【摘 要】 糖尿病心肌肥厚和纖維化是糖尿病心肌病主要病變。褪黑素是由松果體分泌的一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，具有抗氧化活性，糖尿病具有良好的干預(yù)作用。因此，深入研究褪黑素與糖尿病心肌肥厚和纖維化的關(guān)系，對糖尿病心肌病的治療以及褪黑素的應(yīng)用有重要意義。

【關(guān)鍵詞】 褪黑素 糖尿病 心肌肥厚 心肌纖維化

糖尿病心肌?。―C）是糖尿病患者所特有的心臟病，是指糖尿病患者心肌細胞原發(fā)性損傷引起廣泛的結(jié)構(gòu)異常，最終引起左心室肥厚、舒張期和（或）收縮期心臟功能障礙的一種疾病狀態(tài)。

糖尿病患者心臟長期負荷過重時發(fā)生心室重構(gòu)，除心肌細胞蛋白質(zhì)合成增加和細胞體積增大外，還伴隨心肌細胞間結(jié)締組織沉積和纖維化，常導(dǎo)致嚴重的心律失常、心力衰竭。

DC的早期通常出現(xiàn)心肌松弛性減低和僵硬度增大，心肌間質(zhì)纖維化是特征性表現(xiàn)之一。心肌膠原大量沉積增加了心室壁的僵硬度，降低了心室順應(yīng)性，導(dǎo)致心室舒張功能不全。當(dāng)心肌纖維化進一步發(fā)展，心肌的收縮功能也同樣受到損傷。DC心肌間質(zhì)纖維化的機制目前尚不清楚，可能與ROS增加腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活等相關(guān)。體內(nèi)RAAS的激活，能夠引起血管緊張素合成增加，促使P53磷酸化，加重細胞的氧化損傷，誘發(fā)細胞凋亡和壞死，加重心肌間質(zhì)纖維化。另外，高血糖自身的毒性以及其氧化產(chǎn)物同樣會導(dǎo)致細胞死亡，導(dǎo)致心肌纖維化增加。

褪黑素（MT）是松果體分泌的激素之一，具有調(diào)節(jié)睡眠、生殖及晝夜節(jié)律等生理功能。

MT能通過改善胰島素抵抗程度和調(diào)控胰島β細胞胰島素的分泌釋放，影響機體胰島素的代謝，從而影響機體的血糖代謝。研究發(fā)現(xiàn)，MT可以幫助β細胞恢復(fù)功能，顯著改善胰島素敏感性和糖耐量，減輕高胰島素血癥，降低胰島素抵抗，還可通過激活蛋白激酶B（PKB）磷酸化，使胰島素敏感性得到恢復(fù)。MT可以拮抗血清甘油三酯、膽固醇的升高，減輕大鼠體重，降低甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平，升高高密度脂蛋白膽固醇水平，改善血脂代謝。另外，MT還可以增加血清脂聯(lián)素水平，降低瘦素、游離脂肪酸和TNF-α的水平。

大量研究已顯示，人體在高血糖和高游離脂肪酸的刺激下，會產(chǎn)生大量自由基，啟動氧化應(yīng)激，導(dǎo)致胰島素抵抗、胰島素分泌受損和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。目前認為糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展的共同作用機制是氧化應(yīng)激。高糖刺激了ROS的生成，增強了氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進了PKC的激活，以及AGEs的形成，同時這些因素又反過來導(dǎo)致ROS增加，形成惡性循環(huán)。研究證實MT對糖尿病并發(fā)癥具有良好的干預(yù)作用，并已試用于糖尿病腎病的治療。

MT具有抗氧化活性，能有效的清除自由基，拮抗ROS對細胞的損傷，提高SOD活性，降低過氧化脂質(zhì)（LPO）的水平，降低血清丙二醛（MDA）含量，從而增強心肌清除自由基的能力。另外，MT可以直接或間接影響其他激素的分泌，從而調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的活動[1]。

研究發(fā)現(xiàn)，MT能夠抑制大鼠甲亢模型的心肌肥大，可抑制心臟重量增大[2]。心肌肥大通常伴有炎癥反應(yīng)包括巨噬細胞滲透、成纖維細胞增殖、炎性細胞因子的釋放，如：腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和白介素-1（IL-1）。TNF-α可以和腎素-血管緊張素系統(tǒng)相互作用，通過引起活性氧中間產(chǎn)物增殖，從而誘導(dǎo)心肌細胞產(chǎn)生肥大。MT可以抑制各種炎癥介質(zhì)和細胞因子的基因轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)產(chǎn)物的生成，對心肌起保護作用[3、4]。

DC時，心肌代謝紊亂，功能蛋白異常糖基化、ATP生成障礙、心肌細胞膜上Ca2+內(nèi)流水平升高和K+外流水平降低等，導(dǎo)致心肌細胞Ca2+超載。細胞內(nèi)Ca2+濃度增高是致心肌肥大的最基本信號，是引起初級和次級應(yīng)答基因變化的一個始動因素和媒介[5]。心肌細胞出現(xiàn)變性、肥大、局灶性壞死，同時肌球蛋白ATP酶活性下降，降低了肌漿網(wǎng)對Ca2+的攝取能力，導(dǎo)致舒張期心肌細胞內(nèi)游離Ca2+濃度增加，心肌舒張期順應(yīng)性下降[6]。Ca2+超載會抑制細胞膜系統(tǒng)Ca2+-ATP酶的活性，進而啟動細胞凋亡。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[7]，心肌細胞的凋亡參與了早期心肌肥大的形成過程。心肌細胞的凋亡促發(fā)了心肌細胞的代償反應(yīng)，引起肥大，而心肌細胞的肥大又導(dǎo)致了心肌細胞凋亡，兩者相互促進[8]。MT能有效地維持心肌細胞內(nèi)外的鈣平衡，防止病理情況下鈣超載，并且保護細胞膜系統(tǒng)Ca2+-ATP酶的活性，從而阻斷鈣超載所啟動的細胞凋亡，明顯減少心肌細胞凋亡的發(fā)生。

目前MT越來越受到人們的重視，國內(nèi)外很多學(xué)者開展了大量的實驗研究。MT強大的抗氧化活性作用為治療糖尿病及其并發(fā)癥提供了廣闊的前景。

參考文獻

[1] Cheunf RT. The utility of melatonin in reducing cerebral damage resulting from ischemia and reperfusion[J]. J Pineal Res， 2003， 34： 152-160.

[2] Ghosh， G.， et al.， Melatonin protects against oxidative damage and restores expression of GLUT4 gene in the hyperthyroid rat heart. J Pineal Res， 2007. 42（1）： 71-82.

[3] 錢為國，嚴文華，呂海濤，等.NF-κB在多柔比星所致大鼠心肌損傷中的作用及褪黑素的治療作用[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2010，24（1）：69-72.

[4] Lezoualch F， Sparapani M， behl C. N-acetyl-serotonin（normelatonin） and melatonin protect neurons against oxidative challenges and suppress the activity of the transcription factor NF-kappa B[J]. J Pineal Res， 1998， 24（3）：168-178.

[5] Frey N， McKin sey T A， Ol son EN. Decoding calcium signals involved in cardiac growth and functi on [J] . Nat Med， 2000， 6（11） ：1221-1227.

[6] 孫霞，李興.脂聯(lián)素對高糖環(huán)境下人心肌細胞增殖和凋亡的干預(yù)作用[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5（22）：79-82.

[7] 盧江華，肖靜，羅紅琳，等.后負荷增大引起的心肌肥厚過程中細胞凋亡的變化規(guī)律.生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志，2001，18（2）：214-217.

[8] Geoghegan-Morphet N， Burger D， Lu X， et al. Role of neuronal nitric oxide synthase inlipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha expression in neonatal mouse cardiomyocytes.Cardiovasc Res 2007；75： 408：16.

作者簡介：韓雪（1982-），女，碩士，講師，主要從事糖尿病方面研究。