姜明全，符德玉，張　敏

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)科，上?！?00437)

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·臨床研究·

溫振運(yùn)理方治療冠心病慢性心力衰竭臨床研究

姜明全，符德玉，張敏

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)科，上海200437)

目的觀察溫振運(yùn)理方治療冠心病慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的療效。方法將69例冠心病CHF患者隨機(jī)分為治療組35例及對(duì)照組34例，對(duì)照組給予西藥常規(guī)抗心力衰竭治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予溫振運(yùn)理方口服；療程結(jié)束比較兩組患者心功能、中醫(yī)癥狀療效、6 min步行距離、左心射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、尿水通道蛋白2(aquaporin-2，AQP2)及血腦鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)含量的變化。結(jié)果治療后治療組疾病療效及中醫(yī)癥狀療效均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；治療組6 min步行距離、BNP、AVP、AQP2及LVEF水平均顯著改善，且優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論溫振運(yùn)理方聯(lián)合常規(guī)西藥治療能有效提高心功能，糾正心力衰竭癥狀及指標(biāo)的同時(shí)改善了患者生活質(zhì)量。

溫振運(yùn)理方；冠心??；慢性心力衰竭

冠心病指因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化而使管腔狹窄或阻塞導(dǎo)致心肌缺血、低氧而引起的心臟病[1]1494，研究發(fā)現(xiàn)其為慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的主要病因，CHF的發(fā)生包括多種神經(jīng)體液-因子參與，該病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命。中醫(yī)藥治療CHF有一定特色，故合理地將中西醫(yī)治療方法相結(jié)合，可以提高臨床療效，減輕患者癥狀，進(jìn)而達(dá)到改善其預(yù)后及生活質(zhì)量的效果。本研究旨在探究溫振運(yùn)理方治療冠心病CHF的臨床療效，并從調(diào)節(jié)血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)、尿水通道蛋白2(aquaporin-2，AQP2)方面探討其療效機(jī)制。

1　臨床資料

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)編著《臨床診療指南·心血管分冊(cè)》(2009年版)中冠心病及CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，并參照1971年Framingham的心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)。心功能分級(jí)符合紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)(NYHA)Ⅱ～Ⅳ級(jí)，所有患者超聲心動(dòng)圖檢查左心射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<50%，或左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDd)>55 mm，及血腦鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)>100 pg/mL。

1.1.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]心力衰竭(心腎陽(yáng)虛證)的診斷。主癥包括心悸、氣短乏力、動(dòng)則氣喘、身寒肢冷；次癥包括尿少浮腫、腹脹便溏、面色灰青；舌淡胖或有齒印，脈沉細(xì)或遲。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①完全符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡18～85歲者；③簽署知情同意書(shū)者。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)①存在增加病死率的因素，如急性心肌梗死、嚴(yán)重感染、惡化性心力衰竭、心源性休克、嚴(yán)重的心律失常及高血壓；②合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病，或由腎、肝等重要臟器功能衰竭所導(dǎo)致的心力衰竭；③妊娠或哺乳期婦女，過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ舅庍^(guò)敏者；④有精神異常及不愿合作者。

1.4一般資料本研究病例均為2014年1月至2016年2月于岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門(mén)診或住院的患者，共69例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組35例、對(duì)照組34例，治療組中男、女分別為17、18例，平均年齡(71.86±7.42)歲，平均病程(8.66±4.54)年，心功能Ⅱ級(jí)9例、Ⅲ級(jí)21例、Ⅳ級(jí)5例；對(duì)照組中男、女分別為15、19例，平均年齡(70.09±7.74)歲，平均病程(7.26±3.61)年，心功能Ⅱ級(jí)6例、Ⅲ級(jí)24例、Ⅳ級(jí)4例。兩組年齡、性別、心功能?chē)?yán)重程度、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(性別：χ2=0.381，P=0.537；年齡：t=0.969，P=0.336；病程：t=1.408，P=0.164；心功能：Z=-0.427，P=0.669)，具有可比性。

2　方法

2.1治療方法

2.1.1基礎(chǔ)治療①調(diào)整不良生活方式，囑低鹽、低脂飲食、戒煙、戒酒，限制液體攝入。②維持原冠心病治療方案。③定期復(fù)診。

2.1.2藥物治療①對(duì)照組以西藥常規(guī)抗心力衰竭治療：氫氯噻嗪片25 mg，螺內(nèi)酯片20 mg，地高辛片0.125 mg，單硝酸異山梨酯緩釋膠囊50 mg，拜阿司匹林片100 mg，均為每日1次；美托洛爾片12.5 mg，每日2次；依那普利片10 mg，不耐受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類(lèi)藥物則予纈沙坦膠囊80 mg，每日1次。以上藥物均為口服。②治療組在對(duì)照組常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加溫振運(yùn)理方(由制附子、鹿角片、白術(shù)、景天三七、川芎、豬苓、葶藶子、白果、水紅花子組成)，伴見(jiàn)心悸加靈芝、苦參；頭暈加黑豆衣、天麻；失眠加柏子仁、酸棗仁。由岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥制劑室統(tǒng)一制備為真空密封包裝的中藥湯劑袋，再經(jīng)參加本研究的人員統(tǒng)一發(fā)放給患者。服藥方法：每日1劑，濃煎取汁200 mL，分早、晚各1次溫服。兩組均以30 d為1個(gè)療程，共觀察2個(gè)療程。

2.2觀察指標(biāo)

2.2.1癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)詢問(wèn)病史和體格檢查，準(zhǔn)確記錄患者癥狀的變化。中醫(yī)癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

2.2.26 min步行距離治療前后分別檢測(cè)1次6 min步行距離。

2.2.3血BNP、AVP和AQP2含量測(cè)定采用BECKMAN COULTER Access 2免疫分析儀測(cè)定BNP；血AVP、尿AQP2均采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作，治療前后各檢測(cè)1次。

2.2.4心臟超聲檢查采用Dimension Vivid 7型超聲心動(dòng)儀分別于治療前后檢測(cè)LVEF。

2.3療效評(píng)價(jià)

2.3.1疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。顯效：療程完成后主癥(心悸、氣短、乏力)及主要指標(biāo)(BNP、LVEF)正常，心功能提高2級(jí)。有效：療程完成后主癥及主要指標(biāo)有改善，心功能提高1級(jí)。無(wú)效：療程完成后主癥及主要指標(biāo)無(wú)改善或加重，心功能提高不足1級(jí)。

2.3.2中醫(yī)癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)癥狀積分均參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。顯效：中醫(yī)癥狀改善明顯，積分減少率≥70%；有效：中醫(yī)癥狀好轉(zhuǎn)，積分減少率≥30%；無(wú)效：中醫(yī)癥狀未改善或加重，積分減少率<30%。中醫(yī)癥狀積分減少率=[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%。

表1　中醫(yī)癥狀分級(jí)量化表

3　結(jié)果

3.1兩組疾病療效及中醫(yī)癥狀療效比較兩組疾病療效和中醫(yī)癥狀療效的分布比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)合平均秩次可以認(rèn)為治療組疾病療效和中醫(yī)癥狀療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表1、表2。

表1　兩組疾病療效比較

表2　兩組中醫(yī)癥狀療效比較

3.2兩組患者血BNP含量、LVEF、6 min步行距離比較兩組治療后BNP、LVEF及6 min步行距離均較治療前明顯改善(P<0.05)；治療組血BNP含量、LVEF、6 min步行距離改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3　兩組患者血BNP含量、LVEF、6 min步行距離比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組差值比較，#P<0.05。

3.3兩組患者血AVP、尿AQP2含量比較兩組治療后血AVP、尿AQP2含量均較治療前顯著降低(P<0.05)；治療組治療后血AVP和尿AQP2含量降低值顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4　兩組患者血AVP、尿AQP2含量比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組差值比較，#P<0.05。

4　討論

中醫(yī)學(xué)將CHF歸入“心水”“喘證”等范疇。其發(fā)病常見(jiàn)于冠心病晚期，故多為心、腎陽(yáng)氣不足，心火無(wú)力生脾土則脾虛失運(yùn)，進(jìn)而又導(dǎo)致水濕、瘀血內(nèi)停加重病情，據(jù)此病機(jī)，上海市名中醫(yī)何立人教授提出了以溫補(bǔ)腎氣、振奮心陽(yáng)、助脾運(yùn)化、理血行水諸法綜合調(diào)治的溫振運(yùn)理方。方中以附子、鹿角相合為君，溫補(bǔ)心、腎之陽(yáng)氣，附子為陽(yáng)中之陽(yáng)，可通行于全身經(jīng)脈，且行而不止，本方取其上補(bǔ)君火而溫通心脈，下溫腎陽(yáng)而助生相火，中助脾陽(yáng)而運(yùn)化水濕之功。白術(shù)為臣，健旺脾土的同時(shí)又有助于水濕的消除，且唯有脾運(yùn)得健方能充分發(fā)揮藥、食對(duì)于機(jī)體的調(diào)養(yǎng)作用。景天三七活血散瘀兼補(bǔ)虛寧心，并輔之以川芎、水紅花子加強(qiáng)祛瘀；豬苓利水化濕，現(xiàn)代藥理研究提示其有利尿作用[4]；慮及本病多見(jiàn)氣短，故又選用葶藶子，取其瀉肺平喘、利水消腫之效，合以白果養(yǎng)心定喘，此數(shù)味藥物共為佐使藥。全方從溫腎陽(yáng)、益心氣、健脾運(yùn)、化水濕、祛瘀血等多個(gè)靶點(diǎn)著手，標(biāo)本兼治，故有效地改善了患者心功能及陽(yáng)虛癥狀。

BNP由心肌細(xì)胞合成，可改善心功能，心力衰竭時(shí)由于心肌擴(kuò)張會(huì)合成更多的BNP，其水平高低與心力衰竭程度呈正相關(guān)[5]，故用作判斷心力衰竭的定量標(biāo)志物以明確診斷及評(píng)估預(yù)后[6]。超聲心動(dòng)圖用于診斷心力衰竭具有無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性好的優(yōu)勢(shì)，且可反映心臟血流動(dòng)力學(xué)[7]，LVEF能更靈敏地反映左心室收縮功能，故有助于對(duì)本病的療效評(píng)價(jià)及預(yù)后判斷。6 min步行距離非常接近于患者平時(shí)的生活方式和運(yùn)動(dòng)量，且方便易行，不但可用作評(píng)估運(yùn)動(dòng)耐力及勞動(dòng)性癥狀的指標(biāo)，也有助于預(yù)測(cè)住院率、病死率及評(píng)價(jià)藥物的療效[8]。故本研究通過(guò)綜合觀察此3項(xiàng)指標(biāo)的變化以判別療效，結(jié)果提示中西醫(yī)結(jié)合治療能更有效地改善BNP、LVEF，從而提高心功能并糾正心力衰竭，且對(duì)于6 min步行距離更有優(yōu)勢(shì)，患者運(yùn)動(dòng)耐力得以顯著提升的原因在于溫振運(yùn)理方能攻補(bǔ)并施，益氣溫陽(yáng)，鼓動(dòng)血運(yùn)，從而使肌肉形體得以濡養(yǎng)，周身活動(dòng)輕勁多力。

AVP由下丘腦分泌，有縮血管、抗利尿、增加血容量的效用，心搏量的下降會(huì)增加其分泌量，屬于心力衰竭的代償機(jī)制之一[1]1368。AQP2是受AVP調(diào)節(jié)最關(guān)鍵的水通道蛋白，表達(dá)在腎集合管主細(xì)胞的管腔側(cè)細(xì)胞膜和胞質(zhì)內(nèi)，為調(diào)控機(jī)體水平衡的重要因素[9-10]。AVP通過(guò)短時(shí)及長(zhǎng)時(shí)兩種方式調(diào)節(jié)AQP2，發(fā)生CHF時(shí)，隨著血漿AVP水平的升高，會(huì)發(fā)生腎臟AQP2蛋白表達(dá)增加—水通道開(kāi)放—水重吸收增加—尿液濃縮—尿量減少—水鈉潴留等一系列變化，提示AQP2為CHF發(fā)生水潴留的關(guān)鍵靶蛋白[11-12]。有研究表明，血漿AVP濃度高低與腎臟AQP2的表達(dá)呈正相關(guān)，心力衰竭患者的AVP濃度增高，則腎AQP2的含量也相應(yīng)地增加，提示尿液中檢測(cè)的AQP2濃度或可以作為AVP激活及心力衰竭程度評(píng)價(jià)的指標(biāo)[13]。本研究結(jié)果提示，治療組治療后血AVP、尿AQP2水平均下降，且優(yōu)于對(duì)照組，推測(cè)為溫振運(yùn)理方可能通過(guò)影響上述AVP介導(dǎo)的AQP2穿梭調(diào)節(jié)機(jī)制，降低AVP、AQP2的水平，抑制了集合管對(duì)水的重吸收，水潴留及心臟前負(fù)荷也隨之減輕，進(jìn)而改善了心功能。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，溫振運(yùn)理方中主藥附子可降低急性心力衰竭大鼠血漿中AVP水平，并能明顯改善大鼠的心功能[14]；鹿茸提取物、豬苓可以降低CHF大鼠AQP2 mRNA的表達(dá)[15-16]。

本研究結(jié)果表明，溫振運(yùn)理方聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療能有效提高冠心病CHF患者的心功能，糾正心力衰竭癥狀及指標(biāo)的同時(shí)尚能改善其生活質(zhì)量，故臨床應(yīng)充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療本病的優(yōu)勢(shì)，揚(yáng)長(zhǎng)避短，進(jìn)而發(fā)掘出更為有效的治療思路及方法。

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Clinical Effect of Wenzhen Yunli Prescription in Treatment of Chronic Heart Failure in Patients with Coronary Heart Disease

JIANGMing-quan,FUDe-yu,ZHANGMin

(DepartmentofInternalMedicine,YueyangHospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicineAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200437,China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of Wenzhen Yunli prescription in the treatment of chronic heart failure (CHF) in patients with coronary heart disease (CHD). MethodsA total of 69 CHD patients with CHF were randomly divided into treatment group (35 patients) and control group (34 patients). The patients in the control group were given conventional Western medicine treatment for heart failure, and those in the treatment group were given oral Wenzhen Yunli prescription in addition to the treatment in the control group. The cardiac function, outcome of TCM symptoms, six-minute walk distance, left ventricular ejection fraction (LVEF), and content of aquaporin-2 (AQP2), B-type natriuretic peptide (BNP), and arginine vasopressin (AVP) were compared between the two groups at the end of the treatment. ResultsAfter treatment, the treatment group had significantly better outcomes of the disease and TCM symptoms than the control group (P<0.05). The treatment group showed significant improvements in six-minute walk distance, the levels of BNP, AVP, and AQP2, and LVEF, and was significantly superior to the control group in these parameters (P<0.05). ConclusionWenzhen Yunli prescription combined with conventional Western medicine treatment can effectively improve cardiac function, correct the symptoms and indicators of heart failure, and meanwhile improve the patients’ quality of life.

Wenzhen Yunli prescription; Coronary heart disease; Chronic heart failure

上海市衛(wèi)生局科研基金資助項(xiàng)目(20134108)；上海市衛(wèi)計(jì)委中醫(yī)藥科研基金資助項(xiàng)目(2014S04)

姜明全(1969-)，男，碩士，副主任醫(yī)師

R541.6[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.05.005

2016-04-18；編輯：曹健)