and diffuse gastric cancer patients in age of onset，sex，diseased sites of tumors，the local infiltration depth of tumors，the number of lymph node metastasis，clinical staging and the difference in the expression of various enzymes used for immunohistochemical detection in the two kinds of cancer were analyzed.The difference in 5-year surviving rate，chemotherapy sensitivity and recurrence and metastasis between intestinal-type gastric cancer and diffuse gastric cancer were compared.Results Compared with intestinal-type gastric cancer，diffuse gastric cancer were more likely occurred to younger and female populations.Diffuse gastric cancer was much easier to infiltrate into the whole stomach wall and cause lymph node metastasis，relatively late in clinical staging.CEA，ZEB1 and CD133 had higher positive expression rate in diffuse gastric cancer patients，while HER2 had higher positive expression rate in intestinal-type gastric cancer patients.Compared with diffuse gastric cancer，intestinal-type gastric cancer experienced higher 5-year surviving rate and was relatively sensitive to chemotherapy.Conclusions Easy to occur to young and female patients，diffuse gastric cancer is characterized by powerful invasiveness，poor prognosis andinsensitivity to chemotherapy.

gastric cancer；intestinal type；diffuse type

R 735.2

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.20.013

1005-8982（2016）20-0060-05

2016-01-15

曾珊，E-mail：shanzeng2012@163.com；Tel：13574838611

許琦，現(xiàn)工作單位為湖南省岳陽市二醫(yī)院