張 路，曹欣欣，王書杰，周道斌，李 劍

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院血液科，北京 100730

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·論 著·

Castleman病合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床特征分析

張 路，曹欣欣，王書杰，周道斌，李 劍

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院血液科，北京 100730

目的 總結Castleman病(CD)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者的臨床特點。方法 根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院病案室1994年至2014年整理的診斷信息，收集診斷符合CD病及SLE患者。以“Castleman’s disease”、“Systemic lupus erythematosus”、“SLE”、“l(fā)upus”為關鍵詞在PubMed上檢索1994至2014年間文獻，篩選有詳細臨床資料記錄的文獻，臨床資料不完善的病例被排除在本研究之外。結果 共納入9例患者，其中北京協(xié)和醫(yī)院2例，占該院同期確診SLE患者的0.03%(2/6502)，同期確診CD患者的1.0%(2/100)。9例患者中，男2例，女7例，確診CD時中位年齡39.0歲(21～60歲)。所有患者均為多中心型CD，病理檢查提示漿細胞型3例，透明血管型3例，混合型3例?；颊咦畛Ｒ姲Y狀為發(fā)熱(88.9%，8/9)，最常累及的系統(tǒng)為血液系統(tǒng)(88.9%，8/9)，最常累及的臟器為腎臟(88.9%，8/9)。55.6%(5/9)的患者存在自身免疫性血小板減少，顯著高于普通SLE患者的15.0%(P<0.01)。所有患者均未出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累證據(jù)。結論 CD合并SLE是一種較為罕見的臨床情況。與普通SLE患者相比，合并CD的SLE患者可能更易出現(xiàn)血小板減少，較少出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累。

Castleman??；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；自身免疫性血小板減少

ActaAcadMedSin，2016,38(5)：543-547

Castleman病(Castleman’s disease，CD)是一種較為少見的淋巴增生性疾病[1]。臨床上根據(jù)腫大淋巴結分布和器官受累情況不同，可分為單中心型(unicentric CD，UCD)和多中心型(multicentric CD，MCD)。前者常僅累及單個淋巴結區(qū)域，相關癥狀較輕，外科治療效果良好；后者則累及多個淋巴結區(qū)域，有較為明顯的系統(tǒng)性癥狀。CD合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)雖是一種較為罕見的臨床情況，但越來越多的學者認為諸如SLE的系統(tǒng)性炎癥性疾病可能是CD的重要病因[2]。因此，描述合并SLE的CD患者臨床特征，有助于加深對于CD這一少見疾病的認識。本研究分析了近20年來北京協(xié)和醫(yī)院及文獻報道的所有此類病例，總結了CD合并SLE患者的臨床特點，以期為此類患者的臨床診療提供幫助。

資料和方法

資料來源 根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院病案室1994年至2014年整理的診斷信息，收集診斷符合CD及SLE患者共2例。以“Castleman’s disease”、“systemic lupus erythematosus”、“SLE”、“l(fā)upus”為關鍵詞在PubMed上檢索1994至2014年間文獻，篩選有詳細臨床資料記錄的文獻，臨床資料不完善的病例被排除在本研究之外。收集入選患者的臨床特點(包括性別、年齡、癥狀、系統(tǒng)累及情況、實驗室檢查、病理結果、治療方法)及轉歸信息(好轉或死亡)，總結患者的臨床特點，并與一般SLE患者進行比較。

診斷標準 SLE的診斷采用1982年美國風濕病學會分類標準[3]；CD的診斷依賴病理，局限型疾病(僅有單處淋巴結腫大)診斷為UCD，病變累及2個或以上的淋巴結/區(qū)域則診斷為MCD[4]。

統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，連續(xù)變量以中位數(shù)(范圍)表示，兩分變量采用百分率表示，患者臨床特點與一般SLE患者比較采用二項分布檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一般情況 共納入9例患者，其中，7例來自文獻[5- 10]；2例來自北京協(xié)和醫(yī)院，占該院同期確診SLE患者的0.03%(2/6502)，同期確診CD患者的1.0%(2/100)。9例患者中，男2例，女7例，中位年齡39.0歲(21～60歲)(表1)。

臨床特征 所有患者均有多發(fā)外周淋巴結腫大，符合MCD。最常見的癥狀為發(fā)熱(88.9%，8/9)，最常累及的系統(tǒng)為血液系統(tǒng)(88.9%，8/9)，最常累及的臟器為腎臟(88.9%，8/9)。55.6%(5/9)的患者患關節(jié)炎。自身免疫性血小板減少(autoimmune thrombocytopenia，AITP)較為常見，有55.6%(5/9)的患者出現(xiàn)了血小板降低。所有患者均未出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累(表1)。

病理檢查 病理檢查結果提示，9例患者中，3例為漿細胞型，3例為透明血管型，3例為混合型(表1)。

實驗室檢查 所有患者的抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)均陽性，66.7%(6/9)的患者抗-SSA抗體(anti-SSA)抗體陽性，66.7%(6/9)的患者抗雙鏈DNA陽性，44.4%(4/9)的患者Coombs試驗陽性，33.3%(3/9)的患者抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACL)陽性(表1)。

治療及轉歸 66.7%(6/9)的患者單用糖皮質激素治療，33.3%(6/9)的患者使用了以CHOP方案(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松，CHOP)或COP方案(環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松，COP)方案為基礎的化療，其中1例患者使用了利妥昔單抗治療。8例患者有轉歸方面信息，除1例患者(60歲男性，有腎臟及血液系統(tǒng)受累，單用糖皮質激素)死亡外，其余7例預后良好(表1)。

表 1 CD合并SLE病例匯總

CD:Castleman??；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡； MCD：多中心型Castleman??； AITP：自身免疫性血小板減少； PC：漿細胞型； HV：透明血管型； ANA：抗核抗體； ds-DNA：抗雙鏈DNA抗體； SSA：抗SSA抗體； ACL：抗心磷脂抗體； COP：環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松/潑尼松龍； CHOP：COP+柔紅霉素；腎臟受累：24 h尿蛋白>0.5 g或次尿蛋白≥3+，或有細胞管型； 血液系統(tǒng)受累：溶血性貧血或白細胞減少(<4000/μl)或淋巴細胞減少 (<1500/μl) 或血小板減少(<100 000/μl)(排除藥物影響)； 漿膜炎：超聲心動或CT提示胸膜炎或心包炎(或漿膜腔積液)

CD:Castleman’s disease;SLE：systemic lupus erythematosus； MCD：multicentric CD； AITP：autoimmune thrombocytopenia； PC：plasma variant； HV：hyaline-vascular variant； ANA：antinuclear antibodies； ds-DNA：anti-double-strand DNA； SSA：anti-SSA antibody； ACL：anti-cardiolipid antibody； COP：cyclo-phosphamide+vincristine+prednisone； CHOP：COP+daunorubicin；renal involvement：24 h urine protein>0.5 g or urine protein≥3+，or with casts； hematological involvement：hemolytic anemia or leucopenia (<4000/μl) or lymphopenia (<1500/μl) or thrombocytopenia (<100 000/μl)； serositis：pleuritis or pericarditis (or serous effusion) detected by cardiac ultrasound or CT

二項分布檢驗結果 采用二項分布將本組患者系統(tǒng)受累以及實驗室檢查結果與普通SLE患者(血液系統(tǒng)受累85%，腎臟受累50%，漿膜炎60%，關節(jié)炎60%，ANA陽性率98%)進行比較，結果顯示，合并CD的患者在前述臨床表現(xiàn)上，與普通SLE患者差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本組患者的AITP發(fā)生率為55.6%，明顯高于普通SLE患者的15.0%[9](P<0.01)。

典型病例 病例1：女，53歲，因“淋巴結腫大7月余，發(fā)熱1周”入院。查體：雙側頸部、腋窩淋巴結腫大，肝脾不大。實驗室檢查：血紅蛋白(hemoglobin，Hb)99 g/L，血小板(platelet，PLT)90×109/L，血肌酐(serum creatinine，SCr)128 μmol/L，ANA/anti-dsDNA/Coombs試驗(+)，尿蛋白(+)(3.01 g/24 h)。右側腋窩淋巴結病理：CD(混合型)。腎穿病理：狼瘡腎炎IV型。診斷“CD(多中心型、混合型)，SLE，狼瘡腎炎IV型”。予潑尼松及環(huán)磷酰胺治療，治療后患者癥狀消失，血象恢復正常，ANA、抗dsDNA、Coombs轉陰，隨診1.5年病情無復發(fā)。病例2：男，44歲，因“發(fā)熱40 d，淋巴結和肝脾腫大30 d”入院。查體：雙側頸部、腋窩、腹股溝淋巴結，肝、脾腫大，腹水征(+)。實驗室檢查：PLT 9×109/L，SCr 180 μmol/L，ANA/抗dsDNA/抗SSA(+)，尿蛋白(+)(0.68 g/24 h)。骨髓涂片：巨核細胞849個、無產(chǎn)板型，血小板少見。頸部淋巴結病理：CD(透明血管型)。診斷“CD(多中心型、透明血管型)，SLE，AITP”。予CHOP方案治療，因血小板回升不滿意，后加用利妥昔單抗。治療后患者癥狀消失，血小板恢復正常，ANA、抗dsDNA、抗SSA轉陰，隨診7年病情無復發(fā)。

討 論

CD合并SLE在1994年首次被報道[6]，而之后陸續(xù)的此類病例報道[5- 10]證實該現(xiàn)象并非偶然。作為一種淋巴增生性疾病，除SLE外，尚有報道發(fā)現(xiàn)CD與包括干燥綜合征、類風濕關節(jié)炎、混合性結締組織病、重癥肌無力等存在關聯(lián)[7]。對于此種關聯(lián)存在多種解釋：(1)強調CD的重要性，認為CD可能與其他涉及B細胞的疾病(如多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病等)類似，通過直接產(chǎn)生自身抗體導致自身免疫性疾病(如副腫瘤性天皰瘡、自身免疫性溶血性貧血[12]等)或自身免疫性疾病相關表現(xiàn)(如ANA陽性)；(2)認為包括SLE在內的系統(tǒng)性炎癥性疾病可能是CD的重要病因[2]，尤其是對于不伴HIV和人類皰疹病毒- 8(human herpes virus- 8，HHV- 8)的特發(fā)性MCD(idiopathic MCD，iMCD)患者。具體機制可能為：系統(tǒng)性炎癥疾病引起自身免疫系統(tǒng)激活、細胞因子(如白細胞介素- 6、血管內皮生長因子等)釋放，從而引起漿細胞增生、新生血管形成，導致CD發(fā)生。雖然存在機制上的可能相關性，但就北京協(xié)和醫(yī)院收治患者情況來看，SLE患者中合并CD的比例極低(0.03%)，低于既往文獻中報道的比例，有文獻報道伴體表淋巴結腫大的SLE患者，淋巴結活檢病理提示26%的標本存在類似CD的病理改變[13]。上述差異可能與臨床診療習慣有關：對于采用無創(chuàng)手段即可診斷的SLE患者，若伴有腫大的淋巴結，即使確實為CD，大部分患者也可通過針對SLE的治療(單用糖皮質激素或加用免疫抑制劑)達到淋巴結縮小的效果；因此，對于確診SLE且治療有效的患者，往往不再進行有創(chuàng)性病理檢查，故可能漏診相當部分的CD患者。不過基于本研究文獻復習的結果以及CD和SLE之間潛在的病因學關系，我們有理由推測：合并淋巴結腫大的SLE患者，可能有相當部分患者都存在CD。因此，我們建議對于淋巴結腫大的SLE患者，可在權衡利弊的情況下考慮淋巴結活檢，一方面可以提高潛在CD的發(fā)現(xiàn)率；另一方面：考慮到隨著CD認識的不斷深入，新的針對性治療方法逐漸涌現(xiàn)[14]，對患者進行精確診斷，可指導更精準的治療策略，從而改善患者預后。

本組資料顯示，近20年來，北京協(xié)和醫(yī)院住院治療的200名CD患者中，合并SLE的發(fā)生率為1.0%。CD是一種罕見疾病，2011年前多為病例報道[15]，2011年后才逐漸出現(xiàn)較大宗病例系列。即使目前最大宗的病例報道[12](114例)，也只提到了6例患者合并自身免疫性溶血性貧血以及6例合并AITP，并無合并SLE發(fā)生率的數(shù)據(jù)。其他患者數(shù)較少的CD系列與此類似，也沒有提及患者中SLE的發(fā)生率。Frizzera等[16]曾報道了15例CD患者，其中6例存在與SLE相關的癥狀，但均不滿足4條或以上的SLE分類標準。

本研究發(fā)現(xiàn)合并CD的SLE患者，血小板減低的發(fā)生率更高?？紤]到CD本身便會引起自身免疫性血小板減低[17]，該現(xiàn)象似乎并不難解釋。CD合并AITP的機制可能為與CD合并SLE的機制類似[9，17]。從本研究收集的9例患者來看，共有4例合并AITP，血小板減少程度多樣，既有重度血小板減少(9×109/L)，亦有輕-中度血小板減少，體現(xiàn)出疾病的異質性。

本研究還發(fā)現(xiàn)合并CD的SLE患者罕有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。這可能是合并CD的SLE患者的特點之一。但需要指出的是：(1)與血液系統(tǒng)、腎臟受累不同(有相對簡單且客觀的實驗室指標)，判斷SLE患者是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，篩查方法復雜且多樣，依據(jù)篩選方法不同，結果差異較大[18]；(2)本研究大多數(shù)病例來自已報道文獻，對于較為繁復的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)難于詳細收集，可能在判斷是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累方面存在遺漏。因此，該現(xiàn)象(較少中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累)是否真實存在于合并CD的SLE患者中，尚需積累更多的患者進行觀察。

綜上，CD合并SLE是一種較為罕見的臨床情況，與普通SLE患者相比，合并CD的SLE患者更易出現(xiàn)血小板減少，較少出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累?？紤]到本研究是一項病例數(shù)較少的回顧性研究，上述結論還有待后續(xù)研究進一步證實。

[1]Castleman B，Iverson L，Menendez VP. Localized mediastinal lymphnode hyperplasia resembling thymoma[J]. Cancer，1956，9(4)：822- 830.

[2]Fajgenbaum DC，van Rhee F，Nabel CS. HHV- 8-negative，idiopathic multicentric Castleman disease：novel insights into biology，pathogenesis，and therapy[J]. Blood，2014，123(19)：2924- 2933.

[3]Tan EM，Cohen AS，F(xiàn)ries JF，et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheum，1982，25(11)：1271- 1277.

[4]Dispenzieri A, Armitage JO，Loe MJ，et al. The clinical spectrum of Castleman’s disease[J]. Am J Hematol，2012，87(11)：997- 1002.

[5]Suwannaroj S，Elkins SL，McMurray RW. Systemic lupus erythematosus and Castleman’s disease[J]. J Rheumatol，1999，26(6)：1400- 1403.

[6]Hosaka S，Ryumachi KH. Three cases of Castleman’s disease mimicking the features of collagen disease[J]. Ryumachi，1994，34(1)：42- 47.

[7]Van de Voorde K，De Raeve H，De Block CE，et al. Atypical systemic lupus erythematosus or Castleman’s disease[J]. Acta Clin Belg，2004，59(3)：161- 164.

[8]Xia JY，Chen XY，Xu F，et al. A case report of systemic lupus erythematosus combined with Castleman’s disease and literature review[J]. Rheumatol Int，2012，32(7)：2189- 2193.

[9]De Marchi G，De Vita S，F(xiàn)abris M，et al. Systemic connective tissue disease complicated by Castleman’s disease：report of a case and review of the literature[J]. Haematologica，2004，89(4)：ECR03.

[10]Qiaohong W，Huaxiang W，Shengdong L. Systemic lupus erythematosus complicated by Castleman’s disease：a case report[J]. Chin J Intern Med，2008，47(3)：244.

[11]Fauci AS，Braunwald E，Kasper DL，et al. Harrison’s internal medicine[M]. 17th ed. New York：McGraw-Hill，2007：2075- 2082.

[12]Dong Y，Wang M，Nong L，et al. Clinical and laboratory characterization of 114 cases of Castleman disease patients from a single centre：paraneoplastic pemphigus is an unfavourable prognostic factor[J]. Br J Haematol，2015，169(6)：834- 842.

[13]Kojima M，Nakamura S，Morishita Y，et al. Reactive follicular hyperplasia in the lymph node lesions from systemic lupus erythematosus patients：A clinicopathological and immunohistological study of 21 cases[J]. Pathol Int，2000，50(4)：304- 312.

[14]van Rhee F，Wong RS，Munshi N，et al. Siltuximab for multicentric Castleman’s disease：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial[J]. Lancet Oncol，2014，15(9)：966- 974.

[15]Talat N，Schulte KM. Castleman’s disease：systematic analysis of 416 patients from the literature[J]. Oncologist，2011，16(9)：1316- 1324.

[16]Frizzera G，Peterson BA，Bayrd ED，et al. A systemic lymphoproliferative disorder with morphologic features of Castleman’s disease. Clinical findings and clinicopathological correlations in 15 patients[J]. J Clin Oncol 1983，3(9)：1202- 1216.

[17]Sood R，Taylor HC，Daw H. Multicentric Castleman’s disease，associated with idiopathic thrombocytopenic purpura[J]. Case Rep Hematol，2013，2013：269268.

[18]Hanly JG. ACR classification criteria for systemic lupus erythematosus：limitations and revisions to neuropsychiatric variables[J]. Lupus，2004，13(11)：861.

Clinical Features of Patients with Castleman’s Disease Complicated bySystemic Lupus Erythematosus

ZHANG Lu，CAO Xin-xin，WANG Shu-jie，ZHOU Dao-bin，LI Jian

Department of Hematology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

LI Jian Tel：010- 69155549，E-mail：lijian@pumch.cn

Objective To investigate the clinical features of patients with Castleman’s disease (CD) and systemic lupus erythematosus (SLE). Methods According to the diagnostic information between 1994 to 2014 extracted from the database of the Medical Record Department of Peking Union Medical College Hospital (PUMCH)，patients with CD and SLE were included. A thorough literature review utilizing the key words of “Castleman’s disease”，“systemic lupus erythematosus”，“SLE”，and “l(fā)upus” was performed in PubMed during the same period. Cases with detailed clinical information were included while cases without detailed information were excluded from the analysis of this study. Results Nine patients worldwide were available for analysis [2 cases from PUMCH，accounted for 0.03%(2/6502) of all patients diagnosed as SLE and 1.0% (2/100) of patients diagnosed as CD during the same period] with a male-to-female ratio of2∶7. The median age at diagnosis of CD was 39.0 years (range：21- 60 years). All patients were diagnosed as multicentric CD with generalized peripheral lymphadenopathy. Pathologic examination showed a balanced distribution：plasma cell variant：hyaline-vascular variant：mixed variant=3∶3∶3. Fever was the most common symptom (88.9%，8/9). Blood system was the most commonly involved system (88.9%，8/9) and kidneys were the most commonly involved organ (88.9%，8/9). Autoimmune thrombocytopenia (AITP) was observed in 55.6% (5/9) of patients，which was significantly higher than the general SLE patients (15.0%) (P<0.01). None of the 9 patients had evidence of central nervous system involvement. Conclusions CD complicated by SLE is a rare clinical condition. Compared to the general SLE population，this subgroup of patients may have higher rate of AITP and lower rate of central nervous system involvement.

Castleman’s disease； systemic lupus erythematosus； autoimmune thrombocytopenia

北京協(xié)和醫(yī)院杰出青年基金項目(JQ201508) Supported by the Peking Union Medical College Hospital Outstanding Youth Funding Project (JQ201508)

李 劍 電話：010- 69155549，電子郵件：lijian@pumch.cn

R559；R593.24+1

A

1000- 503X(2016)05- 0543- 05

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.05.009

2015- 08- 31)