張宏岐 柳蔚 喻玲玲 王英 鄧改改

摘要：產(chǎn)學(xué)研合作是根據(jù)企業(yè)發(fā)展需要，將實驗教學(xué)與科學(xué)研究和成果轉(zhuǎn)化相融合，達(dá)到培養(yǎng)學(xué)生能力和服務(wù)地方經(jīng)濟(jì)的目的。該文以藥學(xué)綜合性實驗課程“苯佐卡因合成、劑型制備、制劑分析及藥理活性綜合實驗”的課程設(shè)計為例，探討產(chǎn)學(xué)研一體化的藥學(xué)綜合實驗教學(xué)。

關(guān)鍵詞：產(chǎn)學(xué)研;藥學(xué)綜合實驗;教學(xué)研究

中圖分類號：G642.41 ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? ? 文章編號：1674-9324（2016）40-0281-02

藥學(xué)是一個實踐性非常強(qiáng)的專業(yè)，藥學(xué)專業(yè)的學(xué)位課程包括生藥學(xué)、天然藥物化學(xué)、藥物化學(xué)、藥物分析、藥劑學(xué)和藥理學(xué)等。隨著就業(yè)競爭日趨激烈，用人單位對藥學(xué)畢業(yè)生具備完整的藥物研發(fā)意識和實際操作技能的要求越來越高。這就要求醫(yī)藥院校改變傳統(tǒng)的教學(xué)模式，在培養(yǎng)學(xué)生具備較扎實的理論知識的同時，要加強(qiáng)對學(xué)生良好專業(yè)技能和綜合專業(yè)知識的培養(yǎng)。要實現(xiàn)這一目標(biāo)就必須在藥學(xué)實驗教學(xué)上下功夫，改變以往各學(xué)科相互獨(dú)立的單一學(xué)科的實驗教學(xué)模式，增加實驗教學(xué)的直觀性、現(xiàn)場性和實戰(zhàn)性。以模擬創(chuàng)新藥物的研究過程為中心，將以上藥學(xué)專業(yè)實驗課程有機(jī)結(jié)合起來，以此培養(yǎng)藥學(xué)專業(yè)學(xué)生完整的藥物研發(fā)意識和實際操作技能。

一、產(chǎn)學(xué)研合作，構(gòu)建藥學(xué)綜合實驗

產(chǎn)學(xué)研合作已經(jīng)成為高等教育培養(yǎng)創(chuàng)新人才的最佳途徑之一，同時也為高校的實踐教學(xué)提供了豐富的實驗內(nèi)容，為鍛煉教師隊伍、實驗教學(xué)的組織實施提供了有力保障。因此，根據(jù)企業(yè)的發(fā)展需要，依托地方資源，將藥學(xué)實驗教學(xué)、教師的科研研究、成果轉(zhuǎn)化相融合，構(gòu)建藥學(xué)綜合實驗。以此促使學(xué)生綜合掌握藥學(xué)知識和技能，熟悉藥物研發(fā)的途徑和流程，提高學(xué)生完整的藥物研發(fā)意識和實際操作技能。

1.實驗選題。綜合實驗選題以藥學(xué)實驗教學(xué)大綱為依據(jù)，綜合考慮學(xué)生前期的實驗基礎(chǔ)，依托地方資源，結(jié)合授課教師和藥企合作的橫向課題和科研項目，嘗試藥學(xué)多學(xué)科聯(lián)合設(shè)計選題。綜合實驗以模擬新藥物的研究過程為中心，包括原料藥的合成、工藝優(yōu)化、質(zhì)量控制、劑型處方設(shè)計、藥理活性毒性的評價等環(huán)節(jié)。

2.實驗內(nèi)容。將藥學(xué)綜合實驗內(nèi)容分為兩大模塊：通過化學(xué)合成研發(fā)新藥、從天然藥物中研究開發(fā)新藥。通過化學(xué)合成研發(fā)新藥包括：資料調(diào)研、設(shè)計合成路線、合成原料藥、原料藥的結(jié)構(gòu)確證、工藝優(yōu)化、劑型選擇，處方研究、制劑質(zhì)量控制，藥理活性評價;從天然藥物中研究開發(fā)新藥實驗包括從天然藥物中有效成分的提取分離、結(jié)構(gòu)表征、含量測定、結(jié)構(gòu)改造、現(xiàn)代制劑技術(shù)、質(zhì)量控制、藥效學(xué)評價等內(nèi)容的綜合性實驗。經(jīng)過這樣統(tǒng)籌設(shè)計可以把藥學(xué)專業(yè)實驗課程有機(jī)結(jié)合起來，較系統(tǒng)地訓(xùn)練學(xué)生完整的藥物研發(fā)操作技能。

3.實驗操作過程的實施。實驗方案的確定：學(xué)生自助計實驗方案。授課教師提前3～4周將實驗題目、要求等告訴學(xué)生，學(xué)生以小組為單位，每組5～6名學(xué)生，組內(nèi)學(xué)生分工合作，查閱文獻(xiàn)，設(shè)計方案，制作多媒體課件。課件內(nèi)容包括研究背景、實驗?zāi)康摹嶒炘?、材料與方法、儀器試劑、預(yù)期結(jié)果、注意事項及組員分工。每組學(xué)生通過演示自己的實驗設(shè)計，授課教師對實驗的關(guān)鍵點(diǎn)及錯誤設(shè)計進(jìn)行提問和糾正。學(xué)生通過答辯近一步完善實驗方案。

實驗開展：學(xué)生根據(jù)確定的實驗方案，領(lǐng)取實驗所需儀器、試劑和材料，按組員分工開始試驗。在實驗過程中，授課教師不間斷的檢查，尤其注意關(guān)系實驗成敗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)的操作，一旦發(fā)現(xiàn)問題，要提醒學(xué)生及時更正。同時對實驗過程中學(xué)生普遍出現(xiàn)的問題進(jìn)行及時記錄，并總結(jié)分析。

試驗結(jié)束后：以小組為單位，對實驗結(jié)果及實驗心得體會進(jìn)行匯報，包括對實驗過程中出現(xiàn)的問題的分析，對實驗結(jié)果進(jìn)行討論，每個組員可以總結(jié)自己的心得體會。期間授課教師和其他學(xué)生可以提問，最后由授課老師進(jìn)行總結(jié)。通過以上環(huán)節(jié)可以激發(fā)學(xué)生的科研興趣，培養(yǎng)學(xué)生科學(xué)的思維方式、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲凶黠L(fēng)，提高科研團(tuán)隊協(xié)作能力以及動手操作能力。

二、實驗內(nèi)容設(shè)計

苯佐卡因是一種常見的局麻藥，有止癢、止痛等作用?？捎糜谡衬?、創(chuàng)面等的鎮(zhèn)痛，臨床用于創(chuàng)面、潰瘍面及痔瘡的鎮(zhèn)痛。和同類藥物相比，苯佐卡因具有副作用小、起效快、維持時間長和穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，因而臨床廣泛使用它。同時，苯佐卡因是一種重要的藥用中間體，以此為原料可以合成普魯卡因、奧索卡因可和奧索仿等同類麻醉藥。該綜合性實驗依托宜昌人福藥業(yè)的橫向合作項目，以對硝基苯甲酸和乙醇為原料，按照國內(nèi)苯佐卡因生產(chǎn)工藝及藥物研發(fā)途徑設(shè)計，包括原料藥苯佐卡因合成、結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)確定、含量測定、劑型處方設(shè)計、藥理活性評價實驗。實驗過程中貫穿藥學(xué)各專業(yè)課內(nèi)容，各個知識點(diǎn)緊密結(jié)合。學(xué)生通過實驗訓(xùn)練，可以更好地了解新藥研究開發(fā)的整體思路，熟悉藥物研發(fā)的流程，系統(tǒng)掌握藥學(xué)專業(yè)知識，提升專業(yè)技能，培養(yǎng)了學(xué)生分析問題與解決問題的綜合能力。

1.藥物化學(xué)實驗。學(xué)生通過文獻(xiàn)查閱，設(shè)計的苯佐卡因合成方法主要有以下幾種：a.以對硝基甲苯為

原料，經(jīng)過氧化還原和酯化反應(yīng)合成;b.以對氨基甲苯為原料，經(jīng)過酰化、氧化、水解、酯化反應(yīng)合成;c.以對硝基苯甲酸為原料，通過先還原后酯化制得的苯佐卡因。文獻(xiàn)調(diào)研顯示，國內(nèi)廠家生產(chǎn)的苯佐卡因主要是以對硝基苯甲酸和乙醇為原料，經(jīng)酯化及還原反應(yīng)制得。為了保證實驗的可操作性及時效性，我們鼓勵學(xué)生采取以對硝基苯甲酸為原料先還原后酯化的合成方法。實驗室為學(xué)生提供合成原料、試劑及儀器，學(xué)生以對硝基苯甲酸為原料，在酸性介質(zhì)中，與乙醇反應(yīng)得到對硝基苯甲酸乙酯;然后將對硝基苯甲酸乙酯在Fe作用下還原為對氨基苯甲酸乙酯，即苯佐卡因。合成結(jié)束后，學(xué)生采用重結(jié)晶的方法對合成的苯佐卡因粗品進(jìn)行精制，然后以苯佐卡因純品作為對照品，采用薄層層析和測定熔點(diǎn)來確定合成效果。

2.藥劑學(xué)實驗。藥劑學(xué)試驗的重點(diǎn)是通過典型制劑的處方設(shè)計、工藝操作、質(zhì)量評定等實驗內(nèi)容，使學(xué)生能夠進(jìn)一步掌握主要劑型的理論知識、處方設(shè)計原理、制備方法。由于苯佐卡因水溶性極低，不易被吸收，涂于皮膚或粘膜上可產(chǎn)生迅速而持久的麻醉作用，為理想的表面麻醉劑。因此國內(nèi)外使用苯佐卡因的劑型主要有軟膏、凝膠劑、氣霧劑等。本實驗以藥物化學(xué)實驗精制獲得的苯佐卡因為原料，制備凝膠制劑。具體包括采用正交試驗設(shè)計，以卡波姆、丙二醇的用量及pH為考察因素，以凝膠劑的光澤度、涂展性、均勻度、離心性為指標(biāo)進(jìn)行綜合評分，篩選優(yōu)化處方，制備苯佐卡因凝膠劑。獲得制劑后，采用永停法和高效液相色譜法測定苯佐卡因的含量進(jìn)行評價。本試驗可使學(xué)生熟悉各種劑型所需的輔料、凝膠制劑的基本制備方法、制備工藝及質(zhì)量控制方法，了解劑型制備的單元操作，為從事藥物劑型與制劑的研究開發(fā)及藥物制劑的生產(chǎn)、制備、質(zhì)量控制等打下基礎(chǔ)。

3.藥物分析實驗。藥物分析實驗重點(diǎn)是運(yùn)用各種分析技術(shù)控制藥物及其制劑質(zhì)量。本實驗要求學(xué)生按照藥典具體項目及附錄，配制所需實驗試劑、準(zhǔn)備樣品并開展實驗，同時對實驗中的操作步驟進(jìn)行分析探究，找到關(guān)鍵點(diǎn)。具體包括采用高效液相色譜法對藥物化學(xué)實驗合成的純品以及藥劑學(xué)實驗獲得的劑型進(jìn)行質(zhì)量控制，包括苯佐卡因雜質(zhì)的檢測和純度的評價。劑型檢測參考藥典提供方法，包括采用紅外光譜吸收法對藥物進(jìn)行鑒別，薄層色譜法對有關(guān)物質(zhì)的檢查，永停法和高效液相色譜法同時測定其含量。本實驗可以使學(xué)生全面了解藥物分析工作的程序及要求，掌握藥物分析常用方法的原理及操作技術(shù)，培養(yǎng)學(xué)生分析問題和解決問題的能力。

4.藥理實驗。最后對藥劑學(xué)實驗制成的苯佐卡因凝膠劑進(jìn)行藥理實驗，如藥效學(xué)實驗、口腔粘膜刺激性實驗、急性毒性實驗等。學(xué)生采用兔角膜法、豚鼠背部皮膚擦傷法、蛙皮膚法評價凝膠劑的藥效學(xué)實驗;通過豚鼠口腔黏膜給藥，組織病理學(xué)觀察，標(biāo)準(zhǔn)評分，觀察凝膠劑對豚鼠口腔粘膜刺激性。以昆明小鼠為研究對象評價凝膠劑的急性毒性。通過本實驗使學(xué)生掌握藥理學(xué)實驗的基本知識、藥理學(xué)實驗的基本技能、動物實驗的基本知識和技能及藥理實驗儀器的正確使用。驗證藥理學(xué)中的基本理論，牢固掌握藥理學(xué)的基本概念。了解在藥物發(fā)現(xiàn)和評價過程中，藥理學(xué)研究的內(nèi)容和必要性。

三、結(jié)語

產(chǎn)學(xué)研合作的藥學(xué)綜合實驗是培養(yǎng)藥學(xué)學(xué)生創(chuàng)新能力、提升學(xué)生實驗技能、提高學(xué)生綜合素質(zhì)的有效手段，對促進(jìn)藥學(xué)人才的培養(yǎng)具有重要意義。通過苯佐卡因綜合實驗，學(xué)生實驗的積極性普遍得到了提高，其綜合實驗技能也有所提升。而且該實驗項目在促使學(xué)生自身從整體認(rèn)識藥學(xué)相關(guān)知識、鍛煉科研思維和創(chuàng)新意識方面都發(fā)揮了重要作用。同時，產(chǎn)學(xué)研藥學(xué)綜合實驗也得到了院領(lǐng)導(dǎo)的好評，促使了一批校企合作實驗基地的建設(shè)，不但密切了校企合作，也提高了畢業(yè)生的就業(yè)競爭力。但這種探索是一個漸進(jìn)的過程，在實踐中也發(fā)現(xiàn)了一些不足之處，因此還需繼續(xù)進(jìn)行研究和實踐來彌補(bǔ)不足，以期取得更深入的研究成果。

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