袁 琳

(吉林省藥物研究院，吉林 長(zhǎng)春 130061)

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2-(2,2-二苯基環(huán)丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑的合成工藝優(yōu)化

袁 琳

(吉林省藥物研究院，吉林 長(zhǎng)春 130061)

利用1-氰-2,2-二苯環(huán)丙烷與乙二胺對(duì)甲苯磺酸合成了2-(2,2-二苯基環(huán)丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑。重點(diǎn)考察了反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、冷卻溫度等影響因素來(lái)討論合成工藝的研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：反應(yīng)體系升溫至205 ℃，反應(yīng)80 min，反應(yīng)完畢后，降溫至70 ℃左右，2-(2,2-二苯基環(huán)丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑收率可達(dá)到96.9%。該方法操作簡(jiǎn)單，原料及試劑來(lái)源方便，反應(yīng)過(guò)程毒性小，目標(biāo)產(chǎn)物收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2-(2,2-二苯基環(huán)丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑；合成；西苯唑啉；優(yōu)化

琥珀酸西苯唑啉[1-4](Cibenzoline)化學(xué)名為2-(2,2-二苯基環(huán)丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑珀酸鹽。常用于防治室性或室上性心律失常，尤多在新發(fā)生的心肌梗塞時(shí)應(yīng)用。也用于心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)恢復(fù)節(jié)律后的維持治療。本品為咪唑類衍生物，具有抗心律失常作用，既具Ⅰa類抗心律常藥的作用，又有Ⅲ類和Ⅴ類者的特點(diǎn)，即抑制Na+通道，減少Na+內(nèi)流，降低0相最大上升速率和幅度，減慢傳導(dǎo)速度；抑制鉀通道，減少K+外流，延長(zhǎng)動(dòng)作電位過(guò)時(shí)程；抑制Ca2+通道，減少Ca2+內(nèi)流，減弱心肌收縮力。本品口服吸收良好，生物利用度大于90%[5-6]。服藥后1 h血藥濃度達(dá)峰值。與血漿蛋白的結(jié)合率約60%。約60%以原形藥物自尿排泄。t1/2為7 h。有效血藥濃度0.2～0.4 mg/L[7]，超過(guò)1.8 mg/L則可能中毒[8-10]。主要以原形經(jīng)腎排泄，排泄較快，24 h可完全排泄，t1/2為7～15 h。本品由日本研制開(kāi)發(fā)，為抗心律失常藥。1991年本品片劑上市，1993年針劑上市?，F(xiàn)原料和片劑收載入日本藥局方15版。本品注射劑主要用于重癥心律失常病人的急救。我國(guó)尚無(wú)產(chǎn)品上市。

西苯唑啉，中文別名2-(2,2-二苯基環(huán)丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑，是琥珀酸西苯唑啉的重要中間體，合成琥珀酸西苯

唑啉的關(guān)鍵，文獻(xiàn)[11]中采用1-氰-2,2-二苯環(huán)丙烷與乙二胺對(duì)甲苯磺酸加熱至200 ℃保持2 h，反應(yīng)完畢混合物冷卻，加入氫氧化鈉水溶液，后加入氯仿提取，干燥過(guò)濾后用石油醚重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)品。該實(shí)驗(yàn)溫度高反應(yīng)時(shí)間稍長(zhǎng)，后處理利用了有毒溶液氯仿，對(duì)環(huán)境造成了一定的影響，干燥后的固體無(wú)法用極性很小的石油醚進(jìn)行重結(jié)晶，經(jīng)過(guò)高溫反應(yīng)后，蒸干氯仿得到的油狀物質(zhì)，后處理難度加大，得到的目標(biāo)產(chǎn)物純度降低。本文對(duì)該合成路線進(jìn)行了綜合分析，優(yōu)化了合成工藝，使該反應(yīng)毒性降低，節(jié)約能源和時(shí)間，提高了純度，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

FA型電子分析天平；SHZ-D(Ⅲ)型循環(huán)水式真空泵；85-1A磁力攪拌器。

乙二胺單對(duì)甲苯磺酸鹽，由西安科創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司 提供，含量在98.7%，1-氰基-2,2-二苯基環(huán)丙烷，由北京百靈威科技有限公司提供，含量在98%。其它試劑均為AR。

1.2 合成方法

分別把2.3 g乙二胺單對(duì)甲苯磺酸鹽和4.8 g 1-氰基-2,2-二苯基環(huán)丙烷加入三口燒瓶中，反應(yīng)體系升溫至205 ℃，攪拌溶解，反應(yīng)80 min。反應(yīng)完畢后，降溫至70 ℃左右，向反應(yīng)體系加入1.0 g氫氧化鈉和水的混合溶液，繼續(xù)攪拌，攪拌至出現(xiàn)淡黃色固體完全出現(xiàn)，靜置，用二氯甲烷提取3次，合并有機(jī)層，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥。回收溶劑至干，得黃色固體2.6 g，收率為96.9%。

2 結(jié)果與討論

經(jīng)預(yù)實(shí)驗(yàn)，影響2-(2,2-二苯基環(huán)丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑生成的因素主要有反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和冷卻溫度，這些指標(biāo)直接影響到生成物的純度和產(chǎn)率。

2.1 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

該反應(yīng)的時(shí)間較高，在做微量試驗(yàn)的時(shí)候可以選擇用油浴控制溫度。溫度對(duì)反應(yīng)影響較大，溫度過(guò)低反應(yīng)不完全。反應(yīng)溫度過(guò)高，副產(chǎn)物增多，目標(biāo)化合物產(chǎn)率降低。文獻(xiàn)中溫度時(shí)200 ℃，該實(shí)驗(yàn)通過(guò)改變?cè)囼?yàn)的溫度，提高產(chǎn)率并減少了副產(chǎn)物。固定反應(yīng)時(shí)間都為80 min，詳見(jiàn)表1。

由表1可以看出，提高反應(yīng)溫度確實(shí)可以提高目標(biāo)化合物的產(chǎn)率，但是卻有一定的限度，超過(guò)210 ℃，副產(chǎn)物逐步增多，產(chǎn)率降低，所以，溫度必須要控制在205～210 ℃這個(gè)范圍之內(nèi)。

2.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)液相色譜監(jiān)測(cè)，反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率也有很大的影響。文獻(xiàn)中反應(yīng)時(shí)間是2 h，實(shí)驗(yàn)證明反應(yīng)在80 min時(shí)產(chǎn)率最高，反應(yīng)最完全，后處理最方便。固定反應(yīng)溫度都為205 ℃，詳見(jiàn)表2。

表2 反應(yīng)時(shí)間與產(chǎn)物產(chǎn)率的關(guān)系實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

續(xù)表2

8096.99094.310081.411074.612070.2

2.3 冷卻溫度對(duì)反應(yīng)的影響

反應(yīng)進(jìn)行完畢要降溫加入氫氧化鈉水溶液，文獻(xiàn)中要冷卻至室溫，但是在具體操作中發(fā)現(xiàn)冷卻至室溫后生成物已經(jīng)全部凝固成固體，加入氫氧化鈉水溶液已經(jīng)無(wú)法將混合物進(jìn)行攪拌，所以在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，可以在混合物降溫至70 ℃的時(shí)候加入氫氧化鈉水溶液，不但可以方便攪拌，對(duì)目標(biāo)化合物的產(chǎn)率也沒(méi)有影響。如果低于70 ℃，混合物馬上就凝固。

2.4 萃取溶液對(duì)反應(yīng)的影響

文獻(xiàn)中利用氯仿對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行萃取，文本改用二氯甲烷做溶劑進(jìn)行萃取，實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，目標(biāo)產(chǎn)物的收率不變。用二氯甲烷的最大好處就是大大的降低了反應(yīng)過(guò)程的毒性。

根據(jù)改進(jìn)的合成工藝過(guò)程，進(jìn)行大規(guī)模實(shí)驗(yàn)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)可以看出該實(shí)驗(yàn)工藝更加大規(guī)模生產(chǎn)。表3和表4明確的表明工藝的參數(shù)和產(chǎn)品的性狀，可以看出通過(guò)該工藝方法能夠得到高收率，性狀良好的目標(biāo)化合物。

表3 目標(biāo)化合物的工藝數(shù)據(jù)

表4 目標(biāo)化合物的工藝數(shù)據(jù)

3 結(jié) 論

通過(guò)上面的大量實(shí)驗(yàn)證明，得到了合成2-(2,2-二苯基環(huán)丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑的最佳方法，收率為96.9%：

(1)反應(yīng)溫度控制在205～210 ℃；

(2)反應(yīng)時(shí)間固定在80 min；

(3)反應(yīng)完畢后混合液冷卻到70 ℃；

(4)用二氯甲烷對(duì)反應(yīng)混合液進(jìn)行萃取。

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Optimization of Synthetic Technological Conditions for 2-(2,2-diphenylcyclopropyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole

YUANLin

(Jilin Institute of Materia Medica, Jilin Changchun 130061,China)

2-chloroquinoline-3-carbaldehyde was synthesized by the reaction of 1-cyano-2,2-diphenyl-cyclopropane and ethylene diamine monotosylate was synthesized. The reaction temperature, reaction time and the cooling temperature were inspected. The results of test showed that reaction system heated up to 205 ℃ for 80 min, after the completion of reaction, cooled to about 70 ℃. The yield of 2-(2,2-Diphenylcyclopropyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole was 96.9%. The method has the advantages of simple operation, convenient source of raw materials and reagents, small toxicity reaction process, cost-effective and the high yield, which is suitable for industrialized production.

2-(2,2-diphenylcyclopropyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole; synthesis; cibenzoline; optimization

袁琳(1982-)，女，助理研究員，主要從事藥物合成。

O626.23

B

1001-9677(2016)020-0059-03