王敬東，楊閱樓

（山東省青島經濟技術開發(fā)區(qū)第一人民醫(yī)院消化內科，山東 青島 266555）

雷貝拉唑腸溶膠囊聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療胃食管返流性咳嗽的療效觀察

王敬東，楊閱樓

（山東省青島經濟技術開發(fā)區(qū)第一人民醫(yī)院消化內科，山東 青島 266555）

目的觀察雷貝拉唑腸溶膠囊口服聯(lián)合馬來酸曲美布汀對胃食管返流性咳嗽的臨床療效。方法75例符合入選標準的胃食管返流性咳嗽患者，根據就診日期隨機分成觀察組39例和對照組36例。對照組服用雷貝拉唑腸溶膠囊20 mg，1次/d，以日間咳嗽為主（包括日夜無差異的）的患者晨起服，以夜間咳嗽為主的患者睡前服；觀察組在對照組用藥的基礎上加用馬來酸曲美布汀分散片0.2 g，3次/d餐前口服；療程均為12周。結果治療后觀察組和對照組咳嗽和胃食管反流癥狀的評分均較治療前明顯下降（P<0.05），觀察組降低值分別為（1.303±0.126）和（6.106±0.230），對照組降低值分別為（0.707±0.263）和（3.322±0.161），組間比較以聯(lián)合用藥療效為佳（P<0.05）。結論雷貝拉唑腸溶膠囊口服聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療胃食管返流性咳嗽有較好療效，聯(lián)合用藥優(yōu)于單用雷貝拉唑腸溶膠囊。

雷貝拉唑；胃食管返流性咳嗽；馬來酸曲美布汀

胃食管返流性咳嗽（gastroesophageal reflux cough，GERC）是指胃酸和其他胃內容物反流入食管引起以咳嗽為主要表現的臨床綜合征?？人詾楦煽然虬榭壬倭堪咨ぬ?，多數為白天咳嗽，亦可表現夜間咳嗽，因反復咳嗽以致于影響患者的生活質量。借鑒以往質子泵抑制劑（PPI）聯(lián)合促胃腸動力藥治療反流性食管炎的成功經驗，筆者于2011年6月-2014年9月應用雷貝拉唑腸溶膠囊聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療GERC 39例，以觀察馬來酸曲美布汀聯(lián)合雷貝拉唑腸溶膠囊對GERC的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料

75例GERC患者均來自山東省青島經濟技術開發(fā)區(qū)第一人民醫(yī)院消化內科2011年6月-2014年9月門診，根據就診日期的單雙日隨機分為觀察組39例、對照組36例，其中，觀察組男性23例、女性16例，年齡18～55歲，平均（42.8±8.7）歲，病程8～14周、平均（12.03±0.36）周；對照組男性21例、女性15例，年齡20～53歲，平均（41.5±9.）3歲，病程8～14周、平均（11.97±0.28）周。兩組性別、年齡和病程均相似，具有可比性（P>0.05）。入選標準：①咳嗽時間>8周，經消炎、止咳祛痰及解痙等治療，咳嗽未緩解或消失；②有燒心、反流等癥狀，胃食管反流病問卷（GerdQ）評分≥10分。排除標準：①近1周曾使用過PPI或促胃腸動力藥；②心肺、肝腎功能不全，控制不良糖尿病及其他慢性??；③妊娠或哺乳期婦女；④胃鏡檢查發(fā)現消化性潰瘍、腫瘤等。兩組患者咳嗽性質分布比較見表1。觀察組與對照組咳嗽時間、干咳或伴咳痰以及與進食是否有關，分布相比具有可比性（P>0.05）；兩組患者疾病類型分布比較見表2。觀察組與對照組RE和NERD、RE分級分布比較具有可比性（P>0.05）。

1.2觀察方法

治療前和治療結束后分別對咳嗽和胃食管反流癥狀進行評分，觀察治療過程中是否有不良反應的發(fā)生。

1.2.1咳嗽癥狀評分參照CHANG等[1]文獻對咳嗽頻度和嚴重程度進行評分。日間咳嗽：無咳嗽0分；1～2次短暫咳嗽1分；2次以上短暫咳嗽2分；咳嗽頻繁，但不影響日?；顒?發(fā)；咳嗽頻繁，影響日間活動4分；咳嗽頻繁，日?；顒硬荒苓M行5分。夜間咳嗽：無咳嗽0分；僅在清醒或將入睡時咳嗽1分；因咳嗽導致驚醒或早醒2發(fā)；因咳嗽導致夜間頻繁驚醒3分；夜間多數時間咳嗽4分；咳嗽嚴重不能入睡5分?？人园Y狀評分為日間與夜間咳嗽計分的均值。

1.2.2胃食管反流癥狀評分采取問卷調查的形式進行治療前后GerdQ評分[2]，要求患者回想1周內各種癥狀的發(fā)生頻率，包括6個問題：A1胸骨后出現燒灼感（燒心）頻率，不出現0分、1 d出現1分、2～3 d出現2分、4～7 d出現3分；A2感覺有胃內容物（液體或食物）上反至咽喉或口腔（反流）的頻率，不出現0分、1 d出現1分、2～3 d出現2分、4～7 d出現3分；B1感到上腹部中央疼痛的頻率，不出現3分、1 d出現2分、2～3 d出現1分、4～7 d出現0分；B2感到惡心的頻率，不出現3分、1 d出現2分、2～3 d出現1分、4～7 d出現0分；C1由于燒心和（或）反流而難以獲得良好睡眠的頻率，不出現0分、1d出現1分、2～3d出現2分、4～7 d出現3分；C2除醫(yī)生告知服用的藥物外，額外服藥以緩解燒心和（或）反流的頻率，不出現0分、1 d出現1分、2～3d出現2分、4～7d出現3分。

1.2.3用藥方法對照組例服用雷貝拉唑腸溶膠囊（濟川藥業(yè)集團股份有限公司生產）20 mg、1次/d，以日間咳嗽為主（包括日夜無差異的）患者晨起服，以夜間咳嗽為主患者睡前服；觀察組例在對照組用藥的基礎上加用馬來酸曲美布汀分散片（浙江昂康制藥有限公司生產）0.2g，3次/d餐前口服。兩組療程均為12周。

1.3統(tǒng)計學方法

觀察組和對照組治療前后咳嗽癥狀評分和GerdQ評分以均數±標準差（±s）表示，治療前后及治療后組間比較用配對計量資料t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1咳嗽癥狀評分比較

兩組治療后咳嗽癥狀評分均明顯下降（P< 0.05），治療后組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P< 0.05），以觀察組為優(yōu)。兩組對以日間為主及與進食有關咳嗽、干咳治療后評分均顯著下降（P<0.05），但評分下降幅度以觀察組療效高。見表3、4。

2.2胃食管反流癥狀評分

兩組治療后胃食管反流癥狀評分較治療前均明顯下降（P<0.05）。治療后組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），以觀察組療效高。按胃食管反流病類型分布比較見表6，兩組治療后對RE與NERD評分均較治療前明顯下降（P<0.05），治療后對RE和NERD評分組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），仍以觀察組為優(yōu)。見表5。

表1　兩組患者咳嗽性質分布比較例

表2　兩組患者不同疾病類型分布比較例

表3　兩組患者治療前后咳嗽癥狀評分比較

表4　兩組患者不同性質咳嗽治療前后評分比較（±s）

表4　兩組患者不同性質咳嗽治療前后評分比較（±s）

注：1）觀察組以日間為主治療前后比較，t=3.715，P<0.05；2）與對照組比較，t=3.632，P<0.05；3）觀察組與進食有關的治療前后比較，t=3.172，P<0.05；4）與對照組比較，t=3.168，P<0.05；5）與觀察組干咳治療前后比較，t=3.451，P<0.05；6）與對照組比較，t=3.289，P<0.05

以日間為主與進食有關干咳治療前治療前治療前治療后觀察組3.287±0.7801.208±0.3311）2.372±0.2781.342±0.3563）3.624±0.7131.077±0.3205）對照組3.204±0.6331.869±0.4072）1.942±0.3911.175±0.2674）3.308±0.5851.162±0.3766）組別治療后治療后

表5　兩組患者胃食管反流癥狀治療前后GerdQ評分比較（分±s）

表5　兩組患者胃食管反流癥狀治療前后GerdQ評分比較（分±s）

注：1）觀察組治療前后評分比較，t=3.604，P<0.05；2）對照組治療前后評分比較，t=3.037，P<0.05；3）治療后組間比較，t=2.632，P<0.05

組別例數治療前治療后觀察組3915.349±0.7129.243±0.4821）3）對照組3614.968±0.67411.646±0.5132）

表6　兩組患者不同類型疾病治療前后GerdQ評分比較（分±s）

表6　兩組患者不同類型疾病治療前后GerdQ評分比較（分±s）

注：1）觀察組ER治療前后評分比較，t=3.461，P<0.05；2）對照組ER治療前后評分比較比較，t=3.752，P<0.05；3）觀察組NERD治療前后比較，t=3.264，P<0.05；4）與對照組NERD治療前后比較，t=2.396，P<0.05；5）與ER治療后組比較，t=2.421，P<0.05；6）與NERD治療后組比較，t=2.134，P<0.05

NERD例數治療前例數治療前治療后觀察組（n=39）1516.915±0.67710.344±0.5701）5）2413.759±0.5687.837±0.3863）6）對照組（n=36）1417.164±0.69512.055±0.3642）2213.584±0.3348.825±0.2754）ER組別治療后

2.3不良反應

觀察組和對照組均對治療藥物耐受性良好，治療過程中未見不良反應發(fā)生。

3 討論

胃食管反流?。╣astroe sophageal reflux disease，GERD）是指胃腸內容物反流入食管引起的燒心、反酸等癥候群和（或）并發(fā)癥的一種疾病，包括RE、NERD和Barrett食管。近年來，隨著生活節(jié)奏加快和飲食結構的變化，GERD在全球發(fā)病率呈上升趨勢。慢性咳嗽作為GERD的食管外癥狀受到關注，多達75%的GERC患者缺乏典型胃食管反流癥狀，部分GERD患者甚至以慢性咳嗽為唯一的臨床表現[3]。因GERC與其他原因引起的慢性咳嗽相比無特異性，臨床上確診較難，漏診和誤診率高。

根據中華醫(yī)學會呼吸病學分會2009年修訂的《咳嗽的診斷和治療指南》，GERC的診斷標準為：①慢性咳嗽時間8周以上；②食管24pH值監(jiān)測Demeester積分≥12.70，和或反流與咳嗽的癥狀相關概率（SAP）≥75%；③通過病史和相關檢查，排除咳嗽變異性哮喘、嗜酸細胞性支氣管炎、變異性咳嗽等疾??；④抗反流治療有效。少部分合并或以非酸反流（如膽汁反流）為主的患者，其食道pH監(jiān)測結果未必異常，此類患者可通過食道阻抗檢測或膽汁反流監(jiān)測協(xié)助診斷。食管24pH值監(jiān)測是診斷GERC的標準，但多數縣級醫(yī)院和社區(qū)衛(wèi)生單位無條件開展此類檢查，主要靠臨床癥狀對GERC作出診斷。

我國2009年修訂的《咳嗽的診斷和治療指南》指出，對GERC常選用PPI或H2受體拮抗劑（H2RA）治療，以PPI效果為佳，可聯(lián)合促胃腸動力藥，療程要求12周或以上。本文應用GerdQ評分選取評分≥10分且病程>8周以上的GERC患者進行研究，隨機分別給予雷貝拉唑腸溶膠囊或聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療12周，聯(lián)合用藥的觀察組與單用PPI的對照組，其治療后咳嗽和胃食管反流癥狀的評分均明顯下降，尤以聯(lián)合用藥療效為佳。本研究不用食管24pH值監(jiān)測，更加符合基層醫(yī)療單位實際情況，適合基層醫(yī)療單位臨床應用。

本組患者以日間咳嗽為主的觀察組和對照組分別占66.7%和61.1%，干咳分別占76.9%和77.8%，咳嗽與進食相關的分別占64.1%和63.9%。GERC的發(fā)病機制主要可歸納為胃酸微量吸人、食管-支氣管神經反射及氣道高敏感性。高位反流可使微量胃酸或其他胃內容物反流至咽喉或誤吸入肺，刺激咳嗽感受器引起咳嗽；高位反流是胃內容物反流到食管下段，通過食管-氣管神經反射誘發(fā)氣道神經源性炎癥，使P物質、神經激肽A、組胺和白三烯等神經肽和炎癥介質表達和釋放增多，刺激咳嗽感受器引起咳嗽；同時氣道咳嗽感受器興奮性增高也是引起咳嗽的原因。立位和臥位發(fā)生反流的主要機制是食管下括約肌（LES）松弛，使抗反流屏障減弱，導致胃內容物反流入食管；臥位睡眠時LES松弛短暫性被抑制，進食可誘發(fā)短暫性LES松弛[4-5]。這就解釋了GERC的臨床特征，以日間和直立咳嗽為主，咳嗽與進食有關。

雷貝拉唑是第二代質子泵抑制劑，與奧美拉唑相比，是一種更有效的胃壁細胞H+-K+-ATP酶抑制劑酸分泌抑制劑，以往PPI在體內主要經兩種細胞色素P450酶代謝（即同工酶CYP2C19和CYP3A4代謝），由于人群中CYP2C19的基因存在多態(tài)性，使用同樣劑量的PPI，含CYP2C19基因弱代謝型者的體內PPI濃度高于強代謝型者。因此治療病情類似的酸相關疾病需要的藥量不同，易導致藥物代謝差異和療效個體差異。而雷貝拉唑具有獨特的非酶代謝途徑，故能提供穩(wěn)定的抑酸效果[6-7]。馬來酸曲美布汀是一種新的胃腸運動調節(jié)劑，具有興奮和抑制雙重作用，動物實驗證明該藥主要通過以下3種途徑調節(jié)胃腸道功能[8-9]：①作用于中樞神經系統(tǒng)鴉片受體，當胃腸處于低運動狀態(tài)下，激活鴉片μ受體，抑制腎上腺素神經、減少腎上腺素釋放，增強胃腸運動；當胃腸處于高運動狀態(tài)時，作用于鴉片μ、κ受體，抑制膽堿能神經，使膽堿能神經釋放減少，抑制胃腸運動。②抑制胃腸平滑肌細胞膜鉀離子通道，產生去極化，提高其興奮性；另一方面可阻斷鈣離子通道，抑制鈣離子內流，抑制胃腸平滑肌細胞興奮性。③作用于鴉片μ、κ、δ受體，更廣泛地影響胃動素、胃泌素、高血糖素及血管活性腸肽（VIP）等腦腸肽的釋放，調節(jié)胃腸功能。

目前對GERC的治療多采用PPI 2次/d口服，同時聯(lián)用胃腸動力藥。但BALDI等[10]用蘭索拉唑30mg，1次/d治療GERC療效相似。根據GERC的發(fā)病機制與臨床體征以及雷貝拉唑腸溶膠囊和馬來酸曲美布汀的藥理特性，本文應用雷貝拉唑腸溶膠囊20 mg 1次/d聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療GERC，亦取得較好療效。

綜上所述，臨床上對GERC采用雷貝拉唑腸溶膠囊1次/d口服聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療，既方便服藥，又有較好療效；對不明原因的慢性咳嗽患者，要注意詢問是否有胃食管反流癥狀，并觀察咳嗽發(fā)作的時間，與體位和進食的關系。特別是在缺乏食管24 pH值監(jiān)測的基層醫(yī)療單位，對懷疑GERC的慢性咳嗽患者，必要時可采用GerdQ評分進行診斷，對擬診患者可給予雷貝拉唑腸溶膠囊聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療。

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（張西倩編輯）

Clinical observation on therapeutic effect of combined medication of rebepraole sodium and trimebutine maleate on cough complication in gastroesophageal reflux

Jing-dong Wang，Yue-lou Yang
（Department of Gastroenterology，the First People's Hospital of Qingdao Economic and Technological Development Zone，Qingdao，Shandong 266555，China）

Objective To observe the therapeutic effect on cough complication of gastroesophageal reflux disease（GERD）with rebepraole sodium and trimebutine matleate.Methods According to the time of treatment，75 patients diagnosed of cough caused by GERD were divided randomly into observation group（39 patients）and control group（36 patients）.Patients in control group took 20 mg rebepraole sodium once a day.Patients who had cough mainly during daytime（including those who coughed during both daytime and nighttime）took rebepraole sodium after sleep. Patients who had cough mainly during nighttime took rebepraole sodium before sleep.The patients in observation group had additional medication of taking 0.2 g Trimebutine Maleate 3 times a day before meal on the basis of the medication of control group.The treatment course for both groups was 12 weeks.Results After treatment，the symptoms of cough complication and gastroesophageal reflux were both reduced significantly（P＜0.05）.In the observation group，the decreased value for both symptoms were（1.303±0.126）and（6.106±0.230）respectively，and in the control group，the decreased value were（0.707±0.263）and（3.322±0.161）respectively.The combined medication approach（observation group）had better therapeutic effect（P＜0.05）.Conclusions The combined medication of rebepraole sodium and trimebutine maleate on cough complication in gastroesophageal reflux has better therapeutic effect than the medication of rebepraole sodium.

rebeprole；cough complication in gastroesphageal reflux；trimebutine maleate

R 571

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.20.030

1005-8982（2016）20-0137-05

2016-01-14